ANSM - Mis à jour le : 22/07/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PRODILANTIN 75 mg/mL, solution à diluer pour perfusion / solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

La fosphénytoïne sodique injectable est une pro-drogue destinée à être administrée par voie parentérale ; son métabolite actif est la phénytoïne. 1,5 mg de fosphénytoïne sodique équivalent à 1 mg de phénytoïne sodique, que l’on désigne comme 1 mg d’équivalents de phénytoïne sodique (EP). La quantité et la concentration de fosphénytoïne sont toujours exprimées en mg d’EP.

Fosphénytoïne sodique.......................................................................................................... 75 mg

Quantité correspondant à phénytoïne sodique......................................................................... 50 mg

Pour 1 mL de solution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

PRODILANTIN est disponible en flacons de 10 mL et 2 mL.

Chaque flacon de 10 mL contient 500 mg d’EP.

Chaque flacon de 2 mL contient 100 mg d’EP.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable tamponnée avec du trométamol ajustée au pH 8,6 à 9 avec de l’acide chlorhydrique.

Solution stérile, limpide, incolore à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Prodilantin est indiqué chez l’adulte et l’enfant âgé de 5 ans et plus :

· pour le contrôle de l'état de mal épileptique de type tonico-clonique (grand mal) (voir rubrique 4.2).

· pour la prévention et le traitement des crises convulsives survenant après une intervention neurochirurgicale et/ou un traumatisme crânien.

· comme substitution à la phénytoïne orale lorsque l’administration orale est impossible et/ou contre-indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

REMARQUE IMPORTANTE : Dans l’ensemble des mentions légales de PRODILANTIN, la quantité et la concentration de fosphénytoïne sont toujours exprimées en équivalents de phénytoïne sodique (EP) pour ne pas devoir procéder à des ajustements sur la base de la masse moléculaire lors de la conversion entre les doses de fosphénytoïne et de phénytoïne sodique. PRODILANTIN devra toujours être prescrit et dispensé en équivalents de phénytoïne sodique (EP). A noter toutefois que la fosphénytoïne présente des différences d’administration importantes avec la phénytoïne sodique parentérale (voir rubrique 4.4).

Equivalents de phénytoïne sodique (EP) :

1,5 mg de fosphénytoïne sodique équivalent à 1 mg de phénytoïne sodique que l’on désigne comme 1 mg d’équivalents de phénytoïne sodique (EP) (voir rubrique 4.4).

Chaque flacon de 10 mL de PRODILANTIN contient 500 mg d’EP.

Chaque flacon de 2 mL de PRODILANTIN contient 100 mg d’EP.

Mode d’administration

PRODILANTIN peut être administré en perfusion intraveineuse (IV) ou en injection intramusculaire (IM). La voie IM doit être envisagée chez les patients adultes lorsqu’il n’y a pas un besoin urgent de contrôler les crises. Si le principal objectif est d’administrer une dose de charge rapide de phénytoïne, une administration IV de PRODILANTIN doit être privilégiée car les concentrations plasmatiques thérapeutiques de phénytoïne sont plus rapidement atteintes après une administration IV qu’après une administration IM.

PRODILANTIN ne doit pas être administré par voie IM dans les situations d'urgence telles que l'état de mal épileptique.

L’injection intramusculaire (IM) n’est pas recommandée chez les enfants.

Ne pas utiliser le produit s'il contient des particules en suspension ou présente une coloration anormale.

PRODILANTIN est destiné à une administration parentérale à court terme, et n’a pas été étudié sur des périodes s’étendant sur plus de 5 jours.

Posologie

Perfusion intraveineuse (IV)

Pour une perfusion IV, diluer la fosphénytoïne dans une solution de glucose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9 %. La concentration doit être comprise entre 1,5 et 25 mg d'EP/mL.

Compte tenu du risque d'hypotension, le débit recommandé pour la perfusion IV dans les situations cliniques courantes est de 50 à 100 mg d'EP/min. Même en cas d'urgence, il ne faut pas dépasser 150 mg d'EP/min. Il est recommandé d'utiliser un système contrôlant le débit de la perfusion.

Se reporter aux tableaux 1 à 10 pour trouver des exemples de calcul des doses, de la dilution et du temps de perfusion.

Une surveillance continue de l'électrocardiogramme, de la pression artérielle et des fonctions respiratoires doit impérativement être mise en œuvre pendant toute la durée de la perfusion. Il faut également surveiller étroitement le patient pendant la période où les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont maximales, c'est-à-dire environ 30 minutes après la fin de la perfusion de fosphénytoïne.

Le matériel nécessaire pour une réanimation cardiaque doit être disponible (voir rubrique 4.4).

A. POSOLOGIE CHEZ L’ADULTE

(Pour la réduction de la posologie chez le sujet âgé ou les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, voir les recommandations à la fin de cette rubrique.)

A.1.Etat de mal épileptique

L’administration intramusculaire (IM) de fosphénytoïne n’est pas recommandée pour traiter l'état de mal épileptique.

A.1a - Dose de charge

Pour maîtriser rapidement les crises en cas d'état de mal épileptique, administrer du diazépam ou du lorazépam par voie IV avant d'administrer de la fosphénytoïne.

La dose de charge de fosphénytoïne est de 15 mg d'EP/kg sous forme d’une dose unique administrée en perfusion IV.

Débit de perfusion IV recommandé (en dose de charge chez l’adulte) :

100 à 150 mg d'EP/min (ne pas dépasser 150 mg d'EP/min même en situation d’urgence). Voir le tableau 1 pour les temps de perfusion.

Si l’administration de fosphénytoïne ne permet pas d’arrêter les crises, il faut envisager d'utiliser d'autres antiépileptiques.

Tableau 1: Dose de charge à administrer dans l’état de mal épileptique chez l’adulte

A 1b - Dose d'entretien

Les doses d'entretien initiales recommandées de fosphénytoïne de 4 à 5 mg d'EP/kg/24h peuvent être administrées en dose unique ou en deux doses séparées, en perfusion IV ou en injection IM. La dose quotidienne cumulée initiale ne doit pas dépasser 4 à 5 mg d’EP/kg/jour. Après administration d’une dose de charge, les doses d’entretien doivent être généralement débutées lors de l’intervalle d’administration identifié suivant. Par exemple, si la fréquence d’administration à atteindre est de toutes les 12 heures, alors la première dose d’entretien de PRODILANTIN devra être administrée 12 heures après la dose de charge.

Il faut ajuster les doses d’entretien en fonction de la réponse du patient et des concentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne (voir Surveillance du traitement).

Débit de perfusion IV recommandé (en traitement d'entretien chez l’adulte) :

50 à 100 mg d'EP/minute (ne pas dépasser 100 mg d’EP/minute). Voir le tableau 2 pour les temps de perfusion.

Dès que possible, il faut assurer le relais par un traitement d'entretien par la phénytoïne orale.

Tableau 2 : Dose d’entretien à administrer dans l’état de mal épileptique chez l’adulte

A.2. Traitement ou prévention des crises d'épilepsie

A 2a - Dose de charge

La dose de charge de fosphénytoïne est de 10 à 15 mg d'EP/kg, sous forme de dose unique administrée en perfusion IV ou en injection IM.

Débit de perfusion IV recommandé (en dose de charge chez l’adulte) :

50 à 100 mg EP/minute (ne pas dépasser 100 mg d’EP/minute). Voir le tableau 3 pour les temps de perfusion.

Tableau 3: Dose de charge à administrer dans le traitement ou la prévention des crises d’épilepsie chez l’adulte

A 2b - Dose d'entretien

La dose d'entretien initiale recommandée de fosphénytoïne de 4 à 5 mg d'EP/kg/24h peut être administrée en dose unique ou en deux doses séparées, en perfusion IV ou en injection IM. La dose quotidienne cumulée initiale ne doit pas dépasser 4 à 5 mg d’EP/kg/jour. Après administration d’une dose de charge, les doses d’entretien doivent être généralement débutées lors de l’intervalle d'administration identifié suivant. Par exemple, si la fréquence d’administration à atteindre est de toutes les 12 heures, alors la première dose d’entretien de PRODILANTIN devra être administrée 12 heures après la dose de charge.

Il faut ajuster les doses d’entretien en fonction de la réponse du patient et des concentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne (voir Surveillance du traitement).

Débit de perfusion IV recommandé (en traitement d'entretien chez l’adulte) :

50 à 100 mg d'EP/minute (ne pas dépasser 100 mg d’EP/minute). Voir le tableau 4 pour les temps de perfusions.

Dès que possible, il faut assurer le relais par un traitement d'entretien par la phénytoïne orale.

Tableau 4 : Dose d’entretien à administrer dans le traitement ou la prévention des crises d’épilepsie chez l’adulte

A.3. Substitution temporaire de la phénytoïne sodique orale par la fosphénytoïne

Utiliser les mêmes doses quotidiennes totales d’équivalents de phénytoïne sodique (EP) et les mêmes fréquences d'administration que pour la phénytoïne sodique orale. L’administration peut se faire par perfusion IV ou injection IM.

Il peut être utile de surveiller la concentration du médicament en cas de substitution des produits et/ou de changement des voies d’administration. Il faut ajuster les doses en fonction de la réponse du patient et des concentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne (voir Surveillance du traitement).

Débit de perfusion IV recommandé (pour la substitution temporaire chez l’adulte) :

50 à 100 mg d’EP/min (ne pas dépasser 100 mg d’EP/minute). Voir le tableau 5 pour les temps de perfusion.

Tableau 5: Dose à administrer lors de la substitution temporaire de la phénytoïne sodique orale chez l’adulte

B. POSOLOGIE CHEZ L'ENFANT

Nouveau-nés et enfants âgés de moins de 5 ans

La sécurité et l’efficacité de PRODILANTIN chez les enfants âgés de moins de 5 ans n’ont pas été établies.

Enfants âgés de 5 ans et plus

On peut administrer la fosphénytoïne chez l'enfant (âgé de 5 ans et plus) en perfusion IV, aux mêmes doses (en mg d'EP/kg) que chez l'adulte. Les doses de fosphénytoïne à utiliser chez l'enfant ont été calculées à partir des données pharmacocinétiques de la fosphénytoïne établies chez l'adulte et l'enfant de 5 à 10 ans et de celles de la phénytoïne parentérale chez l'adulte et l'enfant.

L’administration par voie intramusculaire (IM) n’est pas recommandée chez l’enfant.

Pour la réduction de la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, voir les recommandations à la fin de cette rubrique.

B.1. Etat de mal épileptique

B 1a - Dose de charge

Pour maîtriser rapidement les crises en cas d'état de mal épileptique, il faut administrer du diazépam ou du lorazépam par voie IV avant administration de fosphénytoïne.

La dose de charge de fosphénytoïne est de 15 mg d'EP/kg, sous forme d’une dose unique administrée en perfusion IV.

Débit de perfusion IV recommandé en dose de charge chez les enfants : 2 à 3 mg d'EP/kg/min (ne pas dépasser 3 mg d'EP/kg/min ou 150 mg d’EP/min, prendre le débit le plus lent des deux). Voir le tableau 6 pour les temps de perfusion.

Si l’administration de fosphénytoïne ne permet pas de contrôler les crises, il faut envisager d'utiliser d'autres antiépileptiques.

Tableau 6: Dose de charge à administrer dans l’état de mal épileptique chez l’enfant âgé de 5 ans et plus

B 1b - Dose d'entretien

La dose d'entretien initiale recommandée de fosphénytoïne de 4 à 5 mg d'EP/kg/24h peut être administrée en dose unique ou jusqu’à quatre doses séparées, en perfusion IV. La dose quotidienne cumulée initiale ne doit pas dépasser 4 à 5 mg d’EP/kg/jour. Après administration d’une dose de charge, les doses d’entretien doivent être généralement débutées lors de l’intervalle d’administration identifié suivant. Par exemple, si la fréquence d’administration à atteindre est de toutes les 12 heures, alors la première dose d’entretien de PRODILANTIN devra être administrée 12 heures après la dose de charge.

Il faut ajuster les doses d’entretien en fonction de la réponse du patient et des concentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne (voir Surveillance du traitement).

Débit de perfusion IV recommandé (en traitement d'entretien chez l’enfant) :

1 à 2 mg d'EP/kg/minute (ne pas dépasser 2 mg d’EP/kg/minute ou 100 mg d’EP/min prendre le débit le plus lent des deux). Voir le tableau 7 pour les temps de perfusion.

Dès que possible, il faut assurer le relais par un traitement d'entretien par la phénytoïne orale.

Tableau 7: Dose d’entretien à administrer dans l’état de mal épileptique chez l’enfant âgé de 5 ans et plus

B.2. Traitement ou prévention des crises d’épilepsie

B 2a - Dose de charge

La dose de charge de fosphénytoïne est de 10 à 15 mg d’EP/kg sous forme d’une dose unique administrée en perfusion IV.

Débit de perfusion IV recommandé (en dose de charge chez l’enfant) :

1 à 2 mg d’EP/kg/min (ne pas dépasser 2 mg d’EP/kg/minute ou 100 mg d’EP/min, prendre le débit le plus lent des deux). Voir le tableau 8 pour les temps de perfusion.

Tableau 8 : Dose de charge à administrer dans le traitement ou la prévention des crises d’épilepsie chez l’enfant âgé de 5 ans et plus

B 2b - Dose d’entretien

La dose d’entretien initiale recommandée de fosphénytoïne de 4 à 5 mg d’EP/kg/24h peut être administrées en dose unique ou jusqu’à quatre doses séparées, en perfusion IV. La dose quotidienne cumulée initiale ne doit pas dépasser 4 à 5 mg d’EP/kg/jour. Après administration d’une dose de charge, les doses d’entretien doivent être généralement débutées lors de l’intervalle d'administration identifié suivant. Par exemple, si la fréquence d’administration à atteindre est de toutes les 12 heures, alors la première dose d’entretien de PRODILANTIN devra être administrée 12 heures après la dose de charge.

Il faut ajuster les doses d’entretien en fonction de la réponse du patient et des concentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne (voir Surveillance du traitement).

Débit de perfusion IV recommandé (en traitement d’entretien chez l’enfant) :

1 à 2 mg d’EP/kg/min (ne pas dépasser 2 mg d’EP/kg/minute ou 100 mg d’EP/min, prendre le débit le plus lent des deux). Voir le tableau 9 pour les temps de perfusion.

Dès que possible, il faut assurer le relais par un traitement d'entretien par la phénytoïne orale.

Tableau 9: Dose d’entretien à administrer dans le traitement ou la prévention des crises d’épilepsie chez l’enfant âgé de 5 ans et plus

B.3. Substitution temporaire de la phénytoïne sodique orale par la fosphénytoïne

Utiliser les mêmes doses quotidiennes totales d’équivalents de phénytoïne sodique (EP) et les mêmes fréquences d’administration que pour la phénytoïne sodique orale. L’administration doit se faire par perfusion IV.

Il peut être utile de surveiller la concentration du médicament en cas de substitution des produits et/ou de changement des voies d’administration. Il faut ajuster les doses en fonction de la réponse du patient et des concentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne (voir Surveillance du traitement).

Débit de perfusion IV recommandé (pour la substitution temporaire chez l’enfant) :

1 à 2 mg d'EP/kg/minute (ne pas dépasser 2 mg d’EP/kg/minute ou 100 mg d’EP/min, prendre le débit le plus lent des deux). Voir le tableau 10 pour les temps de perfusion.

Tableau 10: Dose à administrer lors de la substitution temporaire de la phénytoïne sodique orale chez l’enfant âgé de 5 ans et plus

Patients âgés

Il peut être nécessaire de diminuer la dose de charge et/ou le débit de la perfusion et d'utiliser des doses d'entretien de fosphénytoïne plus faibles ou moins fréquentes. Le métabolisme de la phénytoïne est légèrement diminué chez les patients âgés. Il faut envisager une réduction de 10 à 25 % de la dose ou du débit, et une surveillance médicale attentive est nécessaire.

Insuffisants rénaux ou hépatiques

Sauf en cas d'état de mal épileptique, il peut être nécessaire de diminuer la dose de charge et/ou le débit de la perfusion et d'utiliser des doses d'entretien de fosphénytoïne plus faibles ou moins fréquentes en cas de maladie rénale et/ou hépatique et en cas d'hypoalbuminémie. Il faut envisager une réduction de 10 à 25 % de la dose ou du débit, et une surveillance médicale attentive est nécessaire.

Chez ces patients, la vitesse de transformation de fosphénytoïne IV en phénytoïne peut être augmentée. Alors que le taux de clairance de la phénytoïne totale n’est pas affecté, les concentrations plasmatiques de phénytoïne libre peuvent quant à elles être élevées. La concentration de phénytoïne libre peut être élevée chez les patients avec une hyperbilirubinémie (voir rubrique 4.4). Chez ces patients, il est donc préférable de mesurer les concentrations plasmatiques de phénytoïne libre plutôt que les concentrations plasmatiques totales de phénytoïne (voir rubrique 5.2).

Surveillance du traitement

Avant biotransformation complète, les techniques immuno-analytiques risquent de surestimer notablement les concentrations plasmatiques de phénytoïne en raison d'une réactivité croisée avec la fosphénytoïne. Les méthodes de dosage par chromatographie (par exemple CLHP) permettent un dosage exact de la phénytoïne dans les liquides biologiques en présence de fosphénytoïne. Il est recommandé d'attendre au moins 2 heures après la perfusion IV de fosphénytoïne, ou 4 heures après l'injection IM, avant de prélever du sang en vue du dosage de la phénytoïne.

Un effet antiépileptique optimal sans signes cliniques de toxicité est généralement obtenu pour des concentrations plasmatiques totales de phénytoïne comprises entre 10 et 20 mg/l (40 et 80 micromoles/l) ou pour des concentrations plasmatiques de phénytoïne libre comprises entre 1 et 2 mg/l (4 et 8 micromoles/l).

Des concentrations plasmatiques de phénytoïne durablement supérieures à la valeur optimale peuvent provoquer des signes de toxicité aiguë (voir rubrique 4.4).

Par voie orale, la biodisponibilité de la phénytoïne (en gélules) est d'environ 90%. La phénytoïne contenue dans la fosphénytoïne a une biodisponibilité de 100 % par voie IM et IV. C'est pourquoi les concentrations plasmatiques de phénytoïne peuvent augmenter quand on remplace la phénytoïne sodique orale par la fosphénytoïne par voie IM ou IV. Il est toutefois inutile d'ajuster les doses initiales lors de la substitution de la phénytoïne orale par la fosphénytoïne ou vice versa.

Il peut être utile de surveiller la concentration du médicament en cas de substitution de produits et/ou de changement de voie d'administration.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la fosphénytoïne sodique, à la phénytoïne, aux autres hydantoïnes, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Par voie parentérale, la phénytoïne affecte l'automatisme ventriculaire. L'usage de fosphénytoïne est donc contre-indiqué en cas de bradycardie sinusale, de bloc sino-auriculaire, de bloc auriculoventriculaire du deuxième et du troisième degrés et de syndrome de Stokes-Adams.

Porphyrie aiguë intermittente.

Une administration concomitante de fosphénytoine avec la delavirdine est contre-indiquée en raison du risque de perte de réponse virologique et d’une possible résistance à la delavirdine ou à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Equivalents de phénytoïne sodique (EP)

PRODILANTIN est une pro-drogue destinée à être administrée par voie parentérale ; son métabolite actif est la phénytoïne. 1,5 mg de fosphénytoïne sodique équivalent à 1 mg de phénytoïne sodique, que l’on désigne comme 1 mg d’équivalents de phénytoïne sodique (EP). La quantité et la concentration de fosphénytoïne sont toujours exprimées en mg d’EP.

Débit de perfusion intraveineuse (IV)

Adultes :

PRODILANTIN doit être administré par voie IV à un débit ne dépassant pas 150 mg d’EP/min en raison du risque de toxicité cardiovasculaire (voir rubrique 4.2).

La phénytoïne est inefficace sur les épilepsies de type absences. S'il existe en même temps des crises tonico-cloniques et des absences, il est recommandé d'utiliser une association de médicaments.

Enfants (âgés de 5 ans et plus) :

PRODILANTIN doit être administré à un débit ne dépassant pas 3 mg d’EP/kg/min ou 150 mg d’EP/min, prendre le débit le plus lent des deux, en raison du risque de toxicité cardiovasculaire (voir rubrique 4.2).

A noter que PRODILANTIN présente des différences d’administration importantes avec la phénytoïne sodique parentérale.

Erreurs de posologie

Des erreurs de posologie avec PRODILANTIN ont entraîné l’administration d’une dose incorrecte de PRODILANTIN à des patients. PRODILANTIN se présente en flacons de 2 mL et 10 mL à une concentration de 50 mg d’EP/mL. Un flacon de 2 mL contient 100 mg d’EP au total et un flacon de 10 mL contient 500 mg d’EP au total. Des erreurs sont survenues lorsque la concentration du flacon (50 mg d’EP/mL) a été interprétée de façon erronée comme étant la teneur totale du flacon de 50 mg d’EP. Ces erreurs ont entraîné un surdosage correspondant à deux ou dix fois la dose normale de PRODILANTIN.

D’autres causes d’erreurs de posologie ont été rapportées, notamment une confusion entre les noms de médicaments, des erreurs de préparation du produit, des erreurs liées à la perfusion/administration du médicament et des calculs de doses incorrects. Certains cas de surdosage ont été associés à des décès, notamment chez des enfants âgés de moins de 5 ans.

Pour aider à minimiser la confusion, la dose prescrite de PRODILANTIN doit toujours être exprimée en milligrammes d’équivalents de phénytoïne (mg d’EP) (voir rubrique 4.2). Il faut prendre soin de prélever du flacon le volume approprié de PRODILANTIN lors de la préparation du médicament en vue de l’administration. Prêter attention à ces détails peut prévenir la survenue de certaines erreurs médicamenteuses avec PRODILANTIN.

Surveillance des patients

Une surveillance continue de l’électrocardiogramme, de la pression artérielle et de la fonction respiratoire doit impérativement être mise en œuvre pendant toute la durée de la perfusion. Il faut également surveiller étroitement le patient durant la période où les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont maximales, c’est-à-dire environ 30 minutes après la fin de la perfusion de PRODILANTIN. Le matériel nécessaire pour une réanimation cardiaque doit être disponible.

Maladies cardiovasculaires

PRODILANTIN doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une hypotension ou une insuffisance cardiaque sévère. Des réactions cardiovasculaires sévères, notamment un ralentissement de la conduction auriculaire et ventriculaire, une fibrillation ventriculaire, une asystolie et des décès ont été rapportés à la suite de l’administration de phénytoïne et fosphénytoïne. Une hypotension peut également survenir après administration IV de fortes doses et/ou un débit de perfusion élevé de fosphénytoïne et même aux doses et débits recommandés. Il peut être nécessaire de réduire le débit de perfusion ou d’arrêter l’administration (voir rubrique 4.2).

Des complications cardiaques graves ont été rapportées chez les sujets âgés, les enfants (en particulier les nourrissons) ou les patients en très mauvais état général après administration de fosphénytoïne. Des effets indésirables cardiaques ont également été rapportés chez des adultes et des enfants sans cardiopathie sous-jacente ou comorbidités et aux doses et débits de perfusion recommandés. Par conséquent, une surveillance cardiaque étroite (y compris une surveillance de la fonction respiratoire) est nécessaire lors de l’administration de doses de charge de fosphénytoïne par voie IV.

Les patients présentant un accident vasculaire cérébral aigu peuvent être exposés à une augmentation du risque d’hypotension et doivent être particulièrement surveillés.

Epilepsies de type absences

La phénytoïne est inefficace sur les épilepsies de type absences. S’il existe en même temps des crises tonico-cloniques et des absences, il est recommandé d'utiliser une association de médicaments.

Crises ou état de mal épileptique déclenchés par le sevrage

Un arrêt brutal des antiépileptiques peut augmenter la fréquence des crises et provoquer un état de mal épileptique.

Risque suicidaire

Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités avec des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais randomisés, contrôlés contre placebo de médicaments antiépileptiques a également montré un risque légèrement accru d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque plus élevé pour la fosphénytoïne.

Les patients doivent donc être surveillés pour détecter d’éventuels signes d’idées et de comportements suicidaires, et un traitement adapté doit être envisagé. Par conséquent, il doit être conseillé aux patients (ainsi qu’au personnel soignant/leurs proches) de demander un avis médical si des signes d’idées et de comportements suicidaires apparaissent.

Toxicité locale (incluant le “syndrome du gant pourpre”)

Des œdèmes, des décolorations et des douleurs distales au site d’injection (décrits comme le “syndrome du gant pourpre”) ont aussi été rapportés à la suite d’une injection périphérique IV de fosphénytoïne. Ceci peut être associé ou non à une extravasation.

Le syndrome peut ne se développer que plusieurs jours après l’injection. Bien que les symptômes puissent se résoudre sans traitement, une nécrose de la peau et une ischémie du membre peuvent survenir et nécessiter des interventions chirurgicales et dans de rares cas une amputation.

Syndrome d'hypersensibilité/réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (SHS/DRESS)

Le syndrome d’hypersensibilité (SHS) ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) a été signalé chez les patients prenant des antiépileptiques, y compris la phénytoïne et la fosphénytoïne. Certaines de ces réactions ont provoqué la mort ou engagé le pronostic vital.

Généralement mais pas toujours, le SHS/DRESS inclut une fièvre, une éruption cutanée et/ou une lymphadénopathie en association avec d’autres atteintes d’organes, comme une hépatite, une néphrite, des anomalies hématologiques, une myocardite, une myosite ou une pneumopathie. Les premiers symptômes peuvent ressembler à une infection virale aiguë. D’autres manifestations courantes incluent une arthralgie, une jaunisse, une hépatomégalie, une leucocytose et une éosinophilie. L’intervalle entre la première exposition au médicament et les symptômes est généralement de 2 à 4 semaines de traitement, mais ils ont également été rapportés chez des patients traités par des anticonvulsivants pendant 3 mois ou plus. Si ces signes et symptômes apparaissent, le patient doit être examiné immédiatement. La fosphénytoïne doit être arrêtée s’il est impossible d’établir une autre étiologie des signes et symptômes.

L’incidence de SHS/DRESS est plus élevée chez les patients noirs, les patients qui ont présenté ce syndrome dans le passé (avec la phénytoïne, la fosphénytoïne ou d’autres antiépileptiques), les patients ayant des antécédents familiaux et les patients immunodéprimés. Le syndrome est plus sévère chez les individus déjà sensibilisés.

Effets indésirables cutanés graves

L’administration de fosphénytoïne peut provoquer des effets indésirables cutanés graves, tels que pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), syndrome de Lyell et syndrome DRESS, pouvant être fatals. Bien que ces réactions cutanées puissent survenir sans signes préalables, les patients doivent être vigilants quant aux apparitions d’éruptions cutanées et d’autres symptômes de SHS/DRESS et doivent demander un avis médical immédiat dès l’apparition des signes indicatifs ou symptômes. Le médecin doit informer le patient d’interrompre le traitement en cas d’éruptions cutanées. Si l’éruption est modérée (de type rougeole ou scarlatiniforme), le traitement peut être réintroduit après disparition complète de l’éruption. Si l’éruption réapparait après réintroduction du traitement, l’administration de fosphénytoïne ou de phénytoïne est contre-indiquée.

Le risque d'effets indésirables cutanés graves et d’autres réactions d’hypersensibilité à la phénytoïne peut être plus élevé chez les patients noirs.

Des études chez les patients d’origine chinoise ont révélé une forte association entre le risque de développer un syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell et la présence de l’allèle HLA-B * 1502, une variante héréditaire du gène HLA B, chez les patients utilisant la carbamazépine. Des données limitées suggèrent que l’allèle HLA-B*1502 peut être un facteur de risque pour le développement de syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell chez les patients de descendance asiatique qui prennent des médicaments associés au syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell, y compris la phénytoïne. Des études cas-témoins et d’association pangénomique menées auprès de patients taïwanais, japonais, malaisiens et thaïlandais ont mis en évidence un risque accru d’évènements indésirables cutanés graves (EICG) chez les porteurs du variant du CYP2C9*3 à activité enzymatique diminuée.

Des rapports issus de la littérature suggèrent que l’association de la phénytoïne avec une irradiation crâniale et une réduction par palier de corticostéroïdes peut être associée au développement d’un érythème polymorphe et/ou un syndrome de Stevens-Johnson, et/ou une nécrolyse épidermique toxique.

Une éruption cutanée médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) reflète une réaction grave d’hypersensibilité aux médicaments, caractérisée par un rash cutané, de la fièvre, un épanchement lymphatique et une atteinte viscérale. Des cas de syndrome DRESS ont été notés chez des patients prenant de la phénytoïne.

Métabolisme du CYP2C9

La phénytoïne est métabolisée par l’enzyme CYP2C9 du CYP450. Les patients porteurs des variants CYP2C9*2 ou CYP2C9*3 à activité enzymatique diminuée (métaboliseurs intermédiaires ou lents des substrats du CYP2C9) peuvent présenter un risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne et de toxicité ultérieure. Chez les patients connus pour être porteurs des allèles CYP2C9*2 ou *3 à activité enzymatique diminuée, une surveillance étroite de la réponse clinique est conseillée et une surveillance des concentrations plasmatiques de phénytoïne peut être nécessaire.

Angioœdème

Des angioœdèmes ont été signalés chez les patients traités par phénytoïne et fosphénytoïne. La fosphénytoïne doit être arrêtée immédiatement en cas de survenue de symptômes d’angioœdèmes, tels qu’un gonflement au niveau du visage, de la région péri-orale ou des voies respiratoires supérieures.

Atteinte hépatique

Le foie est le lieu principal de biotransformation de la phénytoïne.

Une hépatite toxique et des lésions hépatiques ont été signalées avec la phénytoïne et peuvent être fatales dans de rares cas.

Des cas d’hépatotoxicité aiguë, comprenant de rares cas d’insuffisance hépatique aiguë, ont été signalés avec la phénytoïne. Ces incidents se produisent généralement au cours des 2 premiers mois de traitement et peuvent être associés au SHS/DRESS. Les patients atteints de troubles hépatiques, les patients âgés ou gravement malades peuvent présenter des signes de toxicité précoces.

L’évolution clinique de l’hépatotoxicité aiguë de la phénytoïne peut aller d’un rétablissement rapide au décès. Chez les patients ayant une hépatotoxicité aiguë, la fosphénytoïne doit être arrêtée immédiatement et ne plus être administrée.

Le risque d’hépatotoxicité et d’autres réactions d’hypersensibilité à la phénytoïne peut être plus élevé chez les patients noirs.

Système hématopoïétique

Des complications hématopoïétiques, parfois fatales, ont été signalées occasionnellement en association avec l’administration de phénytoïne. Elles ont inclus des thrombocytopénies, des leucopénies, des granulocytopénies, des agranulocytoses et des pancytopénies, avec ou sans suppression de la moelle osseuse (voir rubrique 4.8).

On a signalé des adénopathies (locales ou généralisées), notamment hyperplasie ganglionnaire bénigne, pseudolymphome, lymphome et maladie de Hodgkin, sous traitement par la phénytoïne mais le lien de causalité n'est pas établi. Avant d'arrêter un traitement par la fosphénytoïne, il faut donc exclure d'autres types de pathologie ganglionnaire. Les adénopathies peuvent survenir avec ou sans symptômes et signes évoquant un SHS/DRESS décrit ci-dessus. Dans tous les cas, en présence d'adénopathies, un suivi prolongé doit être mis en œuvre et il faut s'efforcer de maîtriser les crises d'épilepsie par d'autres antiépileptiques.

Toxicité aiguë

Si les concentrations plasmatiques de phénytoïne dépassent durablement la zone thérapeutique optimale et/ou si la phénytoine est utilisée à long terme, peuvent survenir des états confusionnels décrits comme un "délire", une "psychose" ou une "encéphalopathie" ou, rarement, des perturbations irréversibles des fonctions cérébelleuses et/ou une atrophie cérébelleuse. Dès l'apparition du premier signe de toxicité aiguë, le taux plasmatique de phénytoïne doit être contrôlé (voir rubrique 4.2 paragraphe « Surveillance du traitement »). Si les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont excessives, il faut réduire la dose de fosphénytoïne. Si les symptômes persistent, il faut arrêter l'administration de fosphénytoïne.

Maladies rénales ou hépatiques

La prudence est de rigueur lors de l'emploi de fosphénytoïne en cas de maladie rénale et/ou hépatique et en cas d'hypoalbuminémie.

En raison de l’augmentation de la fraction libre de phénytoïne chez les patients atteints d’une maladie rénale ou hépatique ou chez ceux qui souffrent d’hypoalbuminémie, l’interprétation des concentrations plasmatiques en phénytoïne totale doit être faite avec précaution car elle peut ne pas refléter la concentration libre pharmacologiquement active. La concentration de phénytoïne libre peut être élevée chez les patients atteints d’hyperbilirubinémie. Les concentrations de phénitoïne libre sont plus pertinentes chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). Il peut être nécessaire de modifier les doses en cas de perturbation de la fonction rénale ou hépatique, chez les patients âgés et chez les patients atteints de maladies graves (voir rubrique 4.2). Ces patients peuvent présenter précocement des signes de toxicité de la phénytoïne ou des événements indésirables plus sévères dus aux modifications de la pharmacocinétique de la fosphénytoïne et de la phénytoïne.

La fosphénytoïne contient 0,0037 millimoles de phosphate/mg de fosphénytoïne sodique. Il faut donc être prudent lors de l'utilisation de fosphénytoïne chez les patients nécessitant une restriction de l'apport en phosphate comme par exemple en cas d'insuffisance rénale sévère.

Troubles sensitifs

L'incidence globale de ces troubles est de 13 % sous fosphénytoïne. On peut noter, à titre transitoire, un prurit, une sensation de brûlure, de chaleur ou des picotements dans la région de l'aine pendant et peu après perfusion IV de fosphénytoïne. Ces troubles ne correspondent pas à des réactions allergiques. Pour les éviter ou les atténuer, il faut ralentir le débit de la perfusion IV ou l'arrêter provisoirement.

Diabète

Chez les diabétiques, la phénytoïne peut provoquer une augmentation de la glycémie.

Consommation d'alcool

La consommation aiguë d'alcool peut augmenter les concentrations plasmatiques de phénytoïne tandis que la consommation chronique d'alcool peut les diminuer.

Femmes en âge de procréer

PRODILANTIN peut entraîner des effets néfastes pour le fœtus s’il est administré à une femme enceinte. L'exposition prénatale à la phénytoïne peut augmenter le risque de malformations congénitales et d'autres anomalies du développement (voir rubrique 4.6).

Teneur en sodium

La dilution de fosphénytoïne sodique injectable avec une solution de chlorure de sodium doit-être prise en compte lors du calcul de la quantité totale de sodium (voir rubrique 6.6).

La fosphénytoïne sodique injectable 75 mg/mL contient 8,5 mg de sodium par mL.

PRODILANTIN est disponible en flacons de 10 mL et 2 mL.

Chaque flacon de 10 mL contient 85 mg de sodium, ce qui équivaut à 4,25 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Chaque flacon de 2 mL contient 17 mg de sodium, ce qui équivaut à 0,85 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les interactions médicamenteuses possibles après administration de fosphénytoïne sont identiques à celles que l'on peut attendre avec les médicaments connus pour interagir avec la phénytoïne. Le métabolisme de la phénytoïne est saturable et les autres médicaments métabolisés par les mêmes voies peuvent en modifier les concentrations plasmatiques. De nombreux médicaments sont susceptibles d'augmenter ou de diminuer ces concentrations. De même, la phénytoïne peut affecter le métabolisme de divers autres médicaments car c'est un puissant inducteur enzymatique. Le dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne est particulièrement utile quand on suspecte de possibles interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.2).

On ne connaît aucun médicament susceptible d'interférer avec la biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne.

La phénytoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques et susceptible de déplacement compétitif. Les médicaments fortement liés à l'albumine pourraient également augmenter la fraction libre de la fosphénytoïne et donc la vitesse de biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne.

La phénytoïne est principalement métabolisée dans le foie par les enzymes du cytochrome P450 CYP2C9 et CYP2C19.

Une inhibition du métabolisme de la phénytoïne peut induire une augmentation importante des concentrations plasmatiques et du risque d'apparition de ses effets toxiques. La phénytoïne est également un puissant inducteur des enzymes hépatiques du métabolisme des médicaments et peut réduire les concentrations des médicaments métabolisés par ces enzymes.

Les interactions médicamenteuses les plus fréquentes avec la phénytoïne sont les suivantes :

Produits pouvant augmenter les concentrations sériques de phénytoïne listés selon le mécanisme probable :

Médicamenta	Mécanisme
Les agents antinéoplasiques (fluorouracile) Antifongique azolés (kétoconazole, itraconazole, fluconazole, miconazole) Capécitabine Fluvastatine Glibenclamide Sulfaphénazole	Inhibition du CYP2C9
Felbamate Oxcarbazépine Topiramate	Inhibition du CYP2C19
Azapropazone Fluvoxamine Nifédipine Sertraline Ticlopidine Tolbutamide Voriconazole	Inhibition du CYP2C9/2C19
Consommation aiguë d’alcool Amiodarone Amphotericine B Chloramphénicol Diltiazem (doses élevées) Disulfiram Fluoxétine Antagoniste des récepteurs H2 (par exemple cimétidine) Halothane Isoniazide Méthylphénidate Estrogènes Oméprazole Phénothiazines Phénylbutazone Salicylés Succinimides (par exemple éthosuximide) Sulfamides (sulfadiazine, sulfaméthizole, sulfaméthoxazole, triméthoprime) Tacrolimus Trazodone Valproate de sodium Viloxazine	Inconnu
a La liste ne prétend pas être complète ou exhaustive. Les informations produits doivent être consultées pour chaque produit.

Produits pouvant diminuer les concentrations plasmatiques de phénytoïne listés selon le mécanisme probable :

Médicamenta	Mécanisme
Rifampicine	Induction du CYP2C/2C19
Médicaments antinéoplasiques (bléomycine, carboplatine, cisplatine, doxorubicine, méthotrexate) Consommation chronique d’alcool Diazoxide Acide folique Fosamprénavir Nelfinavir b* Theophylline Vigabatrin Ritonavir Millepertuis	Inconnu
a La liste ne prétend pas être complète ou exhaustive. Les informations produits doivent être consultées pour chaque produit. b L’administration concomitante de nelfinavir en comprimés (1,250 mg deux fois par jour) avec de la phénytoïne en gélules (300 mg une fois par jour) n’a pas changé la concentration plasmatique en nelfinavir. Cependant, l‘administration concomitante de nelfinavir réduit les valeurs de l’ASC de la phénytoïne (totale) et de la phénytoïne libre de respectivement 29 % et 28 %. Les concentrations plasmatiques en phénytoïne doivent être surveillées lors d’un traitement concomitant avec le nelfinavir.

Médicaments pouvant augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de phénytoïne listés selon le mécanisme probable:

Médicamentsa	Mécanisme
Médicaments antinéoplasiques Carbamazépine Chlodiazepoxide Ciprofloxacine Diazépam Phénobarbital Phénothiazines Valproate de sodiumb Acide valproïqueb Certains antiacides.	Inconnu
a La liste ne prétend pas être complète ou exhaustive. Les informations produits doivent être consultées pour chaque produit. b Le valproate de sodium et l'acide valproïque sont des médicaments similaires. Le terme valproate a été utilisé pour représenter ces médicaments.

Médicaments dont les concentrations sériques et/ou l’efficacité est diminuée par la phénytoïne, classés par mécanisme probable :

Médicamenta	Mécanisme
Médicaments antinéoplasique (p.ex. téniposide) Atorvastatine Carbamazépine Ciclosporine Disopyramide Efavirenz Erythromycine Fosamprénavir Indinavir Lopinavir/ritonavir Méthadone Nelfinavir Curares (pancuronium, vecuronium) Nicardipine Nifédipine Nisoldipine Praziquantel Ritonavir Saquinavir Simvastatine Vérapamil	Induction du CYP3A4
Chlorpropamide Fluvastatine	Induction du CYP2C9/2C19
Théophylline	Induction du CYP1A2
Albendazole Antibiotiques (doxycycline, rifampicine, tétracycline) Anticoagulants (warfarine, apixaban, dabigatran, edoxaban, rivaroxaban) Antifongiques (azolés, posaconazole, voriconazole) Antiagrégants plaquettaires (ticagrelor) Cisatracurium Corticoïdes Médicaments cardiovasculaires (digoxine, nimodipine, quinidine) Delavirdine Furosémide Glibenclamide Hormones (estrogènes, contraceptifs oraux) (voir rubriques 4.4 et 4.6) Lacosamide Lamotrigine Mexilétine Phénobarbital Médicaments psychotropes (paroxétine, clozapine, quétiapine) Rocuronium Valproate de sodiumb Acide valproïqueb Vitamine D	Inconnu
Ténofovir alafénamide Afatinib	Induction de la glycoprotéine P
a La liste ne prétend pas être complète ou exhaustive. Les informations produits doivent être consultées pour chaque produit. b Le valproate de sodium et l'acide valproïque sont des médicaments similaires. Le terme valproate a été utilisé pour représenter ces médicaments.

Bien qu’il ne s’agisse pas d’une véritable interaction pharmacocinétique, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peuvent déclencher des crises convulsives chez les patients prédisposés. Il peut être nécessaire d’ajuster la posologie de fosphénytoïne.

Hyperammoniémie avec utilisation concomitante de valproate

L'administration concomitante de phénytoïne et de valproate a été associée à un risque accru d’hyperammoniémie associée au valproate. Les patients traités simultanément avec ces deux médicaments doivent être surveillés pour les signes et les symptômes d'hyperammoniémie.

Interactions pharmacodynamiques

L’utilisation concomitante de paroxétine ou sertraline avec la phénytoïne peut diminuer le seuil épiléptogène.

La phénytoïne peut augmenter le taux plasmatique de glucose et par conséquent une adaptation de la dose d’insuline ou d’antidiabétiques oraux (glibenclamide, tolbutamide) peut être nécessaire.

Interactions entre le médicament et les examens biologiques

La phénytoïne peut diminuer les concentrations sériques de thyroxine T₄. Elle peut également diminuer l'effet des tests à la dexaméthasone ou à la métyrapone. Il pourrait s'agir d'un artefact. La phénytoïne peut augmenter la glycémie ou les phosphatases alcalines et la gamma-glutamyl transférase (GGT).

La phénytoïne peut perturber la calcémie et les explorations du métabolisme du glucose.

Elle peut aussi diminuer les taux sériques d'acide folique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Risque lié aux médicaments anti-épileptiques en général

Dans la mesure du possible, des conseils médicaux concernant les éventuels risques pour le fœtus que les convulsions et le traitement anti-épileptique peuvent provoquer doivent être prodigués à toutes les femmes en âge de procréer recevant un traitement anti-épileptique, et tout particulièrement aux femmes qui planifient une grossesse et aux femmes enceintes. Le traitement anti-épileptique doit être réévalué régulièrement et surtout lorsqu'une femme planifie une grossesse. Chez les femmes enceintes recevant un traitement contre l’épilepsie, l'arrêt brutal du médicament anti-épileptique (MAE) doit être évité car cela pourrait provoquer des crises épileptiques inattendues qui pourraient avoir de graves conséquences pour la femme et l'enfant à naître. En règle générale, la monothérapie est privilégiée en cas de traitement de l'épilepsie au cours d’une grossesse, chaque fois que cela est possible. En effet, une polythérapie anti-épileptique peut être associée à un risque plus élevé de malformations congénitales qu’une monothérapie, ce risque varie en fonction des anti-épileptiques co-administrés.

Risque lié à la phénytoïne

Chez l'Homme, la phénytoïne traverse la barrière placentaire. Des concentrations en phénytoïne similaires ont été retrouvées dans le cordon ombilical et le sang maternel.

L'exposition prénatale à la phénytoïne peut augmenter le risque de malformations congénitales et d'autres anomalies du développement. Chez l’Homme, l’exposition à la phénytoïne au cours de la grossesse est associée à une fréquence de malformations majeures 2 à 3 fois plus élevée que celle de la population générale, dont la fréquence est de 2 à 3 %. Des malformations telles que des fentes bucco-faciales, anomalies cardiaques, dysmorphie faciale, hypoplasie des ongles et des doigts et anomalies de croissance (y compris microcéphalie) ont été rapportées chez des enfants dont la mère atteinte d’épilepsie a pris de la phénytoïne pendant la grossesse. Dans la descendance de rats femelles traitées par fosphénytoïne pendant la gestation, on a observé une toxicité fœtale, des effets toxiques sur le développement des petits et une tératogénicité. Ces anomalies sont comparables à celles observées avec la phénytoïne (voir rubrique 5.3). Des troubles neurodéveloppementaux ont été rapportés chez des enfants dont la mère atteinte d’épilepsie a pris de la phénytoïne en monothérapie ou en association avec d'autres MAE pendant la grossesse. Les études liées au risque neurodéveloppemental chez les enfants exposés à la phénytoïne pendant la grossesse sont contradictoires et le risque ne peut être exclu. On a signalé plusieurs cas d’affections malignes, notamment des neuroblastomes, chez des enfants dont la mère a reçu de la phénytoïne pendant la grossesse. Cependant, le rôle respectif des médicaments anti-épileptiques et d'autres facteurs associés à l’épilepsie dans cette augmentation du risque n'est pas déterminé.

PRODILANTIN ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer, les femmes qui planifient une grossesse et les femmes enceintes, sauf en cas de besoin clinique. Lorsque cela est possible, la femme doit être sensibilisée aux risques liés à la prise de fosphénytoïne au cours de la grossesse.

Les crises d'épilepsie peuvent s'aggraver pendant la grossesse en raison de modifications de la pharmacocinétique de la phénytoïne. Il est recommandé de contrôler périodiquement les concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les femmes enceintes afin de pouvoir ajuster la posologie (voir rubrique 4.2). Toutefois, après l'accouchement, il convient généralement de revenir à la posologie initiale.

Chez les femmes en âge de procréer

PRODILANTIN ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer sauf si d'autres médicaments anti-épileptiques s’avèrent inefficaces ou non tolérés et, lorsque cela est possible, la femme doit être sensibilisée au risque d’effets néfastes potentiels pour le fœtus et à l'importance de planifier une grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement. Une recherche de grossesse doit être envisagée chez les femmes en âge de procréer avant l’instauration d’un traitement par PRODILANTIN.

PRODILANTIN peut conduire à un échec des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent recevoir des conseils concernant l'utilisation d'autres méthodes contraceptives efficaces (voir rubrique 4.5).

Chez les femmes planifiant une grossesse et les femmes enceintes

Chez les femmes planifiant une grossesse, tous les efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception, si cela est possible. PRODILANTIN ne doit pas être arrêté avant la réévaluation du traitement. Lorsque cela est possible, les patientes doivent être informées des effets néfastes potentiels pour le fœtus. Si après réévaluation attentive du bénéfice/risque, le traitement par PRODILANTIN est poursuivi pendant la grossesse, il est recommandé d'utiliser la dose minimale efficace et d’instaurer un suivi prénatal adapté, orienté sur la survenue éventuelle des malformations décrites.

Chez les nouveau-nés

Un syndrome hémorragique a été rapporté chez des nouveau-nés de mères épileptiques traitées par la phénytoïne. La vitamine K s’est montrée efficace pour prévenir ou corriger ce syndrome et il est recommandé de l’administrer à la mère pendant le dernier mois de la grossesse et au nouveau-né après la naissance.

Suivi post-natal/enfants

En cas d’exposition pendant la grossesse, un suivi rapproché du développement neurocomportemental de l’enfant est à instaurer afin de permettre une prise en charge adaptée le plus tôt possible, si cela s’avère nécessaire.

Allaitement

On ignore si la fosphénytoïne est excrétée dans le lait humain.

Après administration orale, la phénytoïne est excrétée à de faibles concentrations dans le lait humain. L'allaitement est donc déconseillé aux femmes traitées par fosphénytoïne.

Fertilité

Lors d’études chez l’animal, on n’a pas noté d’effet de la fosphénytoïne sur la fertilité des rats mâles, mais une diminution de la fertilité des rats femelles a été observée (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

La prudence est recommandée pour les patients qui effectuent des tâches délicates (par exemple conduite automobile ou utilisation de machines) car le traitement par fosphénytoïne peut provoquer des effets indésirables touchant le système nerveux central, par exemple étourdissements et somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

Les événements indésirables suivants ont été signalés dans les essais cliniques menés chez des adultes traités par fosphénytoïne. Cette liste inclut aussi des effets indésirables signalés après utilisation aiguë et chronique de phénytoïne.

Les effets indésirables les plus importants causés par l’administration IV de la fosphénytoïne ou de la phénytoïne sont un collapsus cardiovasculaire et/ou une dépression du système nerveux central. Une hypotension peut survenir lorsque l’un ou l’autre de ces médicaments est administré rapidement par voie IV.

Lors des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l’utilisation de la fosphénytoïne ont été : nystagmus, étourdissements, prurit, paresthésie, céphalées, somnolence et ataxie. Ces événements étaient fréquemment associés à l’administration de phénytoïne IV, sauf dans deux cas. La paresthésie et le prurit étaient beaucoup plus souvent observés après administration IV qu’après son administration IM. Ces effets étaient dépendants de la dose et de la vitesse d’administration.

Les effets indésirables ci-dessous ayant une incidence supérieure à celle du placebo et survenus chez plus d’un patient, sont classés par système organe et par fréquence (très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100)) et indéterminée (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables reportés après la mise sur le marché sont classés comme fréquence « indéterminée ».

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : leucopénie, granulocytopénie, agranulocytose, pancytopénie avec ou sans dépression médullaire, thrombocytopénie, anémie aplasique, lymphadénopathie. Certains de ces cas ont été mortels.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : anaphylaxies/réactions anaphylactoïdes, syndrome d'hypersensibilité, péri-artérite noueuse, anomalies des immunoglobulines, angioœdèmes (voir rubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : hyperglycémie, troubles de l’appétit.

Affections psychiatriques

Fréquent : humeur euphorique.

Peu fréquent : nervosité, état confusionnel, troubles de la pensée.

Affections du système nerveux central

Très fréquents : nystagmus, étourdissements.

Fréquents : paresthésies, ataxie, somnolence, céphalées, tremblements, incoordination, dysgueusie, état stuporeux (ou stupeur), dysartrie.

Peu fréquents : hyposthésie, exagération des réflexes, hyporéflexie.

Fréquence indéterminée : symptômes extrapyramidaux, dyskinésies notamment chorée, dystonie et astérixis, comparables à celles induites par les phénothiazines et d'autres neuroleptiques, assoupissement, fasciculations motrices, insomnie, crises convulsives toniques. Chez des patients traités de façon prolongée par phénytoïne, on a décrit une polyneuropathie périphérique à prédominance sensitive. L'incidence et le degré de sévérité des événements indésirables touchant le SNC et des troubles sensitifs étaient plus élevés pour des doses et débits de perfusion élevés.

Affections oculaires

Fréquents : vision trouble, anomalies visuelles.

Peu fréquent : diplopie.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquents : acouphènes, vertiges.

Peu fréquent : hypoacousie.

Affections cardiaques

Peu fréquent : arrêt cardiaque

Fréquence indéterminée : réactions cardiotoxiques sévères, avec troubles de la conduction auriculaire et ventriculaire (incluant bradycardie et tous les degrés de bloc cardiaque), fibrillation ventriculaire et collapsus cardiovasculaire. Quelques-uns de ces effets ont été fatals (voir rubrique 4.4).

Affections vasculaires

Fréquent : vasodilatation, hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée : pneumonie, altérations de la fonction respiratoire (y compris arrêt respiratoire).

Certains de ces cas ont été mortels (voir rubrique 4.2).

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents : nausées, vomissements, sécheresse de la bouche.

Peu fréquents : hypoesthésie de la langue.

Fréquence indéterminée : hyperplasie gingivale, constipation.

Affections hépato-biliaires

Fréquence indéterminée : hépatite toxique, atteinte hépatocellulaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : prurit.

Fréquents : ecchymoses.

Peu fréquent : éruption. D’autres formes plus graves et rares incluaient des bulles, des dermatites purpuriques et exfoliatives, des lupus érythémateux, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : hirsutisme, hypertrichose, accentuation des traits du visage, augmentation du volume des lèvres, maladie de La Peyronie, maladie de Dupuytren, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) (voir rubrique 4.4), et urticaire.

Affections musculo-squelettiques

Peu fréquents : faiblesse musculaire, contractions musculaires, spasmes musculaires.

Fréquence indéterminée : lupus érythémateux systémique, polyarthrite, « syndrome du gant pourpre » (voir rubrique 4.4).

Affections des reins et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : néphrite interstitielle.

Troubles généraux et liés au site d’administration

Fréquents : réaction au site d'injection, douleur au site d'injection, asthénie, frissons.

Fréquence indéterminée : sensation de chaleur ou de picotements au niveau de l’aine.

Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures chez les patients traités à long terme avec la phénytoïne ont été rapportés. Le mécanisme par lequel la phénytoïne affecte le métabolisme osseux n'a pas été élucidé.

Population pédiatrique

Dans des essais cliniques contrôlés ayant inclus des patients épileptiques ou ayant subi une neurochirurgie, l’incidence globale et les types d’effets indésirables étaient similaires chez les patients adultes et pédiatriques après administration IV de fosphénytoïne. Dans une étude ouverte évaluant l‘innocuité, la tolérance et la pharmacocinétique (982-028) de la fosphénytoïne administrée par voie intraveineuse chez des patients pédiatriques (du nouveau-né jusqu’à l’âge de 16 ans), les effets indésirables suivants sont survenus avec une fréquence supérieure à 5 % chez 96 sujets : vomissements (20,8 %), nystagmus (17,7 %), ataxie (10,4 %), fièvre (8,3 %), nervosité (7,3 %), prurit (6,3 %), somnolence (6,3 %), hypotension (5,2 %) et éruption cutanée (5,2 %).

Chez les patients traités par fosphénytoïne, on n'a pas observé de modifications significatives des paramètres biologiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Des nausées, vomissements, léthargie, tachycardie, bradycardie, asystole, arrêt cardiaque, hypotension, syncope, hypocalcémie, acidose métabolique et décès ont été rapportés dans les cas de surdosage avec la fosphénytoïne.

Les symptômes initiaux de la toxicité de la fosphénytoïne sont les mêmes que ceux d'une intoxication aiguë par la phénytoïne : nystagmus, ataxie et dysarthrie. Des cas de dysfonction cérébelleuse et d’atrophie cérébelleuse irréversibles ont été rapportés. Les autres signes comprennent tremblement, augmentation des réflexes, léthargie, élocution pâteuse, nausées, vomissements, coma et hypotension. Un surdosage fait courir le risque de dépression respiratoire ou circulatoire potentiellement mortelles. Les concentrations plasmatiques de phénytoïne associées aux signes de toxicité sont très variables d'un sujet à l'autre. Un nystagmus horizontal apparaît généralement à une concentration de 20 mg/l, une ataxie à 30 mg/l et, une dysarthrie ainsi qu'une léthargie apparaissent quand la concentration plasmatique dépasse 40 mg/l. On a toutefois signalé l'absence de signes de toxicité à des concentrations de phénytoïne atteignant 50 mg/l. La prise d'une dose représentant 25 fois la dose thérapeutique de phénytoïne et produisant des concentrations plasmatiques de phénytoïne de plus de 100 mg/l a provoqué une intoxication qui a guéri complètement.

En l'absence d'antidote connu utilisable en cas de surdosage en fosphénytoïne ou en phénytoïne, le traitement est purement symptomatique. Il faut mettre en œuvre une surveillance étroite de l'état respiratoire et circulatoire et des mesures thérapeutiques appropriées. Une hémodialyse peut être envisagée car la phénytoïne n'est pas totalement liée aux protéines plasmatiques. Pour les intoxications sévères de l'enfant, l'exsanguino-transfusion complète a été utilisée. En cas de surdosage aigu, il faut tenir compte du fait que le patient peut avoir pris d'autres produits dépresseurs du SNC y compris de l'alcool.

Le formate et le phosphate sont des métabolites de la fosphénytoïne qui peuvent contribuer aux signes de toxicité après surdosage. Les signes d'intoxication par le formate sont analogues à ceux de l'intoxication par le méthanol, ils s'accompagnent d'une acidose métabolique sévère avec trou anionique. L'apport rapide de grandes quantités de phosphate peut provoquer une hypocalcémie avec paresthésies, contractures musculaires et convulsions. Le taux de calcium libre ionisé peut être mesuré et, s'il est bas, servir de guide au traitement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : anti-épileptique, Code ATC : N03AB05.

La fosphénytoïne est une pro-drogue de la phénytoïne et ses effets antiépileptiques sont imputables à la phénytoïne.

Les effets pharmacologiques et toxicologiques de la fosphénytoïne sodique sont ceux de la phénytoïne.

Les effets antiépileptiques de la phénytoïne sont probablement dus aux mécanismes cellulaires suivants : modulation des canaux sodiques voltage-dépendants des neurones, inhibition du flux de calcium à travers les membranes des neurones, modulation des canaux calciques voltage-dépendants des neurones et stimulation de l'activité sodium-potassium ATPase des neurones et cellules gliales.

La modulation des canaux sodiques est probablement le principal mécanisme de l'activité antiépileptique car il est partagé par plusieurs antiépileptiques autres que la phénytoïne.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La fosphénytoïne est une pro-drogue de la phénytoïne, rapidement transformée en phénytoïne, mole pour mole.

Pharmacocinétique de la fosphénytoïne

Absorption/biodisponibilité

Lors d'une perfusion IV, les concentrations plasmatiques maximales de fosphénytoïne sont atteintes à la fin de la perfusion. Après injection IM, la fosphénytoïne est totalement biodisponible ; les concentrations maximales sont atteintes environ 30 minutes après l'injection. Les concentrations plasmatiques de fosphénytoïne sont plus faibles mais plus soutenues après injection IM qu'après administration IV en raison du délai requis pour l'absorption de la fosphénytoïne à partir du site d'injection.

Distribution

La fosphénytoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques humaines (à hauteur de 95 % à 99 %), principalement à l'albumine. Comme la liaison aux protéines plasmatiques est saturable, la fraction libre augmente avec la concentration totale de fosphénytoïne. La fosphénytoïne déplace la phénytoïne de ses sites de fixation aux protéines. Le volume de distribution de la fosphénytoïne augmente en fonction de la dose et du débit d'administration de fosphénytoïne sodique, il est compris entre 4,3 et 10,8 litres.

Métabolisme et excrétion

L'hydrolyse de la fosphénytoïne en phénytoïne donne naissance à deux métabolites, le phosphate et le formaldéhyde. Le dérivé formaldéhyde est ensuite transformé en formate, lequel à son tour est métabolisé par un mécanisme qui fait intervenir les folates. Bien que le phosphate et le formaldéhyde (formate), exercent des effets biologiques potentiellement importants, ces effets ne s'observent qu'à des concentrations très largement supérieures à celles atteintes après administration de fosphénytoïne dans les conditions thérapeutiques.

La demi-vie de la biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne est d'environ 15 minutes.

Le mécanisme de cette transformation est inconnu mais des phosphatases jouent probablement un rôle majeur. Chaque millimole de fosphénytoïne est métabolisée en 1 millimole de phénytoïne, phosphate et formate.

La fosphénytoïne n'est pas excrétée dans les urines.

Pharmacocinétique de la phénytoïne (après administration de fosphénytoïne)

Après administration IV de fosphénytoïne, la pharmacocinétique de la phénytoïne est complexe ; des différences de disponibilité en phénytoïne pourraient jouer un rôle déterminant en situation d'urgence (par exemple en cas d'état de mal épileptique). C'est pourquoi des études ont été menées pour déterminer empiriquement un débit de perfusion de fosphénytoïne qui permette d'obtenir une disponibilité systémique comparable à celle d'une perfusion de 50 mg par minute de phénytoïne sodique.

Comme la fosphénytoïne est complètement absorbée et transformée en phénytoïne après injection IM, les concentrations systémiques de phénytoïne obtenues sont suffisamment proches de celles obtenues avec la phénytoïne orale pour permettre la substitution de ces deux médicaments en pratique et obtenir une dose de charge fiable après administration IM.

Le tableau ci-après indique les paramètres pharmacocinétiques de la fosphénytoïne et de la phénytoïne après administration IV et IM de fosphénytoïne.

Valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques selon la voie d'administration de la fosphénytoïne.

Absorption/biodisponibilité

Après administration IV ou IM de fosphénytoïne, celle-ci est rapidement et totalement transformée en phénytoïne. C'est pourquoi la biodisponibilité de la phénytoïne est la même après administration de fosphénytoïne qu'après administration parentérale de phénytoïne.

Distribution

La phénytoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine, mais à un moindre degré que la fosphénytoïne. En l'absence de fosphénytoïne, 12 % environ de la phénytoïne plasmatique totale sont libres, dans la zone des concentrations atteintes en clinique. Toutefois, la fosphénytoïne déplace, la phénytoïne des sites de fixation aux protéines plasmatiques, augmentant ainsi la fraction libre de phénytoïne (jusqu’à 30 % de phénytoïne libre) pendant la période nécessaire à la biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne (environ 30 minutes à 1 heure après la perfusion).

Le volume de distribution de la phénytoïne est compris entre 24,9 et 36,8 litres.

Métabolisme et excrétion

La phénytoïne formée après administration de fosphénytoïne est largement métabolisée dans le foie et excrétée dans les urines principalement sous forme de 5-(p-hydroxy-phényl)-5-phénylhydantoïne et de son glucuronide ; on ne retrouve que peu de phénytoïne inchangée dans les urines (1 à 5 % de la dose de fosphénytoïne). Le métabolisme hépatique de la phénytoïne est saturable et, après administration de doses IV uniques de 400 à 1 200 mg d'EP de fosphénytoïne, les surfaces sous la courbe (SSC) de phénytoïne totale et libre augmentent de façon non proportionnelle à la dose. Les demi-vies moyennes de la phénytoïne totale (12,0 à 28,9 heures) après administration de fosphénytoïne à ces doses sont similaires à celles obtenues après administration parentérale de doses identiques de phénytoïne et ont tendance à augmenter avec l'augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

Caractéristiques pharmacocinétiques chez les patients

Patients présentant des maladies rénales ou hépatiques

La biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne est accélérée en cas de maladie rénale ou hépatique en raison de la diminution de la liaison aux protéines plasmatiques secondaire à l'hypoalbuminémie qui accompagne ces maladies. Le degré de conversion en phénytoïne n'est pas affecté. La fraction libre de phénytoïne libre est augmentée chez les patients atteints d’une maladie rénale ou hépatique, ou chez ceux qui souffrent d’hypoalbuminémie. La concentration en phénytoïne libre peut être élevée chez les patients avec une hyperbilirubinémie. En cas de perturbation de la fonction hépatique, le métabolisme de la phénytoïne peut être réduit aboutissant à une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne (voir rubrique 4.2).

Patients âgés

L'âge du patient n'a pas d'incidence notable sur la pharmacocinétique de la fosphénytoïne. La clairance de la phénytoïne tend à diminuer avec l'âge (elle est réduite de 20 % chez les patients de plus de 70 ans, comparativement aux patients âgés de 20 à 30 ans) (voir rubrique 4.2).

Sexe

Le sexe du patient n'a pas d'incidence notable sur la pharmacocinétique de la fosphénytoïne ou de la phénytoïne.

Population pédiatrique

Des données limitées chez des enfants de 5 à 10 ans traités par fosphénytoïne ont montré que les courbes des concentrations de fosphénytoïne et de phénytoïne en fonction du temps étaient analogues à celles d'adultes traités par des doses comparables (en mg d'EP/kg).

5.3. Données de sécurité préclinique  

La toxicité systémique de la fosphénytoïne est similaire, qualitativement et quantitativement, à celle de la phénytoïne pour une exposition comparable.

Il n'existe pas d'études concernant le potentiel carcinogène de la fosphénytoïne. Comme la fosphénytoïne est une pro-drogue de la phénytoïne, on peut extrapoler les données des études de carcinogénèse de la phénytoïne. Les études de carcinogénèse chez la souris ont montré une augmentation de l’incidence des tumeurs hépatocellulaires à des concentrations plasmatiques de phénytoïne proches de la marge thérapeutique. Des études similaires chez les rats ont montré une augmentation inconstante des tumeurs hépatocellulaires. La signification clinique de ces résultats n’est pas connue.

Les études de génotoxicité ont montré que la fosphénytoïne n'avait pas d'effet mutagène sur des bactéries ou sur des cellules de mammifères in vitro. Elle est clastogène in vitro, mais pas in vivo.

Dans la descendance des rats femelles traitées par fosphénytoïne avant et pendant l’accouplement, la gestation et l’allaitement, on a observé une toxicité fœtale, des effets toxiques sur le développement et une tératogénicité. On n’a pas noté d’anomalies du développement dans la descendance des lapines qui ont reçu de la fosphénytoïne pendant la gestation, mais des malformations ont été observées dans la descendance quand les lapines ont reçu de la phénytoïne pendant la gestation. Les effets périnataux/post-nataux observés chez les rats ont été une diminution de la croissance chez la progéniture et un impact sur le comportement. La fosphénytoïne n’a pas eu d’effet sur la fertilité des rats mâles. Chez les femelles, on a observé une modification des cycles œstraux, une prolongation de la gestation et un retard de l’accouplement.

L'irritation locale après administration IV, IM ou périveineuse accidentelle a été moins sévère avec la fosphénytoïne qu'avec la phénytoïne. Elle a été généralement comparable à celle observée après injection de l'excipient. Il n'y a pas eu d'études visant à déterminer si la fosphénytoïne peut induire une irritation intra-artérielle.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Eau pour préparation injectable, trométamol, acide chlorhydrique (pour ajuster le pH).

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température comprise entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur).

Le produit non dilué peut être conservé à une température ambiante comprise entre +8°C et +25°C pendant 24h maximum.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

2 mL en flacon (verre de type I clair non traité de 5 mL), doté d’un bouchon enrobé de Fluorotec et d’une capsule en aluminium avec un bouchon « flip-off » ; boîte de 5, 10, 25 et 10 boîtes de 5.

10 mL en flacon (verre de type I clair non traité de 10 mL), doté d’un bouchon enrobé de Fluorotec et d’une capsule en aluminium avec un bouchon « flip-off » ; boîte de 5, 10 et 5 boîtes de 5.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Avant la perfusion, diluer le produit jusqu'à une concentration comprise entre 1,5 et 25 mg d'EP/mI, en utilisant une solution de glucose à 5% ou une solution de sérum physiologique injectable à 0,9 %. Voir la rubrique 4.2 pour les informations relatives à la dilution.

Après dilution, le produit doit être utilisé immédiatement.

A usage unique. Après ouverture, le produit non utilisé devra être jeté.

Ne pas utiliser de flacon contenant des particules

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 562 025 6 0 :2 mL en flacon (verre) ; boîte de 5

· 34009 562 026 2 1 :2 mL en flacon (verre) ; boîte de 10

· 34009 561 094 4 9 :2 mL en flacon (verre) ; boîte de 25

· 34009 562 027 9 9 :2 mL en flacon (verre) ; boîte de 10 boîtes de 5 (50 flacons)

· 34009 562 028 5 0 :10 mL en flacon (verre) ; boîte de 5

· 34009 561 095 0 0 :10 mL en flacon (verre) ; boîte de 10

· 34009 562 029 1 1 :10 mL en flacon (verre) ; boîte de 5 boîtes de 5 (25 flacons)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II

Médicament réservé à l’usage hospitalier et à l’usage en situation d’urgence selon l’article R.5121-96 du code de la santé publique.

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