Résumé des caractéristiques du produit - DILTIAZEM SANDOZ LP 300 mg, gélule à libération prolongée

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	DILTIAZEM SANDOZ LP 300 mg, gélule à libération prolongée - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 21/06/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DILTIAZEM SANDOZ LP 300 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule à libération prolongée contient 300 mg de chlorhydrate de diltiazem.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélule opaque avec corps blanc et tête verte, contenant des granules blanches à blanchâtres.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Angor et hypertension artérielle légère à modérée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

DILTIAZEM SANDOZ se présente sous forme de gélule à libération prolongée pour une administration en une seule prise par jour.

Adultes

Une gélule de DILTIAZEM SANDOZ LP 200 mg en une seule prise par jour. La posologie peut être augmentée à une gélule de DILTIAZEM SANDOZ LP 300 mg en une seule prise par jour ou à deux gélule de DILTIAZEM SANDOZ LP 200 mg par jour (400 mg) et, si cliniquement indiqué, une dose plus élevée, à savoir une gélule de DILTIAZEM SANDOZ LP 300 mg plus une gélule de DILTIAZEM SANDOZ LP 200 mg (soit une dose totale de 500 mg) peut être envisagée.

Personnes âgées et patients souffrant de troubles de la fonction hépatique ou rénale :

La fréquence cardiaque doit être surveillée et, si elle descend à moins de 50 pulsations par minute, la dose ne doit pas être augmentée. Les taux plasmatiques de diltiazem peuvent être plus importants chez ce groupe de patients. DILTIAZEM SANDOZ LP 300 mg doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).

La dose initiale doit être d’une gélule de DILTIAZEM SANDOZ LP 200 mg par jour. La dose peut être augmentée à une gélule de DILTIAZEM SANDOZ LP 300 mg par jour, si cliniquement indiqué.

Une augmentation progressive et prudente de la dose doit être envisagée si nécessaire, sachant que la réponse individuelle des patients peut être variable.

Population pédiatrique :

La sécurité et l’efficacité du diltiazem chez les enfants n’ont pas encore été établies. Par conséquent, l’utilisation de DILTIAZEM SANDOZ LP 300 mg est déconseillée chez les enfants.

Mode d’administration

Les gélules doivent être avalées entières, sans les mâcher, avec de l’eau, idéalement avant ou pendant un repas. La gélule peut être prise à n’importe quel moment de la journée, mais doit être prise tous les jours à la même heure.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· dysfonction sinusale, sauf en présence d'un pacemaker ventriculaire fonctionnel,

· blocs auriculo-ventriculaires du deuxième ou troisième degré, sauf en présence d'un pacemaker ventriculaire fonctionnel,

· bradycardie sévère (inférieure ou égale à 40 battements par min),

· insuffisance ventriculaire gauche avec congestion pulmonaire,

· en association avec le dantrolène en perfusion (voir rubrique 4.5),

· en association avec l’ivabradine (voir rubrique 4.5),

· en association avec le lomitapide (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une surveillance doit être exercée chez les patients présentant une altération de la fonction ventriculaire gauche, une bradycardie (risque de majoration), un bloc auriculo-ventriculaire du 1^er degré à l'électrocardiogramme (risque de majoration et, exceptionnellement de bloc complet).

Des cas d’insuffisance rénale aiguë secondaire à une diminution de la perfusion rénale ont été rapportés chez des patients atteints d’une maladie cardiaque existante, en particulier une fonction ventriculaire gauche réduite, une bradycardie sévère ou une hypotension sévère. Une surveillance étroite de la fonction rénale est conseillée.

Chez les sujets âgés, les patients insuffisants rénaux et les patients insuffisants hépatiques, les concentrations plasmatiques de diltiazem peuvent être augmentées. Il est recommandé d'être particulièrement attentif aux contre-indications et précautions d'emploi et d'exercer une surveillance attentive, en particulier de la fréquence cardiaque, en début de traitement.

Avant une anesthésie générale, informer l'anesthésiste du traitement en cours par le diltiazem. La dépression de la contractilité, de la conductivité et de l’automatisme cardiaques ainsi que la vasodilatation associés aux anesthésiques pourraient être potentialisés par les inhibiteurs calciques.

Les inhibiteurs calciques, tels que le diltiazem, peuvent être associés à des troubles de l’humeur, notamment la dépression (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Comme les autres antagonistes des canaux calciques, le diltiazem a un effet inhibiteur sur la motilité intestinale. Par conséquent, il doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque de développer une obstruction intestinale.

Des résidus de gélules pourraient passer dans les selles, sans conséquence clinique.

Une augmentation de la glycémie étant possible, une surveillance attentive est nécessaire chez les patients présentant un diabète latent ou avéré.

L'utilisation de diltiazem peut induire un bronchospasme, y compris une aggravation de l'asthme, en particulier chez les patients présentant une hyper-réactivité bronchique préexistante. Des cas ont également été rapportés après une augmentation de la dose. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter les signes et symptômes d'insuffisance respiratoire pendant le traitement par le diltiazem.

DILTIAZEM SANDOZ LP 300 mg, gélule à libération prolongée contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule à libération prolongée, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

Dantrolène administré par perfusion

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration concomitante de vérapamil et de dantrolène par voie I.V. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse (voir rubrique 4.3).

Ivabradine

L’association avec l’ivabradine est contre-indiquée en raison du risque supplémentaire de diminution de la fréquence cardiaque du diltiazem avec l’ivabradine (voir rubrique 4.3).

Lomitapide

Le diltiazem (un inhibiteur modéré du CYP3A4) peut augmenter les concentrations plasmatiques du lomitapide par inhibition du CYP3A4 entraînant un risque augmenté d’élévation des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.3).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Lithium

Risque de majoration de la neurotoxicité induite par le lithium.

Dérivés nitrés

Majoration de l'effet hypotenseur et évanouissement (effets vasodilatateurs additifs). Chez tous les patients traités par des antagonistes calciques, la prescription de dérivés nitrés ne doit être effectuée qu'à des doses progressivement croissantes.

Théophylline

Majoration des concentrations plasmatiques de la théophylline.

Antagonistes alpha

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension ou de majoration de l’hypotension en cas d’association avec des antagonistes alpha. L’association du diltiazem avec un antagoniste alpha ne doit être envisagée que sous surveillance stricte de la pression artérielle.

Amiodarone, digoxine

Risque majoré de bradycardie ; la prudence est recommandée en cas d’association avec le diltiazem, notamment chez les personnes âgées et en cas d’utilisation de fortes doses. Les concentrations plasmatiques de digoxine peuvent être augmentées en cas d'utilisation concomitante de diltiazem par une diminution possible de la clairance (extra)rénale.

Bêta-bloquants

Possibilités de troubles du rythme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), de troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et d’insuffisance cardiaque (effet synergique).

Une telle association n’est envisageable que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier en début de traitement. Des cas de dépression ont été rapportés en cas d’association de diltiazem et de bêta-bloquants (voir rubrique 4.8).

Autres antiarythmiques

En raison des propriétés antiarythmiques du diltiazem, son association à d’autres antiarythmiques n’est pas recommandée (risque additif d’augmentation des effets indésirables cardiaques). Une telle association n’est envisageable que sous surveillance clinique et ECG étroite.

Carbamazépine

Majoration des concentrations plasmatiques de la carbamazépine. Dosage des concentrations plasmatiques de la carbamazépine et adaptation de la posologie si nécessaire.

Rifampicine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du diltiazem après initiation du traitement par la rifampicine (une augmentation des concentrations plasmatiques du diltiazem peut survenir si l’association avec la rifampicine est arrêtée). Surveillance clinique étroite à l’initiation ou l’arrêt du traitement par la rifampicine.

Antagonistes H2 (cimétidine, ranitidine)

Majoration des concentrations plasmatiques du diltiazem. Surveillance clinique étroite chez les patients traités par du diltiazem à l’initiation ou l’arrêt d’un traitement par antagonistes H₂. Une adaptation de la posologie journalière du diltiazem peut s’avérer nécessaire.

Ciclosporine

Augmentation des concentrations plasmatiques de la ciclosporine. Il est recommandé de diminuer la posologie de la ciclosporine, de contrôler la fonction rénale, de doser les concentrations plasmatiques de la ciclosporine et d’adapter la posologie pendant l'association et après son arrêt.

Phénytoïne

En cas d’association avec la phénytoïne, le diltiazem peut augmenter les concentrations plasmatiques de la phénytoïne. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

Inhibiteurs de la mTOR (cible mécaniste de la rapamycine)

Suite à l'administration orale concomitante de 10 mg de sirolimus en solution et de 120 mg de diltiazem, la Cmax et l'ASC du sirolimus (substrat du CYP3A4) ont été multipliés par 1,4 et 1,6, respectivement. Le diltiazem peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'évérolimus en inhibant le métabolisme du CYP3A4 ou le transport de l'évérolimus des cellules intestinales via la glycoprotéine P. Une réduction de la dose des inhibiteurs de mTOR, tels que le sirolimus, le temsirolimus ou l'évérolimus, peut être nécessaire en cas d'utilisation concomitante avec le diltiazem.

Informations générales à prendre en compte

En raison du risque d'effets additifs, des précautions et une augmentation prudente de la posologie sont nécessaires chez les patients recevant de façon concomitante du diltiazem avec d'autres agents connus pour affecter la contractilité et/ou la conduction cardiaques.

Le diltiazem est métabolisé par le CYP3A4. Une augmentation modérée (moins de 2 fois) des concentrations plasmatiques du diltiazem en cas d’association à un inhibiteur puissant du CYP3A4 a été documentée.

Ticagrélor

L’utilisation concomitante de diltiazem avec le ticagrélor a augmenté de 69 % la Cmax du ticagrélor et de 2,7 fois son ASC, et a diminué la Cmax du métabolite actif de 38 %, alors que son ASC est restée inchangée. Le ticagrélor peut être administré en même temps que le diltiazem.

Cilostazol

L’utilisation concomitante de diltiazem avec le cilostazol a augmenté de 44 % l’ASC du cilostazol et a augmenté de 19 % son activité pharmacologique. Sur la base de ces données, aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse peut augmenter l'exposition au diltiazem (1,2 fois). Les patients consommant du jus de pamplemousse doivent être surveillés pour des effets indésirables accrus sous diltiazem. Le jus de pamplemousse devra être évité si une interaction est suspectée.

Le diltiazem est également un inhibiteur du CYP3A4. La co-administration avec d'autres substrats du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de l'une ou l'autre des substances actives co-administrées. La co-administration du diltiazem avec un inducteur du CYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques du diltiazem.

Benzodiazépines (midazolam, triazolam)

Le diltiazem augmente significativement les concentrations plasmatiques de midazolam et de triazolam et prolonge leur demi-vie. Des précautions particulières doivent être prises lors de la prescription de benzodiazépines à durée d’action courte, métabolisées par le CYP3A4 chez des patients traités par du diltiazem.

Corticostéroïdes (méthylprednisolone)

Inhibition du métabolisme de la méthylprednisolone (CYP3A4) et inhibition de la glycoprotéine P. Surveillance clinique du patient à l’initiation du traitement par la méthylprednisolone. Un ajustement de la posologie de méthylprednisolone peut s’avérer nécessaire.

Statines

Le diltiazem est un inhibiteur du CYP3A4 qui augmente significativement l’ASC de certaines statines. Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse attribuable aux statines métabolisées par le CYP3A4 peut être majoré en cas d'utilisation concomitante de diltiazem. Lorsque c’est possible, il est recommandé d’utiliser une statine non métabolisée par le CYP3A4 avec le diltiazem.

Dans le cas contraire, une surveillance étroite des signes et symptômes d’une toxicité potentielle à la statine est nécessaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données actuelles sur l’utilisation du diltiazem pendant la grossesse sont très limitées. Le diltiazem a montré avoir un effet tératogène dans certaines espèces animales (rat, souris, lapin). L'utilisation de DILTIAZEM SANDOZ n’est donc pas recommandée pendant la grossesse et également chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

Le diltiazem est retrouvé à des concentrations très faibles dans le lait maternel. L'allaitement doit être évité pendant la prise de ce médicament. Si l'utilisation du diltiazem est considérée comme médicalement indispensable, l'alimentation du nourrisson devra être réalisée par une méthode alternative.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sur la base des effets indésirables rapportés tels que les vertiges (fréquents), les malaises (fréquents), l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée. Néanmoins, aucune étude n'a été réalisée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants peuvent survenir avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Fréquence indéterminée
Affections du sang et du système lymphatique					Thrombocytopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition					Hyperglycémie
Affections psychiatriques			Nervosité, insomnie		Changements d'humeur (incluant dépression)
Affections du système nerveux		Maux de tête, vertiges			Symptômes extrapyramidaux
Affections cardiaques		Blocs auriculo-ventriculaires (pouvant être de 1^er, 2^ème ou 3^ème degré ; possibles blocs de branche), palpitations.	Bradycardie		Blocs sino-auriculaires, insuffisance cardiaque congestive, arrêt sinusal, arrêt cardiaque (asystole)
Affections vasculaires		Bouffées vasomotrices	Hypotension orthostatique		Vascularites (incluant vascularite leucocytoclasique)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales					Bronchospasme (y compris aggravation de l'asthme)
Affections gastro-intestinales		Constipation, dyspepsies, douleur gastrique, nausées	Vomissements, diarrhée	Sécheresse buccale	Hyperplasie gingivale
Affections hépatobiliaires			Augmentations des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, LDH, phosphatase alcaline)		Hépatites
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Erythème		Urticaire	Réactions de photosensibilité (notamment kératose lichénoïde sur les zones de peau exposées au soleil), œdème angioneurotique, rash, érythème polymorphe (notamment syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique), transpiration, dermatite exfoliative, pustuloses exanthématiques aiguës généralisées, érythèmes pouvant éventuellement être fébriles et/ou desquamatifs, syndrome de type lupus.
Affections du système de reproduction et du sein					Gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Œdèmes périphériques	Malaise

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Symptômes

Le tableau clinique de l'intoxication aiguë massive peut comporter une hypotension marquée pouvant aller jusqu'au collapsus et à l’insuffisance rénale aiguë, une bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique, un arrêt sinusal, des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire et un arrêt cardiaque.

Traitement

A entreprendre en milieu hospitalier, il comprendra : lavage gastrique et/ou diurèse osmotique. Les troubles de la conduction peuvent bénéficier d'un entraînement électro-systolique temporaire.

Les antidotes proposés sont : l'atropine, les substances vasopressives, les agents inotropes, le glucagon et le gluconate de calcium en perfusion.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTAGONISTE CALCIQUE SELECTIF A EFFETS CARDIAQUES DIRECTS / DERIVE DE BENZOTHIAZEPINE.

(C08DB01 : système cardiovasculaire).

Antagoniste calcique, agent anti-angoreux, agent antihypertenseur.

Mécanisme d’action

Le diltiazem freine l'entrée du calcium transmembranaire au niveau des canaux calciques lents de la fibre musculaire lisse des vaisseaux et de la fibre musculaire myocardique de façon voltage-dépendante. Par ce mécanisme, le diltiazem diminue ainsi la quantité de calcium intracellulaire atteignant les protéines contractiles.

Chez l'animal :

Le diltiazem augmente le débit coronaire sans entraîner de phénomène de vol coronarien. Il agit sur les petites artères coronaires, sur les gros troncs, sur les artères collatérales. Cet effet vasodilatateur, qui s'exerce de façon modérée sur les territoires artériels systémiques périphériques, s'observe à des doses qui ne sont pas inotropes négatives. Les deux principaux métabolites circulants actifs (le désacétyl diltiazem et le N-monodéméthyl diltiazem) ont une activité pharmacologique, dans l'angine de poitrine, d'environ 10 et 20 % de celle du chlorhydrate de diltiazem.

Chez l'homme :

Propriétés antiangoreuses

Le diltiazem augmente le débit coronaire par diminution des résistances.

Par son action bradycardisante modérée et la diminution modérée des résistances artérielles systémiques, le diltiazem réduit le travail cardiaque.

D’un point de vue électrophysiologique, le diltiazem induit une bradycardie modérée chez les individus normaux, prolonge très légèrement la conduction intranodale et est dépourvu d’effet sur la conduction hissienne et infrahissienne.

Propriétés antihypertensives

Au niveau vasculaire, l’effet antagoniste du calcium du diltiazem provoque une vasodilatation artérielle modérée et améliore la compliance des gros troncs artériels. La vasodilatation engendre une baisse de la tension artérielle chez les sujets hypertendus grâce à une moindre résistance périphérique, cela sans générer de tachycardie réflexe.

Au contraire, il possède un effet bradycardisant qui est plus marqué en cas de fréquence cardiaque élevée.

Le diltiazem diminue le travail cardiaque via une bradycardie modérée associée à une diminution de la résistance artérielle systémique.

Le diltiazem peut exercer un effet dépresseur en cas d’atteinte du nœud sinusal. Il ralentit la conduction auriculo-ventriculaire et engendre donc un risque de bloc AV.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Chez le volontaire sain, en administration orale, le diltiazem est bien absorbé (90 %).

La formulation LP permet une absorption prolongée du principe actif qui se traduit par des concentrations plasmatiques stables entre 2 et 14 heures après administration, zone dans laquelle se situent les temps d'apparition du pic de concentration maximale.

La prise alimentaire ne modifie pas significativement la cinétique du diltiazem gélule à libération prolongée ; cependant, on observe une tendance vers une absorption plus importante aux premières heures après l'administration lorsque celle-ci a lieu avec le repas.

Distribution

La biodisponibilité de la gélule LP de diltiazem, relative à la quantité circulante, est d’environ 80 %. La demi-vie plasmatique apparente est de 8 heures.

Le diltiazem est lié aux protéines plasmatiques dans la proportion de 80 - 85 % et très peu dialysable. Il est fortement métabolisé par le foie.

Les concentrations plasmatiques, 24 heures après administration, se maintiennent à un niveau de 50 ng/ml, même après administration d’une dose de 200 mg chez les patients. Chez tous types de patient, lors d’une administration à long terme, les concentrations plasmatiques du diltiazem restent constantes.

Biotransformation

Le principal métabolite circulant, le N-monodéméthyl diltiazem, représente environ 35 % de la quantité circulante de diltiazem.

Elimination

On retrouve moins de 5 % de diltiazem inchangé dans les urines.

Le diltiazem et ses métabolites sont très peu dialysables.

Les concentrations plasmatiques observées chez le sujet âgé et chez l'insuffisant rénal et l'insuffisant hépatique, sont en moyenne plus élevées que chez le sujet jeune.

Les formulations de diltiazem administrées en une prise par jour ont présenté des profils pharmacocinétiques différents et il n’est donc pas recommandé de substituer une forme de diltiazem par une autre.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de reproduction ont été menées chez la souris, le rat et le lapin. L’administration de doses orales variant (selon les espèces) de 4 à 6 fois la limite supérieure de la dose optimale utilisée lors des essais cliniques (480 mg quatre fois par jour ou 8 mg/kg quatre fois par jour pour un patient de 60 kg) a engendré une mortalité embryonnaire et fœtale. Ces études ont révélé des anomalies fœtales, plus précisément des anomalies du squelette.

On a également observé une réduction du poids précoce des jeunes pris individuellement, de la survie des jeunes, une prolongation de la durée de la mise-bas et une augmentation du taux de mort-nés.

Les études de toxicologie en administration unique et répétée, de génotoxicité et de cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme en dehors de ceux déjà mentionnés dans les autres sections du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule : povidone, talc, éthylcellulose, acide stéarique.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), indigotine (E132) (contient du sodium), jaune de quinoleïne (E104) (contient du sodium).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 14, 28, 28x1, 30, 36, 50, 50x1, 56, 84, 90, 98, 100x1 gélules à libération prolongée sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).