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FOSINOPRIL ARROW LAB 20 mg, comprimé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 04/07/2023
FOSINOPRIL ARROW LAB 20 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Fosinopril sodique................................................................................................................. 20 mg
Pour un comprimé.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 136 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé non pelliculé, blanc à blanc cassé, rond, biconvexe marqué « X » sur une face et « 84 » sur l’autre face.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le fosinopril sodique doit être administré par voie orale, en une seule prise quotidienne. Comme tous les autres médicaments qui se prennent une fois par jour, il devra être pris approximativement à la même heure chaque jour. L'absorption de fosinopril sodique n'est pas modifiée par les aliments.
La dose initiale habituelle de 10 mg n'a pas été étudiée chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque sévère de classe NYHA IV ni chez des patients âgés de plus de 75 ans traités pour insuffisance cardiaque (voir rubrique 4.4).
Chez les patients présentant un risque particulier d'hypotension (étant donné que le système rénine-angiotensine-aldostérone a été activé, voir rubrique 4.4), comme chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque sévère (NYHA IV), les patients âgés de plus de 75 ans traités pour insuffisance cardiaque, les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale et/ou hépatique, ainsi que chez les patients traités par des diurétiques, il est recommandé de débuter le traitement avec une dose réduite (5 mg).
La dose d'entretien doit être déterminée de manière individuelle selon le profil du patient et la réponse tensionnelle (voir rubrique 4.4).
Hypertension
Le fosinopril sodique peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres classes d'antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Patients hypertendus non traités par des diurétiques
Posologie initiale
La dose initiale recommandée est de 10 mg une fois par jour. Chez les patients présentant une activation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone (en particulier hypertension réno-vasculaire, déplétion sodée et/ou volumique, décompensation cardiaque ou hypertension sévère), une baisse excessive de la pression sanguine peut survenir après la dose initiale. Le traitement sera de préférence instauré sous surveillance médicale.
Posologie d'entretien
La dose quotidienne habituelle est de 10 mg et peut aller jusqu'à 40 mg maximum, en une seule prise. Généralement, si l'effet thérapeutique recherché ne peut pas être obtenu en l'espace de 3 à 4 semaines à une dose donnée, la dose peut être encore augmentée.
Patients hypertendus sous traitement diurétique concomitant
Une hypotension symptomatique peut survenir après l'instauration du traitement par le fosinopril sodique. Il est plus probable d'observer cet effet chez les patients sous traitement diurétique concomitant, surtout chez les insuffisants cardiaques, les patients âgés (plus de 75 ans) et les patients présentant un dysfonctionnement rénal. La prudence est donc recommandée, car ces patients peuvent se trouver en déplétion volumique et/ou sodée. Si possible, le diurétique sera interrompu 2 à 3 jours avant de débuter le traitement par le fosinopril sodique. Chez les patients hypertendus dont le traitement diurétique ne peut pas être interrompu, le traitement par le fosinopril sodique sera initié à la dose de 5 mg. La fonction rénale et la kaliémie seront surveillées. La dose de fosinopril sodique sera ensuite ajustée d'après la réponse tensionnelle. Au besoin, le traitement diurétique pourra être repris (voir rubriques 4.4 et 4.5). Lorsque le traitement est initié chez un patient déjà sous diurétiques, il est recommandé de débuter le traitement de fosinopril sodique sous surveillance médicale pendant plusieurs heures et ce jusqu'à ce que la pression artérielle soit stabilisée (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Insuffisance cardiaque
Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque symptomatique et de rétention hydrosodée, le fosinopril sodique doit être utilisé comme traitement adjuvant aux diurétiques et, le cas échéant, aux digitaliques. La dose initiale recommandée est de 10 mg une fois par jour, sous surveillance médicale étroite. Cette dose initiale de 10 mg n'a pas été étudiée chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque sévère NYHA IV et/ou âgés de plus de 75 ans (voir rubrique 4.4). Si la dose initiale est bien tolérée, elle sera augmentée jusqu'à un maximum de 40 mg une fois par jour, selon la réponse clinique. La survenue d'une hypotension après la dose initiale n'empêche pas un dosage posologique attentif de fosinopril, une fois l'hypotension efficacement contrôlée (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Chez les patients à haut risque d'hypotension symptomatique, par exemple les patients présentant une déplétion sodée avec ou sans hyponatrémie, les patients hypovolémiques ou les patients sous traitement diurétique agressif, ces anomalies seront corrigées, si possible, avant d'instaurer le traitement par fosinopril. Il est également recommandé de surveiller la fonction rénale et le potassium sérique (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Patients ayant une insuffisance rénale
Une dose initiale de 10 mg par jour est recommandée, mais il est conseillé d'être prudent, surtout si le débit de filtration glomérulaire est inférieur à 10 ml/min.
Patients ayant une altération de la fonction hépatique
Une dose initiale de 10 mg par jour est recommandée, mais il est conseillé d'être prudent. Si l'hydrolyse peut être ralentie, le degré d'hydrolyse n'est pas diminué de manière significative chez les patients présentant une diminution de la fonction hépatique. Chez ce groupe de patients, on a observé une diminution de la clairance hépatique du fosinoprilate, avec élévation compensatoire de l'excrétion rénale.
Enfants et adolescents
L'utilisation dans ce groupe d'âge est déconseillée. L'expérience issue des études cliniques est limitée sur l'utilisation de fosinopril chez les enfants hypertendus âgés de 6 ans et plus (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2). Aucune posologie optimale n'a été déterminée quel que soit l'âge des enfants. Aucun dosage adapté n'est disponible pour les enfants pesant moins de 50 kg.
Sujets âgés
Une réduction de la dose n'est pas nécessaire chez les patients dont les fonctions rénale et hépatique sont cliniquement normales, car aucune différence significative concernant les paramètres pharmacocinétiques ou l'effet antihypertenseur du fosinoprilate par rapport à des sujets plus jeunes n'a été observée chez ces patients. Il convient cependant de surveiller la fonction rénale et la kaliémie, étant donné la possibilité de détérioration de la fonction rénale et la survenue d'une hyperkaliémie.
· Antécédents d’angiœdème associé à un précédent traitement par IEC.
· Œdème angioneurotique héréditaire ou idiopathique.
· L’utilisation des IEC est contre-indiquée pendant le deuxième et le troisième trimestre de grossesse.
· L’association de fosinopril avec des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan. Le traitement par fosinopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Il y a un risque potentiellement élevé d'hypotension majeure, d'hyperkaliémie et/ou d'élévation rapide des concentrations de potassium lorsque le traitement par fosinopril est initié à la dose de 10 mg chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque sévère (NYHA IV) et/ou chez des patients âgés, et chez des patients présentant un dysfonctionnement rénal traités pour insuffisance cardiaque ou des patients hypertendus sous traitement diurétique concomitant.
Grossesse
Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Morbidité fœtale/néonatale et mortalité
Lorsqu'ils sont utilisés pendant la grossesse, les IEC peuvent causer des lésions et même la mort pour le fœtus en développement.
Hypotension
Le fosinopril sodique a rarement été associé à une hypotension chez les patients hypertendus sans complication. Comme avec les autres IEC, une hypotension symptomatique est plus susceptible de se produire chez les patients ayant une déplétion hydrosodée/volémique tels que ceux traités avec des doses élevées de diurétiques et / ou un régime hyposodé, ou les patients subissant une dialyse rénale. La déplétion hydrosodée/volémique doit être corrigée avant l'initiation du traitement par le fosinopril. Une réponse hypotensive transitoire n’est pas une contre-indication à d'autres doses qui peuvent être données sans difficulté après reconstitution du sel et / ou de la volémie.
Chez les patients atteints d’une insuffisance cardiaque congestive, avec ou sans insuffisance rénale associée, la thérapie avec les IEC peut provoquer une hypotension excessive, qui peut être associé à une oligurie ou une azotémie et, rarement, à une insuffisance rénale aiguë et la mort. Chez ces patients, la thérapie par le fosinopril sodique doit être instauré sous surveillance médicale étroite ; ils devraient être suivis de près pendant les 2 premières semaines de traitement et chaque fois que la dose de fosinopril ou de diurétique est augmentée. Il faudrait envisager de réduire la dose de diurétique chez les patients ayant une pression artérielle normale ou basse qui ont été traités avec des doses élevées de diurétiques ou qui sont en hyponatrémie.
L’hypotension n’est pas en soi une raison pour arrêter le fosinopril. L'importance de cette diminution est plus grande au début de la durée du traitement ; cet effet se stabilise après une semaine ou deux, et revient généralement à des niveaux de prétraitement sans diminution de l'efficacité thérapeutique.
Sténose valvulaire aortique et mitrale/Cardiomyopathie hypertrophique
Comme avec d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), le fosinopril doit être administré avec prudence aux patients présentant une sténose de la valve mitrale et une obstruction à l'éjection du ventricule gauche, comme par exemple une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.
Altération de la fonction rénale
Chez les patients hypertendus présentant une sténose de l'artère rénale dans un ou deux reins, des augmentations de l'urée sanguine et de créatinine sérique peuvent survenir au cours du traitement avec un des IEC. Ces augmentations sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement. Chez ces patients, la fonction rénale doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement.
Certains patients hypertendus sans maladie vasculaire rénale préexistante apparente développent augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement mineure ou transitoire, lorsque le fosinopril est administré en association avec un diurétique. Cet effet est plus susceptible de survenir chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. La réduction de dosage du fosinopril sodique peut être nécessaire.
Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère congestive dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le traitement par un IEC peut être associé à une oligurie et/ou une azotémie progressive et, rarement, à une insuffisance et/ou la mort rénale aiguë.
Protéinurie
Une protéinurie peut survenir dans de rares cas chez des patients avec un dysfonctionnement rénal préexistant. En cas de protéinurie cliniquement significative (supérieure à 1 g/jour), le fosinopril ne doit être utilisé qu'après une évaluation très minutieuse du rapport bénéfice/risque et doit être suivi d'un contrôle régulier des paramètres cliniques et biochimiques.
Hypersensibilité/angiœdème
De rares cas d'angio-œdème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rapportés chez des patients traités par IEC, y compris le fosinopril. Cet effet peut survenir à tout moment du traitement. Le cas échéant, il faut arrêter immédiatement le fosinopril et instaurer les mesures thérapeutiques et la surveillance nécessaires pour assurer la disparition complète des symptômes avant de laisser sortir les patients. Même si seul l'œdème de la langue est présent, sans détresse respiratoire, les patients peuvent nécessiter une observation prolongée, étant donné que le traitement par antihistaminiques et corticoïdes peut ne pas s'avérer suffisant.
De très rares cas fatals ont été rapportés suite à un angiœdème associé à un œdème du larynx ou de la langue. Les patients présentant une atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx sont susceptibles de développer une obstruction respiratoire, surtout s'ils ont fait l'objet d'une chirurgie des voies respiratoires. Dans ces cas, il convient d'instaurer immédiatement un traitement d'urgence, pouvant comprendre l'administration d'adrénaline et/ou le maintien des voies respiratoires libres. Le patient doit rester sous étroite surveillance médicale jusqu'à disparition complète et prolongée des symptômes.
Les IEC sont responsables d'un taux plus élevé d'angio-œdème chez les sujets noirs.
Les patients qui ont des antécédents d'angio-œdème sans rapport avec un traitement par IEC peuvent présenter un risque majoré d'angio-œdème lorsqu'ils prennent un IEC (voir rubrique 4.3).
Angiœdème de la tête et du cou
Des angio-œdème ont été observés chez les patients traités avec des IEC, y compris le fosinopril sodique. Si l'œdème de Quincke touche la langue, la glotte ou le larynx, une obstruction des voies respiratoires peut se produire et peut être mortelle. Un traitement d'urgence, devrait être institué rapidement. Un gonflement confiné sur le visage, les muqueuses de la bouche, des lèvres et des extrémités est généralement résolu avec la cessation du fosinopril ; certains cas nécessitent un traitement médical.
Angiœdème intestinal
Rarement, un angio-œdème intestinal a été rapporté chez des patients traités avec des IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas il n'y avait pas d'antécédents d'angiœdème facial et les niveaux de C -1 estérase étaient normaux. L'angiœdème a été diagnostiqué par les procédures, y compris la tomographie abdominale ou les ultrasons, ou par la chirurgie et les symptômes ont disparu après l'arrêt de l’IEC. L’angio-œdème intestinal devrait être inclus dans le diagnostic différentiel des patients sous IEC qui présentent des douleurs abdominales.
L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angiœdème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de fosinopril. Le traitement par fosinopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).
L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angiœdème (par ex. gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC.
Réactions anaphylactoïdes au cours d’une désensibilisation
On a rapporté des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées menaçant le pronostic vital chez deux patients traités avec un inhibiteur de l’IEC, l’énalapril, au cours d’une désensibilisation au venin d’hyménoptères. Chez ces mêmes patients, de telles réactions ont pu être évitées grâce au retrait temporaire de l’inhibiteur de l’IEC, mais elles sont réapparues lors d’une nouvelle exposition effectuée par inadvertance. Par conséquent, la prudence est requise chez les patients traités par IEC qui subissent une désensibilisation.
Réactions anaphylactoïdes chez les patients hémodialysés/au cours de l’aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)
Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients sous dialyse avec membrane à débit rapide et traités avec un IEC. Elles ont également été rapportées chez les patients recevant des IEC au cours de l’aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec du sulfate de dextran. Chez ces patients, il faut envisager l’utilisation d’un type différent de membrane pour la dialyse ou une autre classe de médicament anti-hypertenseur.
Insuffisance hépatique
Rarement, les IEC ont été associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et évoluant vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas compris. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter l’IEC et faire l’objet d'un suivi médical approprié.
Altération de la fonction hépatique
Les patients ayant une fonction hépatique altérée pourraient développer des taux plasmatiques élevés de fosinopril. Dans une étude chez des patients atteints de cirrhose alcoolique ou biliaire, la clairance corporelle totale apparente de fosinoprilate a été diminué et l'ASC plasmatique approximativement doublée.
Neutropénie/agranulocytose
Il a rarement été rapporté que les IEC provoquent une agranulocytose et une dépression de moelle osseuse ; ceux-ci surviennent plus fréquemment chez les patients atteints d'insuffisance rénale, surtout si elles ont aussi une maladie du collagène tel que le lupus érythémateux disséminé ou la sclérodermie. Le suivi de numération des globules blancs dans le sang doit être considéré chez ces patients.
Populations ethniques
Comme d'autres IEC, le fosinopril sodique peut s'avérer moins efficace à diminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les patients non-noirs, peut-être à cause d'une prévalence plus élevée de concentrations en rénine basses dans la population noire hypertendue.
Toux
L'apparition d'une toux a été rapportée lors de l'administration d'IEC. Il s'agit typiquement d'une toux non productive et persistante, qui disparaît habituellement à l'arrêt du traitement. La toux induite par IEC doit être prise en compte lors du diagnostic différentiel de la toux.
Chirurgie/anesthésie
Chez les patients subissant une chirurgie majeure ou au cours d'une anesthésie par des agents entraînant une hypotension, le fosinopril peut augmenter la réponse hypotensive. Si une hypotension survient et est jugée consécutive à ce mécanisme, elle peut être corrigée par un remplissage vasculaire.
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l'efficacité chez les enfants n'a pas été établie.
Utilisation gériatrique
Parmi les patients qui ont reçu du fosinopril sodique lors des études cliniques, pas de différences globales en efficacité ou en sécurité n’ont été observées entre les patients plus âgés (65 ans ou plus) et les patients plus jeunes ; cependant, une plus grande sensibilité de certains individus plus vieux ne peut pas être exclue.
Kaliémie
Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patients ayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, du triméthoprime ou du cotrimoxazole (association triméthoprime/sulfaméthoxazole) et en particulier des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARAII ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.
Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Patients diabétiques
Chez les patients diabétiques traités par des agents antidiabétiques oraux ou par l’insuline, un contrôle étroit de la glycémie doit être effectué pendant le premier mois de traitement par un IEC (voir rubrique 4.5).
Lithium
L'association de lithium et de fosinopril n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Excipients
FOSINOPRIL ARROW LAB 20 mg, comprimé contient du lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
FOSINOPRIL ARROW LAB 20 mg, comprimé contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Diurétiques
Lorsqu'un diurétique est ajouté au traitement d'un patient sous fosinopril, l'effet antihypertenseur est généralement additif.
Les patients sous diurétiques et en particulier ceux chez qui la thérapie diurétique a été récemment instituée, ainsi que ceux avec un régime hyposodé ou une dialyse sévère, peuvent occasionnellement subir une réduction brutale de la pression artérielle, habituellement dans la première heure après avoir reçu la dose initiale de fosinopril sodique.
Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium
Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par fosinopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (par ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administration de fosinopril avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) car le triméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent, l’association du fosinopril avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.
Ciclosporine
Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.
Héparine
Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.
Médicaments augmentant le risque d’angiœdème
L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angiœdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).
L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angiœdème (voir rubrique 4.4).
Lithium
Une augmentation des concentrations sériques de lithium et de la toxicité du lithium ont été observées chez des patients lors de l'administration concomitante de lithium avec des IEC. Le fosinopril sodique et le lithium doivent être co-administrés avec prudence et une surveillance étroite des concentrations sériques de lithium est recommandée.
Inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines endogènes
Il a été rapporté que l'indométacine peut réduire l'effet antihypertenseur d'autres IEC, en particulier dans les cas d'hypertension à rénine basse. D'autres agents anti-inflammatoires non stéroïdiens (par exemple, l'aspirine) peuvent avoir un effet similaire.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris acide acétylsalicylique ≥ 3 g/jour
L'administration chronique d'AINS peut réduire l'effet antihypertenseur d'un IEC. Les AINS et les IEC ont un effet additif sur l'élévation du taux sérique de potassium et peuvent entraîner une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles. Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut survenir, surtout chez les patients dont la fonction rénale est déjà compromise, comme par exemple les personnes âgées ou déshydratées.
Autres antihypertenseurs
L'association d'autres antihypertenseurs, tels que les bêtabloquants, la méthyldopa, les antagonistes calciques et les diurétiques, peut augmenter l'effet antihypertenseur. L'utilisation concomitante de trinitrate de glycéryle et d'autres dérivés nitrés, ou d'autres vasodilatateurs, peut produire une baisse supplémentaire de la pression artérielle. L'association de certains anesthésiques, d’antidépresseurs tricycliques et d’antipsychotiques avec les IEC peut entrainer une réduction supplémentaire de la tension artérielle (voir rubrique 4.4).
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence élevée d’évènements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
Anesthésiques/antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques
L'utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut entraîner une réduction supplémentaire de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).
Sympathomimétiques
Les sympathomimétiques peuvent diminuer les effets antihypertenseurs des IEC.
Antidiabétiques
Les études épidémiologiques ont suggéré que l'administration concomitante d'IEC et d'antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut augmenter l'effet hypoglycémiant, avec un risque d'hypoglycémie. Ce phénomène est plus probable durant les premières semaines de traitement combiné et chez les patients dont la fonction rénale est altérée.
Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêtabloquants, dérivés nitrés
Le fosinopril sodique peut être utilisé en même temps que l'acide acétylsalicylique (à des doses cardiologiques), les thrombolytiques, les bêtabloquants et/ou les dérivés nitrés.
Immunosuppresseurs, cytostatiques, corticoïdes systémiques ou procaïnamide, allopurinol
L'association du fosinopril avec des immunosuppresseurs et/ou de médicaments provoquant une leucopénie doit être évitée.
Alcool
L'alcool renforce l'effet hypotenseur du fosinopril.
Antiacides
Les antiacides (par ex. hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de magnésium, siméticone) peuvent gêner l'absorption du fosinopril. Par conséquent, si l'administration concomitante de ces agents est indiquée, la prise doit être séparée de 2 heures.
Interférence avec des tests sérologiques
Le fosinopril sodique peut provoquer une détection fausse de concentrations sériques basses de digoxine lors de dosage utilisant la méthode d'absorption au charbon actif. D'autres kits, qui utilisent la méthode du tube revêtu d’anticorps, peuvent être utilisés à la place. Il est recommandé d’interrompre le traitement par le fosinopril quelques jours avant de réaliser des tests de la fonction parathyroïdienne.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Le fosinopril est détectable dans le lait maternel. En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de fosinopril au cours de l'allaitement, le fosinopril est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Ces effets s'observent surtout au début du traitement, lors d'une augmentation de la dose, lors du changement de traitement et en cas de consommation simultanée d'alcool et dépend de la susceptibilité individuelle.
Chez les patients traités par le fosinopril sodique, les effets indésirables étaient généralement légers et transitoires. La liste des effets indésirables ci-dessous sont présentés par classe de systèmes d'organes, la classification MedDRA, et la fréquence en utilisant les catégories de fréquences suivantes :
Très fréquent : ≥ 1/10 ;
Fréquent : ≥ 1/100 et < 1/10 ;
Peu fréquent : ≥ 1/1 000 et < 1/100 ;
Rare : ≥ 1/10 000 et < 1/1 000 ;
Très rare : < 1/10 000 ;
Indéterminée : ne pouvant être estimé sur la base des données disponibles.
Infections et infestations
Fréquent : infection des voies respiratoire supérieures, pharyngite, rhinite, infection virale.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Peu fréquent : baisse transitoire de l'hémoglobine, baisse de l'hématocrite.
Rare : anémie transitoire, éosinophilie, leucopénie, lymphadénopathie, neutropénie, thrombocytopénie.
Très rare : agranulocytose.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent : diminution de l'appétit, goutte, hyperkaliémie.
Indéterminée : troubles de l’appétit, fluctuation de poids.
Troubles psychiatriques
Fréquent : troubles de l'humeur, troubles du sommeil.
Peu fréquent : dépression, confusion.
Indéterminée : comportement anormal.
Troubles du système nerveux
Fréquent : étourdissements, céphalées, paresthésies.
Peu fréquent : infarctus cérébral, somnolence, AVC, syncope, tremblement.
Rare : dysphasie, troubles de la mémoire, désorientation.
Indéterminée : troubles de l’équilibre.
Troubles oculaires
Fréquent : Trouble oculaire, troubles visuels.
Troubles de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent : otalgie, acouphènes, vertiges.
Troubles cardiaques
Fréquent : tachycardie, arythmie, palpitations, angine de poitrine.
Peu fréquent : infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, arrêt cardiaque, troubles du rythme, troubles de la conduction.
Indéterminée : Arrêt cardio-respiratoire.
Troubles vasculaires
Fréquent : hypotension, hypotension orthostatique.
Peu fréquent : hypertension, choc, ischémie transitoire.
Rare : bouffée vasomotrice, hémorragies, maladie vasculaire périphérique.
Indéterminée : crise d’hypertension.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquent : toux, troubles des sinus.
Peu fréquent : dyspnée, sinusite, trachéo-bronchite.
Rare : bronchospasme, épistaxis, laryngite/raucité, pneumonie, congestion pulmonaire.
Indéterminée : dysphonie, douleur pleurale.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent : nausées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie, dysgeusie.
Peu fréquent : constipation, sècheresse de la bouche, flatulence.
Rare : lésions buccales, pancréatite, gonflement de la langue, distension abdominale, dysphagie.
Très rare : angio-œdème intestinal, (sub)occlusion intestinale.
Troubles hépato-biliaires
Rare : hépatite.
Très rare : insuffisance hépatique.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquent : rash, angiœdème, dermatite.
Peu fréquent : hyperhidrose, prurit, urticaire.
Rare : ecchymoses.
Une association de symptômes a été rapportée qui peut inclure un ou plusieurs des signes suivants : fièvre, vascularite, myalgie, arthralgie/arthrite, anticorps antinucléaires positifs, augmentation de la vitesse de sédimentation des globules rouges, éosinophilie et leucocytose, rash, photosensibilité ou autres manifestations dermatologiques.
Troubles musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : douleur musculo-squelettique, myalgie.
Rare : arthrite.
Indéterminée : faiblesse musculaire.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquent : troubles de la miction.
Peu fréquent : insuffisance rénale, protéinurie.
Très rare : insuffisance rénale aiguë.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Fréquent : dysfonctionnement sexuel.
Indéterminée : troubles de la prostate.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Fréquent : douleur thoracique (non cardiaque), fatigue, œdème périphérique, asthénie.
Peu fréquent : fièvre, mort subite, douleur thoracique.
Rare : faiblesse touchant une extrémité.
Indéterminée : douleur.
Examens
Fréquent : augmentation des phosphatases alcalines, augmentation de la bilirubine, augmentation des LDH, augmentation des transaminases.
Peu fréquent : prise de poids, augmentation de l'urée sanguine, augmentation de la créatinine sérique.
Rare : légère augmentation de l'hémoglobine, hyponatrémie.
Indéterminée : tests hépatiques anormaux.
Lors des études cliniques réalisées avec le fosinopril, l'incidence des effets indésirables n’était pas différente pour les sujets âgés (plus de 65 ans) et les sujets plus jeunes. L’hypotension ou la syncope étaient des causes d’arrêt du traitement chez 0,3 % des patients.
Un symptôme complexe incluant une toux, des bronchospasmes et une éosinophilie a été observé chez deux patients traités avec le fosinopril.
Population pédiatrique
Les données de sécurité concernant la population pédiatrique recevant du fosinopril sont encore limitées. Seule une exposition à court terme a été évaluée. Lors d'une étude clinique randomisée réalisée chez 253 enfants et adolescents âgés de 6 à 16 ans, les effets indésirables suivants sont survenus lors de la phase en double aveugle de 4 semaines : céphalées (13,9 %), hypotension (4,8 %), toux (3,6 %) et hyperkaliémie (3,6 %), augmentation des concentrations sériques de créatinine (9,2 %) et augmentation des concentrations sériques de créatine kinase (2,9 %). L’augmentation de la créatinine kinase observée dans cette étude est différente de celle constatée chez l’adulte (parfois transitoire et sans symptôme clinique). Les effets à long terme du fosinopril sur la croissance, la puberté et le développement général n'ont pas été étudiés.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Les symptômes associés à un surdosage par IEC peuvent inclure : hypotension, choc circulatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, étourdissements, anxiété et toux.
Le traitement recommandé en cas de surdosage est une perfusion intraveineuse de solution saline isotonique. Après ingestion d'une dose excessive, les patients doivent être maintenus sous surveillance étroite, de préférence en unité de soins intensifs, avec contrôles fréquents des électrolytes et de la créatinine. Les mesures thérapeutiques dépendront de la nature et de la gravité des symptômes. Des mesures visant à empêcher l'absorption, telles que lavage gastrique, administration de produits adsorbants et de sulfate de sodium dans les 30 minutes suivant l'ingestion, et des mesures visant à accélérer l'élimination doivent être prises si l’ingestion est récente. En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position de choc et une supplémentation en sel ainsi qu’un remplissage vasculaire doivent être mis en œuvre rapidement. Un traitement par l'angiotensine II doit être envisagé. La survenue d'une bradycardie ou de réactions vagales importantes doit être traitée par une administration d'atropine. L'utilisation d'un pacemaker peut être envisagée.
Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement d'un surdosage avec le fosinopril ; le traitement doit être symptomatique et de soutien. La thérapie avec le fosinopril doit être interrompue et le patient étroitement surveillé. Les mesures proposées comprennent l'induction de vomissements et / ou un lavage gastrique, et la correction de l'hypotension par des procédures établies.
Le fosinopril est mal éliminé de l’organisme par hémodialyse ou par dialyse péritonéale.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
Le fosinopril sodique est la pro-drogue ester de l’IEC à action prolongée, le fosinoprilate. Après administration orale, le fosinopril sodique est rapidement et totalement métabolisé en fosinoprilate actif. Le fosinopril sodique contient un groupe phosphonique capable de se lier spécifiquement au site actif de l'enzyme de conversion de l'angiotensine peptidyl-dipeptidase, empêchant ainsi la conversion du décapeptide angiotensine I en octapeptide angiotensine II. La réduction du taux d'angiotensine II qui en découle se traduit par une vasoconstriction et une baisse de la sécrétion d'aldostérone, qui peuvent provoquer une légère élévation du potassium sérique et une perte hydrosodée. Le débit sanguin rénal et le taux de filtration glomérulaire ne sont généralement pas modifiés.
L'inhibition de l'enzyme de conversion empêche aussi la dégradation de la bradykinine, vaso-dépresseur puissant, qui contribue à l'effet antihypertenseur ; le fosinopril sodique exerce une action thérapeutique chez les patients hypertendus présentant des taux faibles de rénine. Chez les insuffisants cardiaques, on pense que les effets bénéfiques du fosinopril sodique sont principalement dus à l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone ; l'inhibition de l'enzyme de conversion entraîne une diminution de la pré-charge et de la post-charge.
Effets pharmacodynamiques
Chez les patients hypertendus, l'administration de fosinopril sodique entraîne une baisse de la pression artérielle en position couchée et debout, sans augmentation significative de la fréquence cardiaque.
En cas d'hypertension, le fosinopril sodique abaisse la pression artérielle dans l'heure suivant l'administration, l'effet maximum étant observé dans les 3 à 6 heures après la prise. A la dose quotidienne habituelle, l'effet antihypertenseur dure 24 heures.
Chez certains patients recevant des doses plus faibles, l'effet peut être réduit à la fin de l'intervalle d’administration. Bien que rares, les effets orthostatiques et la tachycardie sont possibles chez les patients ayant une déplétion sodique ou une hypovolémie (voir rubrique 4.4). Chez certains patients, l'obtention d'une pression artérielle optimale peut nécessiter 3 à 4 semaines de traitement. Le fosinopril sodique et les diurétiques thiazidiques ont des effets additifs.
Dans l'insuffisance cardiaque, le fosinopril sodique améliore les symptômes et la tolérance à l'effort et réduit la sévérité et la fréquence des hospitalisations pour décompensation cardiaque.
Dans une étude menée chez 8 patients cirrhotiques, le fosinopril à la posologie de 20 mg/jour pendant un mois n'a pas modifié la fonction hépatique (alanine transférase (ALAT), gamma-glutamyl-transpeptidase (γ-GT), test de clairance du galactose et test de clairance de l'antipyrine) ni la fonction rénale.
La réduction de la pression artérielle induite par l'administration une fois par jour de doses cibles faibles (0,1 mg/kg), moyennes (0,3 m/kg) et élevées (0,6 mg/kg) de fosinopril a été évaluée au cours d'une étude randomisée réalisée en double aveugle chez 252 enfants et adolescents âgés de 6 à 16 ans, présentant une hypertension ou une pression artérielle élevée à la limite supérieure de la normale. A la fin des 4 semaines de traitement, la réduction moyenne par rapport aux valeurs initiales de la pression systolique minimale était similaire chez les enfants traités par la dose faible, moyenne et élevée de fosinopril. Aucune relation dose-effet n'a été mise en évidence entre les trois posologies. Une posologie optimale n'a pas été déterminée chez les enfants, quel que soit leur âge. On ne dispose d'aucun dosage adapté pour les enfants pesant moins de 50 kg.
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (he Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vascualire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.
Ces résultats sont applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’évènements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les évènements indésirables et certains évènements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, l'absorption du fosinopril avoisine les 30 à 40 %. L'absorption du fosinopril n'est pas affectée par la présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal, mais la vitesse d'absorption peut être réduite. Le produit est rapidement et totalement hydrolysé en fosinoprilate actif dans la muqueuse gastro-intestinale et le foie. Le délai nécessaire pour atteindre la Cmax est indépendant de la dose ; il est d'environ 3 heures et correspond au pic d'inhibition de la réponse vasopressive de l'angiotensine I dans les 3 à 6 heures suivant l'administration. Après prise unique ou prise répétée, les paramètres pharmacocinétiques (Cmax, AUC) sont directement proportionnels à la dose de fosinopril ingérée.
Distribution
Le fosinoprilate est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 95 %), son volume de distribution est relativement faible et sa liaison aux composants cellulaires du sang est négligeable.
Biotransformation
Une heure après administration orale de fosinopril sodique, moins de 1 % de fosinopril dans le plasma reste inchangé ; 75 % sont présents sous forme de fosinoprilate actif, 15 à 20 % sous forme de glucuronide de fosinoprilate (inactif), et le reste (environ 5 %) sous forme du métabolite 4-hydroxy-fosinoprilate (métabolite actif).
Élimination
Après administration intraveineuse, l’élimination du fosinopril est à la fois hépatique et rénale. Chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale et hépatique normales ayant reçu des doses répétées de fosinopril, la demi-vie d’élimination du fosinoprilate a été de 11,5 heures en moyenne. Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, la demi-vie a été de 14 heures. L’élimination du fosinopril est à la fois hépatique et rénale.
Groupes particuliers de patients
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 80 ml/min/1,73 m2), la clairance corporelle totale du fosinoprilate est égale à environ la moitié de celle observée chez les patients dont la fonction rénale est normale, tandis qu'aucune modification significative de l'absorption, de la biodisponibilité ni de la liaison aux protéines plasmatiques n'a été observée. La clairance du fosinoprilate ne varie pas en fonction du degré d'insuffisance rénale ; la réduction de l'élimination rénale est compensée par l'augmentation de l'excrétion hépatobiliaire.
Une légère augmentation des valeurs d’ASC (moins du double des valeurs normales) a été observée chez des patients présentant différents degrés d'insuffisance rénale, y compris une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 10 ml/min/1,73 m2).
Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique (alcoolisme ou cirrhose biliaire), l'hydrolyse de fosinopril n'est pas significativement réduite, mais elle peut être ralentie ; la clairance totale du fosinoprilate est égale à la moitié de celle observée chez les patients dont la fonction hépatique est normale.
Des données limitées de pharmacocinétique chez les enfants et les adolescents étaient issues d'une étude de pharmacocinétique réalisée avec une dose unique chez 19 patients hypertendus âgés de 6 à 16 ans qui avaient reçu 0,3 mg/kg d'une solution de fosinopril.
Il reste encore à démontrer que les valeurs de l’ASC et de Cmax du fosinoprilate (forme active du fosinopril) mesurées chez les enfants âgés de 6 à 16 ans sont comparables à celles observées chez les adultes recevant 20 mg de fosinopril en solution.
La demi-vie terminale d'élimination du fosinoprilate a été de 11 à 13 heures, et similaire pour toutes les phases étudiées.
5.3. Données de sécurité préclinique
Lactose, cellulose microcristalline, crospovidone, fumarate de stéaryle sodique, povidone (K-30).
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium) : boîte de 10, 14, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98, 100 et 400 comprimés.
Flacon (PEHD) fermé avec un bouchon (Polypropylène) contenant un sachet de gel de silice et un disque de coton : flacon de 28 et 500 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
26 AVENUE TONY GARNIER
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 275 788 8 5 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium)
· 34009 302 170 7 8 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
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