ANSM - Mis à jour le : 13/05/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

RECIVIT 267 microgrammes, comprimé sublingual

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé contient 420 microgrammes de citrate de fentanyl, équivalent à 267 microgrammes de fentanyl.

Excipient à effet notoire: chaque comprimé contient 0,651 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé sublingual.

Comprimé blanc, convexe, triangulaire de 5,6 mm de hauteur avec une impression « 2 » à l’encre noire sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

RECIVIT est indiqué pour le traitement des accès douloureux paroxystiques (ADP) chez les patients adultes recevant déjà un traitement de fond opioïde pour les douleurs chroniques d’origine cancéreuse. L’accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d’une douleur persistante par ailleurs contrôlée par un traitement de fond.

Les patients recevant un traitement de fond opioïde sont ceux prenant au moins 60 mg de morphine par voie orale par jour, au moins 25 microgrammes par heure de fentanyl transdermique, au moins 30 mg d'oxycodone par jour, au moins 8 mg d'hydromorphone par voie orale par jour ou une dose équianalgésique d'un autre opioïde pendant une durée d'au moins une semaine.

4.2. Posologie et mode d'administration  

L’initiation et le suivi du traitement doivent être réalisés sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la gestion de traitements opioïdes chez les patients cancéreux. Les médecins doivent tenir compte du potentiel d’abus de fentanyl.

Afin de réduire au minimum les risques d'effets indésirables liés aux opioïdes et de déterminer la dose la plus "efficace" adaptée à un patient, il est indispensable que les patients soient étroitement surveillés par des professionnels de santé durant la période de titration. RECIVIT n'est pas interchangeable sur la base d'une équivalence de dose avec d'autres médicaments contenant du fentanyl à action rapide prescrits pour les accès douloureux paroxystiques d'origine cancéreuse, étant donné que les profils pharmacocinétiques et/ou les schémas posologiques de ces produits sont significativement différents. Les patients doivent être informés du fait qu’ils ne peuvent pas prendre deux formulations différentes de fentanyl simultanément pour le traitement d’accès douloureux paroxystiques, et d’arrêter tout autre produit à base de fentanyl antérieurement prescrit pour les accès douloureux paroxystiques avant de passer à RECIVIT. Le nombre de dosages différents de RECIVIT prescrit au patient, à tout moment, doit être réduit au minimum pour éviter les erreurs et un surdosage potentiel.

RECIVIT doit être placé directement sous la langue et le plus loin possible.

Les comprimés de RECIVIT ne doivent pas être avalés, mais ils doivent fondre complètement dans la cavité sublinguale, sans être mâchés ni sucés. Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas manger ni boire avant dissolution complète du comprimé sublingual.

Si, 30 minutes après la prise, il reste des morceaux de comprimé de RECIVIT, ils peuvent cependant être avalés.

Les patients souffrant de sècheresse buccale peuvent utiliser de l’eau pour humidifier la muqueuse buccale avant la prise de RECIVIT.

Une fois sorti de la plaquette thermoformée, le comprimé ne doit pas être conservé étant donné que l’intégrité du comprimé ne peut pas être garantie et qu’un risque d’exposition accidentelle peut survenir (voir aussi rubrique 4.4 pour les mises en garde concernant l’enfant).

Les patients doivent être informés de conserver RECIVIT dans un endroit sous clé, hors de la portée des enfants.

Titration de la dose

Avant de déterminer la posologie optimale de RECIVIT pour chaque patient, il est nécessaire de s’assurer que la douleur de fond est contrôlée par un traitement opioïde et qu’il ne présente pas plus de 4 épisodes d’ADP par jour.

L’objectif de la titration de la dose consiste à identifier une dose d’entretien optimale pour le traitement continu des accès douloureux paroxystiques. Cette dose optimale devrait apporter une analgésie adéquate avec un niveau acceptable d’effets indésirables.

La dose optimale de RECIVIT doit être déterminée individuellement par titration progressive, pour chaque patient. Plusieurs dosages sont disponibles et peuvent être utilisés pendant la phase de titration. La dose initiale de RECIVIT utilisée doit être de 133 microgrammes, en augmentant la posologie si nécessaire, dans la gamme des dosages disponibles.

Les patients doivent être surveillés attentivement jusqu’à ce qu’une dose optimale ait été atteinte.

En l’absence de contrôle suffisant de la douleur, la possibilité d’hyperalgésie, de tolérance et de progression de la maladie sous-jacente doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

La substitution d’autres produits contenant du fentanyl par RECIVIT ne doit pas être effectuée avec un rapport de 1:1 compte tenu des différents profils d’absorption. Si les patients passent d’un autre produit contenant du fentanyl à RECIVIT, une nouvelle titration de la dose avec RECIVIT est nécessaire.

Le schéma posologique suivant est recommandé pour la titration. Le médecin doit toutefois toujours prendre en compte les besoins cliniques du patient, son âge et toute pathologie associée.

Tous les patients doivent débuter le traitement avec un seul comprimé sublingual de 133 microgrammes. Si une analgésie adéquate n’est pas atteinte dans les 15 à 30 minutes suivant l’administration d’un comprimé sublingual, un comprimé sublingual supplémentaire (deuxième) de 133 microgrammes peut être administré. Si le traitement d’un accès douloureux paroxystique nécessite plus d’une unité de dosage, une augmentation de la dose jusqu’au dosage de comprimé suivant devra être envisagée (voir figure ci-dessous). L’augmentation posologique doit se poursuivre par étape jusqu’à obtention d’une analgésie adéquate. A partir de la dose de 533 microgrammes, le dosage du comprimé sublingual supplémentaire (deuxième) peut être de 133 à 267 microgrammes. Cela est illustré dans le tableau ci-dessous. Pendant la phase de titration, le nombre maximal de comprimés sublinguaux à administrer pour un seul accès douloureux paroxystique ne doit pas être supérieur à deux (2).

Si la dose supérieure permettant d’obtenir une analgésie efficace provoque des effets indésirables considérés comme inacceptables, une dose intermédiaire peut être administrée (en utilisant le comprimé de 67 ou de 133 microgrammes).

Les doses supérieures à 800 microgrammes n’ont pas été évaluées au cours des études cliniques.

Afin de minimiser le risque d’effet indésirable lié aux opioïdes et d’identifier la dose appropriée, les patients doivent être suivis soigneusement par un professionnel de santé pendant le processus de titration.

Traitement d’entretien

Lorsque la dose appropriée, qui peut être supérieure à un comprimé, a été déterminée, le patient doit continuer à utiliser cette dose. La consommation doit être limitée à quatre doses de RECIVIT par jour.

Réajustement de la dose

En cas d’observation d’une modification importante de la réponse à la dose de titration (analgésie ou effet indésirable) une réadaptation de la dose peut être nécessaire pour assurer le maintien d’une dose optimale. Pour l'ajustement de la dose, les mêmes principes que ceux décrits pour la titration s'appliquent (voir ci-dessus).

Si le patient présente systématiquement plus de quatre accès douloureux paroxystiques par jour, la posologie de l’opioïde à longue durée d’action utilisé pour traiter la douleur de fond doit être réévaluée. En cas de modification de cet opioïde à longue durée d’action ou de sa posologie, la dose de RECIVIT doit être réévaluée et éventuellement réadaptée pour garantir l’utilisation d’une dose optimale.

Toute nouvelle adaptation de la dose d’un analgésique, quel qu’il soit, doit être surveillée par un professionnel de santé.

Durée et objectifs du traitement

Avant l’instauration du traitement par RECIVIT, une stratégie thérapeutique comprenant la durée et les objectifs du traitement, doivent être convenus avec le patient, conformément aux lignes directrices relatives à la prise en charge de la douleur. Pendant le traitement, des contacts fréquents doivent avoir lieu entre le médecin et le patient afin d’évaluer la nécessité de poursuivre le traitement, d’envisager l’arrêt du traitement et d’ajuster les doses si nécessaire. En l’absence d’un contrôle adéquat de la douleur, la possibilité d’hyperalgésie, de tolérance et de progression de la maladie sous-jacente doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

RECIVIT ne doit pas être utilisé plus longtemps que nécessaire.

Arrêt du traitement

Le traitement par RECIVIT doit être immédiatement arrêté si le patient ne présente plus d’accès douloureux paroxystiques. Le traitement de la douleur chronique de fond doit être poursuivi conformément à la prescription.

Si l’arrêt de tous les traitements opioïdes est nécessaire, le patient doit être étroitement surveillé par le médecin afin de gérer le risque d’effets liés à un sevrage brutal.

Utilisation chez les sujets âgés

Les sujets âgés se sont avérés plus sensibles aux effets du fentanyl administré par voie intraveineuse. Par conséquent, la titration impose des précautions particulières chez ces patients. Le fentanyl est éliminé plus lentement chez le sujet âgé et sa demi-vie terminale d'élimination est plus longue, ce qui peut entraîner une accumulation du principe actif et majorer les risques d'effets indésirables.

Aucune étude clinique spécifique n'a été menée avec RECIVIT chez le sujet âgé.

Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux

Il convient d'être particulièrement prudent durant la phase de titration chez les patients présentant une anomalie des fonctions rénales ou hépatiques (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Compte tenu de l’absence de données de sécurité et d’efficacité pour cette population, RECIVIT ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Patients non traités par un traitement de fond morphinique (voir rubrique 4.1) en raison d’un risque accru de dépression respiratoire

· Administration concomitante ou pendant les 2 semaines suivant l’utilisation d'inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO).

· Dépression respiratoire sévère ou pathologies pulmonaires obstructives sévères.

· Traitement de la douleur aiguë autre que les accès douloureux paroxystiques.

· Patients traités avec des médicaments contenant de l’oxybate de sodium.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

En raison des risques, associés à l’exposition accidentelle, au mésusage et à l’abus, pouvant avoir une issue fatale, les patients et leurs aidants doivent être informés qu’ils doivent conserver RECIVIT dans un endroit sûr et sécurisé, inaccessible à d’autres personnes.

Les patients et le personnel soignant doivent être informés que RECIVIT contient une substance active à une dose qui peut être mortelle pour un enfant. Par conséquent, tous les comprimés doivent toujours être conservés hors de la vue et de la portée des enfants et des personnes non concernées par le traitement. Chez tout patient ambulatoire, il est recommandé d'évaluer les éventuels risques d'exposition accidentelle d'enfants au médicament.

Le produit ne doit en aucun cas être administré à des patients ne recevant pas un traitement de fond par des opioïdes, en raison d'un risque accru de dépression respiratoire pouvant être fatale. Il est important que le traitement opioïde à longue durée d’action utilisé pour le traitement des douleurs de fond du patient ait été stabilisé avant l’instauration du traitement par RECIVIT et que le patient continue à être traité avec l’opioïde à longue durée d’action pendant la prise de RECIVIT.

Tolérance et troubles liés à l’usage d’opioïdes (abus et dépendance)

Comme avec tous les opioïdes, une accoutumance, une dépendance physique et/ou psychologique et l'abus de fentanyl sont susceptibles de se produire.Le risque est considéré comme faible chez les patients cancéreux souffrant d'accès douloureux paroxystiques, mais peut être plus élevé chez les patients ayant des antécédents d’abus d’autres substances ou de dépendance à l'alcool.

L’utilisation répétée de RECIVIT peut induire un trouble lié à l’usage d’opioïdes (TUO). Une dose plus élevée et une durée plus longue du traitement par opioïdes peuvent augmenter le risque de développer un TUO. L’abus ou le mésusage intentionnel de RECIVIT peut entraîner un surdosage et/ou le décès du patient. Le risque de développer un TUO est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à la consommation de substances (y compris ceux liés à la consommation abusive d’alcool), chez les fumeurs actifs ou chez les patients ayant des antécédents personnels de troubles de la santé mentale (par ex. dépression majeure, anxiété et troubles de la personnalité).

Avant l’instauration du traitement par RECIVIT et pendant le traitement, les objectifs du traitement et un plan d’arrêt doivent être convenus en accord avec le patient (voir rubrique 4.2). Avant et pendant le traitement, le patient doit également être informé des risques et des signes de TUO. En cas d’apparition de ces signes, les patients doivent être invités à contacter leur médecin.

Les patients devront être surveillés pour détecter tout signe d’abus ou d’addiction (par exemple une demande de renouvellement prématurée). Cela inclut la revue de la prise concomitante d’opioïdes et de psychotropes (comme les benzodiazépines). Pour les patients présentant des signes et des symptômes de TUO, il convient d’envisager une consultation chez un spécialiste en toxicomanie.

Les patients traités par des opioïdes requièrent une surveillance particulière en ce qui concerne les signes d'abus ou d'addiction.

Comme avec les autres opioïdes, en cas de contrôle insuffisant de la douleur en réponse à une dose plus élevée de fentanyl, la possibilité d’hyperalgésie induite par les opioïdes doit être envisagée. Une réduction de la dose de fentanyl, l’arrêt du traitement par le fentanyl ou une réévaluation du traitement peuvent être indiqués.

Comme pour tous les opioïdes, l’utilisation de fentanyl est associée à un risque de dépression respiratoire cliniquement significatif. La phase de titration doit être réalisée avec une prudence particulière chez les patients atteints d’une broncho-pneumopathie chronique obstructive non-sévère ou d’une autre pathologie les prédisposant à une dépression respiratoire, étant donné que même aux doses thérapeutiques usuelles, RECIVIT peut réduire davantage la fonction respiratoire pouvant entraîner une insuffisance respiratoire.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée au sommeil. L’utilisation d’opioïdes majore le risque d’ACS de façon dose-dépendante. Chez les patients souffrant d’ACS, une réduction de la dose totale d’opioïdes doit être envisagée. Risques liés à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés.

Risques liés à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés

L’utilisation concomitante de RECIVIT et de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines et médicaments apparentés, peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et la mort. En raison de ces risques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels d’autres options thérapeutiques ne sont pas possibles.

Si la décision de prescrire RECIVIT en même temps que des médicaments sédatifs est prise, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. A cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants afin qu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).

RECIVIT ne doit être administré qu’avec une extrême prudence aux patients susceptibles de présenter une sensibilité particulière aux effets cérébraux de l’hypercapnie, comme les patients présentant des signes d’hypertension intracrânienne ou des troubles de la conscience. Les opioïdes pouvant masquer l’évolution clinique chez les patients atteints de traumatismes crâniens, ils ne doivent être utilisés qu’en cas d’absolue nécessité.

Pathologie cardiaque

Le fentanyl peut provoquer une bradycardie. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de bradyarythmie ou une bradyarythmie préexistante.

De plus, RECIVIT doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L’influence d’un dysfonctionnement hépatique et rénal sur la pharmacocinétique du médicament n’a pas été évaluée. Toutefois, lors d’une administration intraveineuse, il a été démontré que la clairance du fentanyl est altérée en cas d'insuffisance hépatique ou rénale, en raison d'une altération de la clairance métabolique et des protéines plasmatiques. Après administration de RECIVIT, l’insuffisance hépatique et rénale peut augmenter la biodisponibilité du fentanyl absorbé et réduire sa clairance systémique, ce qui pourrait entraîner une augmentation et une prolongation des effets opioïdes. Une prudence particulière est donc de rigueur lors de la phase de titration chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale modérée ou sévère.

Le traitement avec RECIVIT doit être envisagé avec prudence chez les patients présentant une hypovolémie ou une hypotension.

RECIVIT n’a pas été étudié chez les patients présentant des lésions buccales ou une mucite. Un risque d’augmentation de l’exposition systémique au médicament peut exister chez ce type de patients et une prudence particulière est donc recommandée pendant la titration.

Syndrome sérotoninergique

Il est conseillé de faire preuve de prudence lorsque RECIVIT est administré en association avec des médicaments qui affectent les systèmes de neurotransmission sérotoninergique.

Un syndrome sérotoninergique, susceptible de mettre en jeu le pronostic vital, peut se développer lors de l'utilisation concomitante de médicaments sérotoninergiques tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), ainsi qu’avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (y compris les inhibiteurs de la monoamine oxydase [IMAO]). Cela peut se produire aux doses recommandées.

Le syndrome sérotoninergique peut s’accompagner d’altérations de l'état mental (p. ex. agitation, hallucinations, coma), d’une instabilité du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), de troubles neuromusculaires (p. ex. hyperréflexie, incoordination, rigidité) et/ou de symptômes gastro-intestinaux (p. ex. nausées, vomissements, diarrhée).

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, il convient d’arrêter le traitement par RECIVIT.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le fentanyl est métabolisé par le CYP3A4. Les substances actives qui inhibent le CYP3A4, comme les macrolides (telles que l'érythromycine, la clarythromycine, la telithromycine), les antifongiques azolés (tels le kétoconazole, l'itraconazole et le fluconazole) ou certains inhibiteurs de protéases (tels que le ritonavir, l’indinavir, le nelfinavir, le saquinavir) sont susceptibles d'augmenter la biodisponibilité du fentanyl en diminuant sa clairance systémique, provoquant ainsi une augmentation ou une prolongation des effets morphiniques. Le jus de pamplemousse est également un inhibiteur du CYP3A4. Le fentanyl doit donc être administré avec prudence lorsque des inhibiteurs du CYP3A4 sont administrés de façon concomitante.

L'administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazepine, le phénobarbital ou la phénytoine peut réduire l’efficacité de RECIVIT.

L’utilisation concomitante d'autres dépresseurs du Système Nerveux Central (SNC) tels que d’autres dérivés morphiniques (analgésiques et antitussifs), anesthésiques généraux, myorelaxants, gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline), antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, anxiolytiques (tels que les benzodiazépines), hypnotiques, antipsychotiques, clonidine et d’autres substances apparentées peuvent augmenter les effets dépresseurs du SNC. Une dépression respiratoire, une hypotension et une profonde sédation peuvent survenir.

L’administration concomitante de fentanyl avec des médicaments contenant de l’oxybate de sodium est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Le traitement par oxybate de sodium doit être arrêté, avant d’initier le traitement par RECIVIT.

Médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés :

L’utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d’un effet dépresseur additif sur le système nerveux central . La dose et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

L’alcool potentialise les effets sédatifs des analgésiques à base de morphine. Par conséquent, l’administration concomitante de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l’alcool avec RECIVIT n’est pas recommandée.

Médicaments sérotoninergiques

L'administration concomitante de fentanyl et d’un agent sérotoninergique, tel qu’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, une pathologie pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

RECIVIT est contre-indiqué chez les patients ayant reçu des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) durant les 14 jours précédents car une potentialisation sévère et imprévisible par les IMAO a été rapportée avec les analgésiques morphiniques.

L’utilisation concomitante d'antalgiques morphiniques agonistes/antagonistes partiels (exemples: buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) n'est pas recommandée. En effet, ils possèdent une forte affinité pour les récepteurs morphiniques avec une activité intrinsèque relativement faible et donc antagonisent partiellement l’effet analgésique du fentanyl pouvant ainsi induire un syndrome de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation du fentanyl chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu. RECIVIT ne doit être utilisé au cours de la grossesse qu’en cas de nécessité absolue.

Suite à un traitement prolongé, le fentanyl peut entraîner des symptômes de sevrage chez le nouveau-né. Il est recommandé de ne pas utiliser le fentanyl pendant le travail et l’accouchement (y compris en cas de césarienne), car il franchit la barrière placentaire et peut entraîner une dépression respiratoire chez le fœtus ou le nouveau-né. Si RECIVIT est administré, un antidote pour l’enfant doit être immédiatement disponible.

Allaitement

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut entraîner une sédation et/ou une dépression respiratoire chez le nourrisson. Le fentanyl ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement et celui-ci ne doit pas reprendre moins de 5 jours après la dernière administration du fentanyl.

Fertilité

Il n’existe pas de données disponibles sur la fertilité chez l’homme. Lors des études chez l’animal, la fertilité des mâles et femelles était altérée à des doses sédatives (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude n'a évalué les effets de RECIVIT sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les analgésiques opioïdes sont connus pour altérer les capacités mentales et/ou physiques requises pour la réalisation de tâches potentiellement dangereuses (comme conduire des véhicules ou utiliser des machines). Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire ou utiliser des machines si le traitement par RECIVIT leur provoque une somnolence, des vertiges, ou des troubles visuels.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables typiques des morphiniques peuvent être observés lors de la prise de RECIVIT. Le plus souvent, ils disparaissent ou diminuent en intensité avec la poursuite du traitement et l'obtention de la posologie adéquate. Cependant, les effets indésirables les plus graves sont la dépression respiratoire (pouvant aboutir à l'apnée ou arrêt respiratoire), la dépression circulatoire, l'hypotension, le choc et la réaction anaphylactique. Tous les patients doivent être attentivement suivis afin de détecter ces effets indésirables.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés incluent : nausées, vomissements, constipation, céphalées, somnolence/fatigue et étourdissements.

Etant donné que les études cliniques menées avec du fentanyl en formulation buccale ont eu pour but d'évaluer l'efficacité et la tolérance du produit dans le traitement des accès douloureux paroxystiques, les patients inclus recevaient en même temps d'autres morphiniques (morphine à libération prolongée ou fentanyl par voie transdermique) pour traiter leurs douleurs chroniques. Par conséquent, il n'est pas possible d'isoler avec certitude les effets indésirables dus au seul traitement par le fentanyl transmuqueux.

Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques menées avec RECIVIT étaient attendus et sont typiques des autres formulations buccales de fentanyl.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec RECIVIT et/ou d’autres médicaments contenant du fentanyl, durant les essais cliniques ou en post-marketing.

Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous selon la classification MedDRA par classe d'organe et par fréquence (les fréquences sont définies comme suit : très fréquent ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100 à < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100, rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000, très rare < 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles)):

Des symptômes de sevrage des morphiniques tels que nausées, vomissements, diarrhée, anxiété, frissons, tremblements, et sudation ont été observés avec le fentanyl administré par voie transmuqueuse.

Description de certains effets indésirables

Tolérance

La tolérance peut se développer lors d’une utilisation répétée.

Pharmacodépendance

L’utilisation répétée du RECIVIT peut entraîner une dépendance aux médicaments (pharmacodépendance), même à des doses thérapeutiques. Le risque de pharmacodépendance peut varier selon les facteurs de risque propres au patient, de la posologie et de la durée du traitement par opioïdes (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Les symptômes attendus en cas de surdosage de fentanyl sont de même nature que ceux observés après l'administration intraveineuse de fentanyl ou d'autres morphiniques, et résultent de son action pharmacologique. Les effets indésirables les plus graves sont l'altération des facultés mentales, la perte de connaissance, le coma, l'arrêt cardio-respiratoire, la dépression respiratoire, la détresse respiratoire et l'insuffisance respiratoire pouvant entraîner le décès.

Des cas de respiration de Cheynes-Stokes ont été constatés en cas de surdosage en fentanyl, en particulier chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque.

Une leucoencéphalopathie toxique a également été observée lors d’un surdosage en fentanyl.

Les mesures à prendre immédiatement en présence d'un surdosage morphinique consistent à retirer immédiatement les éventuels morceaux de RECIVIT de la bouche du patient en assurant la perméabilité des voies respiratoires, effectuer des stimulations physiques et verbales du patient et déterminer son niveau de conscience ainsi que son état ventilatoire et circulatoire. Instaurer, si nécessaire, une ventilation assistée (assistance respiratoire).

Le traitement d’une ingestion accidentelle chez une personne qui n’a jamais reçu de traitement morphinique, nécessite de mettre en place une voie d’abord veineuse et d’administrer de la naloxone ou un autre antagoniste opioïde selon l’état clinique. La durée de la dépression respiratoire suite au surdosage peut être plus longue que les effets de l'antagoniste morphinique (par exemple, la demi-vie de la naloxone est comprise entre 30 et 81 minutes) et il peut donc être nécessaire de répéter l'administration de l'antidote.

Pour plus de détails sur le mode d'emploi de l'antagoniste morphinique utilisé, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit en question.

Le traitement du surdosage chez les patients recevant un traitement morphinique de fond, nécessite une voie intraveineuse. Dans certains cas, l'utilisation judicieuse de naloxone ou d'autres antagonistes des morphiniques peut être justifiée, mais elle est associée au risque de survenue d'un syndrome de sevrage aigu.

Une hypotension sévère ou persistante doit évoquer une hypovolémie, à prendre en charge par un apport liquidien approprié par voie parentérale.

Le fentanyl et d’autres morphiniques ont été associés à une rigidité musculaire inhibant la respiration.

Dans ce cas, une intubation endotrachéale, une ventilation assistée et l’administration d’un antagoniste des morphiniques ainsi que d’un relaxant musculaire, peuvent être nécessaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : analgésiques, opioïdes, dérivés de la phénylpipéridine, code ATC: N02AB03.

Le fentanyl est un analgésique opioïde agissant principalement sur le récepteur morphinique μ. Son action thérapeutique principale est l’analgésie et la sédation. Les effets pharmacologiques secondaires sont la dépression respiratoire, la bradycardie, l’hypothermie, la constipation, le myosis, la dépendance physique et l’euphorie.

L‘effet analgésique du fentanyl est lié à son taux plasmatique. En général, la concentration efficace et la concentration à laquelle une toxicité apparaît augmentent avec l’augmentation de l’accoutumance aux morphiniques. Le risque d’apparition d’une accoutumance varie fortement en fonction des individus. Par conséquent, la dose de RECIVIT doit être adaptée individuellement afin d’obtenir l’effet désiré (voir rubrique 4.2).

L’efficacité et la tolérance de RECIVIT ont été évaluées dans une étude croisée, randomisée en double aveugle versus placebo, chez 91 patients cancéreux traités par morphiniques et présentant 1 à 4 épisodes d’accès douloureux paroxystiques par jour. Le critère principal d’évaluation qui était la somme des différences d’intensité de la douleur dans les 30 minutes (SDID 30) suivant la prise du traitement, était statistiquement différent comparativement au placebo (p<0,0001).

Les sommes des différences d’intensité de la douleur des épisodes d’ADP traités par RECIVIT étaient aussi significativement différents comparativement au placebo dès la sixième minute après la prise du traitement et jusqu’à 60 minutes (respectivement p=0,02 après 6 minutes et p<0,0001 après 60 minutes) (voir figure ci-dessous).

Evolution du score moyen (+/- ES) des SDID en fonction du temps – population mITT :

La différence moyenne d’intensité de la douleur était significativement supérieure pour les épisodes d’ADP traités par RECIVIT comparativement à ceux traités par placebo dès la sixième minute après la prise du traitement et jusqu’à 60 minutes (respectivement p=0,003 et p<0,0001) (voir figure ci-dessous).

Le soulagement moyen de la douleur était significativement supérieur pour les épisodes d’ADP traités par RECIVIT comparativement à ceux traités par placebo dès la sixième minute après la prise du traitement et jusqu’à 60 minutes (respectivement p=0,002 et p<0,0001).

Tous les agonistes des récepteurs morphiniques μ, y compris le fentanyl, provoquent une dépression respiratoire dose-dépendante. Le risque de dépression respiratoire est moindre chez les patients sous traitement opioïde de fond étant donné que ces patients développent une accoutumance aux effets dépresseurs respiratoires.

Bien que les morphiniques augmentent en général la tonicité du muscle lisse urétral, l’effet global est variable, entraînant dans certains cas des urgences mictionnelles et dans d’autres cas une dysurie.

Les morphiniques augmentent la tonicité et réduisent les contractions péristaltiques du muscle lisse intestinal, prolongeant la durée du transit intestinal, pouvant ainsi être à l’origine de l’effet constipant du fentanyl.

Les opioïdes peuvent agir sur les axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou gonadotrope. Certaines modifications qui peuvent être observées sont notamment une augmentation de la prolactinémie et des diminutions des taux plasmatiques de cortisol et de testostérone. Des signes et symptômes cliniques dus à ces modifications hormonales peuvent être manifestes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Le fentanyl est une substance fortement lipophile qui est absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par le tractus gastro-intestinal. Administré par voie orale, le fentanyl subit un métabolisme par effet de premier passage hépatique et intestinal prononcé et ses métabolites ne contribuent pas à ses effets thérapeutiques.

La forme galénique de RECIVIT repose sur une technologie permettant une libération rapide de fentanyl et augmente le taux et la proportion de fentanyl absorbé par la muqueuse buccale. La biodisponibilité absolue de RECIVIT n’a pas été déterminée mais est estimée à environ 70 %.

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales moyennes varient de 360 à 2070 pg/ml (après administration de 133 à 800 µg de RECIVIT) et sont atteintes dans les 50 à 90 minutes.

Distribution

Le fentanyl est une substance fortement lipophile qui présente une bonne distribution extravasculaire, avec un volume apparent de distribution important. Après administration sublinguale de RECIVIT, le fentanyl subit une distribution initiale rapide qui représente un équilibre du fentanyl entre le plasma et les tissus fortement vascularisés (cerveau, cœur et poumons). Par la suite, le fentanyl est redistribué entre le compartiment tissulaire profond (tissus musculaires et adipeux) et le plasma.

Le taux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 80 à 85 %. La principale protéine de liaison est l'alpha-1 glycoprotéine acide, mais l'albumine et les lipoprotéines sont également impliquées, dans une certaine mesure. L'acidose augmente la fraction libre de fentanyl.

Biotransformation et élimination

Le fentanyl est métabolisé en norfentanyl dans le foie et la muqueuse intestinale sous l'effet du CYP3A4. Lors des expérimentations animales, le norfentanyl n'a pas montré d'effet pharmacologique. Plus de 90% de la dose de fentanyl administrée est éliminé par biotransformation en métabolites N-désalkylés et hydroxylés inactifs.

Après administration intraveineuse de fentanyl, moins de 7 % de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans les urines et 1 % environ est excrétée sous forme inchangée dans les selles. Les métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, l'excrétion fécale étant moins importante.

La phase terminale d’élimination du fentanyl résulte de la redistribution entre le plasma et le compartiment tissulaire profond. Après administration de RECIVIT, la demi-vie d’élimination terminale est d’environ 12 heures.

Linéarité/non-linéarité

Une proportionnalité de la dose a été démontrée entre 133 microgrammes et 800 microgrammes.

Insuffisance rénale/hépatique

Une insuffisance hépatique ou rénale peut provoquer une augmentation des concentrations sériques. La clairance du fentanyl pourrait être réduite chez les sujets âgés, cachectiques ou affaiblis, ce qui pourrait entraîner la prolongation de la demi-vie terminale du produit (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie, de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les études de toxicité sur le développement embryo-foetal conduites chez le rat et le lapin n’ont révélé aucune malformation ou modification du développement lors de l’administration de RECIVIT pendant la période d'organogenèse.

Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat et le lapin, un effet médié par les mâles a été observé à forte dose (300 µg/kg/jour, voie sous-cutanée) qui concordait avec les effets sédatifs du fentanyl dans les expérimentations animales. De plus, les études chez les rats femelles ont révélé une fertilité réduite et une mortalité embryonnaire accrue.

Dans les études de développement pré et post-natal chez le rat, le taux de survie de la descendance était significativement réduit à des doses entraînant une toxicité maternelle sévère. Les effets des doses toxiques maternelles sur la première génération sont un retard du développement physique, des fonctions sensorielles, des réflexes et du comportement. Ces effets peuvent être des effets indirects de négligence maternelle et/ ou de diminution de l’allaitement ou un effet direct du fentanyl sur la descendance.

Les études de carcinogénicité (test alternatif par voie cutanée chez la souris transgénique Tg.AC durant 26 semaines, étude de cancérogénèse par voie sous-cutanée chez le rat durant deux ans) avec le fentanyl n’ont pas révélé de résultats suggérant un potentiel oncogène. L’analyse de coupes de cerveau provenant de l’étude de cancérogenèse réalisée chez le rat a montré des lésions cérébrales chez les animaux ayant reçu des doses élevées de citrate de fentanyl. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydrogénophosphate de calcium anhydre, cellulose microcristalline, phosphate disodique anhydre, hypromellose, macrogol, stéarate de magnésium, maltodextrine, dioxyde de titane (E171), triacétine.

Encre d’impression [Shellac, oxyde de fer noir (E172)].

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Comprimés sublinguaux sous plaquette thermoformée (polyamide-Aluminium-PVC / Aluminium ou polyamide-Aluminium-PVC / Aluminium-PET) avec fermeture de sécurité enfant et opercule pelable.

Boîtes de 3, 4, 15 ou 30 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Les comprimés sublinguaux contenant une substance active ne doivent pas être jetés avec les ordures ménagères. Les déchets doivent être éliminés en toute sécurité. Les patients et le personnel soignant doivent être incités à éliminer tout produit inutilisé conformément à la réglementation nationale et locale en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

LABORATOIRES GRÜNENTHAL

TOUR PACIFIC

11-13 COURS VALMY

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 276 570 6 1 : 3 comprimés sous plaquette thermoformée (polyamide-aluminium-PVC/aluminium)

· 34009 276 571 2 2 : 3 comprimés sous plaquette thermoformée (polyamide-aluminium-PVC/aluminium-PET)

· 34009 276 572 9 0 : 4 comprimés sous plaquette thermoformée (polyamide-aluminium-PVC/aluminium)

· 34009 276 573 5 1 : 4 comprimés sous plaquette thermoformée (polyamide-aluminium-PVC/aluminium-PET)

· 34009 276 574 1 2 : 15 comprimés sous plaquette thermoformée (polyamide-aluminium-PVC/aluminium)

· 34009 276 575 8 0 : 15 comprimés sous plaquette thermoformée (polyamide-aluminium-PVC/aluminium-PET)

· 34009 276 576 4 1 : 30 comprimés sous plaquette thermoformée (polyamide-aluminium-PVC/aluminium)

· 34009 276 577 0 2 : 30 comprimés sous plaquette thermoformée (polyamide-aluminium-PVC/aluminium-PET)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Stupéfiant.

Prescription limitée à 28 jours

Délivrance fractionnée à 7 jours

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l’arrêté du 31 mars 1999.

Retour en haut de la page