ANSM - Mis à jour le : 21/09/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PERINDOPRIL/AMLODIPINE ZENTIVA 8 mg/5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Périndopril......................................................................................................................... 6,676 mg

Sous forme de périndopril tert-butylamine................................................................................ 8 mg

Amlodipine............................................................................................................................. 5 mg

Sous forme de bésilate d’amlodipine

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé.

Comprimé rond de 9,4 mm de diamètre, blanc à blanc cassé, avec l’inscription « 8/5 » gravée sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

PERINDOPRIL/AMLODIPINE ZENTIVA est indiqué pour le traitement de l’hypertension artérielle essentielle et/ou de la maladie coronarienne stable, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec périndopril et amlodipine pris simultanément à la même posologie.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Un comprimé par jour en une prise unique, de préférence le matin et avant le repas.

L’association à dose fixe n’est pas appropriée pour le traitement initial.

Si un changement de posologie est nécessaire, la dose de PERINDOPRIL/AMLODIPINE ZENTIVA peut être modifiée, ou une adaptation individuelle de l’association libre peut être considérée.

Insuffisance rénale et patients âgés (voir rubriques 4.4 et 5.2)

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez les patients âgés et les patients atteints d’insuffisance rénale. Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle fréquent de la créatinine et du potassium.

PERINDOPRIL/AMLODIPINE ZENTIVA peut être administré chez les patients présentant une Cl_Cr ≥ 60 ml/min et n’est pas indiqué chez les patients présentant une Cl_Cr < 60 ml/min. Chez ces patients, une adaptation individuelle de la posologie des monocomposants est recommandée.

L’amlodipine utilisée à des doses similaires montre une bonne tolérance équivalente chez les patients âgés et les patients plus jeunes. Des schémas posologiques normaux sont recommandés chez les patients âgés, mais toute augmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution. Les changements de concentrations plasmatiques d’amlodipine ne sont pas corrélés avec le degré d’insuffisance rénale.

L’amlodipine n’est pas dialysable.

Insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2)

Les recommandations de posologie n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée ; donc, la posologie doit être choisie avec précaution et doit démarrer à la dose la plus faible (voir rubriques 4.4 et 5.2). Pour déterminer la dose optimale de départ et la dose d’entretien des patients atteints d’insuffisance hépatique, les patients doivent être individuellement traités à l’aide de l’association libre d’amlodipine et de périndopril. Les propriétés pharmacocinétiques de l’amlodipine n’ont pas été étudiées en cas d’insuffisance hépatique sévère. L’amlodipine doit être initiée à la dose la plus faible et la posologie lentement augmentée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Population pédiatrique

PERINDOPRIL/AMLODIPINE ZENTIVA ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car l’efficacité et la tolérance du périndopril et de l’amlodipine, en monothérapie ou en association, n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications  

LIEES AU PERINDOPRIL

· Hypersensibilité au périndopril ou à tout autre inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC).

· Antécédents d’angioœdème lié à la prise d’un IEC.

· Angioœdème héréditaire ou idiopathique.

· Utilisation concomitante avec le traitement par sacubitril / valsartan (voir rubrique 4.5). traitement par Périndopril/Amlodipine ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5).

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· L’association de PERINDOPRIL/AMLODIPINE ZENTIVA et de produits contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète ou d’insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire [DFG] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Traitements extracorporels entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5).

· Sténose bilatérale significative de l'artère rénale ou sténose de l'artère d'un seul rein fonctionnel (voir rubrique 4.4).

LIEES A L’AMLODIPINE

· Hypotension sévère.

· Hypersensibilité à l’amlodipine ou aux dérivés de la dihydropyridine.

· Etat de choc, incluant choc cardiogénique.

· Obstruction au niveau du système d’éjection du ventricule gauche (par ex. degré élevé de sténose aortique).

· Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus aigu du myocarde.

LIEES A PERINDOPRIL/AMLODIPINE ZENTIVA

Toutes les contre-indications relatives à chacun des monocomposants, citées précédemment, doivent également s’appliquer à l’association fixe de PERINDOPRIL/AMLODIPINE ZENTIVA.

· Hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Toutes les mises en garde relatives à chacun des monocomposants, citées ci-après, doivent également s’appliquer à l’association fixe de PERINDOPRIL/AMLODIPINE ZENTIVA.

LIEES AU PERINDOPRIL

Mises en garde spéciales

Hypersensibilité/angioœdème

Un angioœdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement rapporté chez les patients traités par des IEC, y compris le périndopril (voir rubrique 4.8). Ceci peut survenir à tout moment durant le traitement. Dans de tels cas, le traitement par PERINDOPRIL/AMLODIPINE ZENTIVA doit être arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être initiée et poursuivie jusqu’à disparition complète des symptômes.

En cas de gonflement localisé uniquement au niveau de la face et des lèvres, l’œdème a en général régressé sans traitement, des antihistaminiques ayant toutefois été utiles pour soulager les symptômes.

L’angioœdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu’il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence doit être administré immédiatement. Celui-ci peut inclure l’administration d’adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous surveillance médicale stricte jusqu’à disparition complète et prolongée des symptômes.

Les patients présentant un antécédent d’angioœdème non lié à un traitement par IEC peuvent être exposés à un risque accru d’angioœdème sous IEC (voir rubrique 4.3).

Un angioœdème intestinal a été rarement rapporté chez les patients traités par IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ces symptômes n’étaient pas précédés d’angioœdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été fait par un scanner abdominal, une échographie ou au cours d’une intervention chirurgicale, et les symptômes ont disparu après l’arrêt du traitement par IEC. L’angioœdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC (voir rubrique 4.8).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison d’un risque accru d’angioedème (voir rubrique 4.3). Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de périndopril. Le traitement par périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’un IEC avec des inhibiteurs de la NEP (par exemple racécadotril), les inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entrainer un risque accru d’angioœdème (par ex. gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) chez un patient prenant déjà un IEC.

Réactions anaphylactoïdes lors d’une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)

Dans de rares cas, des patients traités par IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes, pouvant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avec adsorption sur sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant transitoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Des cas de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés lors de l’administration d’IEC à des patients pendant un traitement de désensibilisation (par ex. aux venins d’hyménoptères). Ces réactions ont pu être évitées chez ces mêmes patients en interrompant transitoirement le traitement par IEC, mais elles sont réapparues lors de la reprise accidentelle du traitement.

Neutropénie/agranulocytose/thrombopénie/anémie

Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombopénie et d’anémie ont été rapportés chez des patients traités par IEC. Chez les patients présentant une fonction rénale normale sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec extrême prudence chez les patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immunosuppresseur, de l’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier en cas d’altération préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections sévères, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. En cas d’utilisation de périndopril chez de tels patients, un suivi périodique du nombre de leucocytes est recommandé et les patients devront être informés de la nécessité de rapporter tout signe d’infection (par ex. mal de gorge, fièvre).

Hypertension rénovasculaire

Il existe un risque accru d'hypotension et d'insuffisance rénale lorsque des patients, présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère d'un seul rein fonctionnel, sont traités par IEC (voir rubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif. La perte de la fonction rénale peut se produire avec seulement des changements mineurs de la créatinine sérique, même chez les patients présentant une sténose unilatérale de l'artère rénale.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’IEC, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (y compris d’insuffisance rénale aiguë).

Par conséquent, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si un traitement par double blocage est considéré comme absolument nécessaire, il ne devra être mis en place que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle strict et fréquent de la fonction rénale, des électrolytes et de la pression artérielle.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Aldostéronisme primaire

Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. L'utilisation de ce produit n'est donc pas recommandée.

Grossesse

Le traitement par IEC ne doit pas être initié pendant la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Précautions d’emploi

Hypotension

Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L’hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez les patients présentant une déplétion volumique, par ex. ceux traités par un diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, présentant des diarrhées ou vomissements, ou chez ceux présentant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). Chez les patients à haut risque d’hypotension symptomatique, un contrôle strict de la pression artérielle, de la fonction rénale et de la kaliémie doit être réalisé pendant le traitement par PERINDOPRIL/ AMLODIPINE ZENTIVA.

Les mêmes précautions sont nécessaires concernant les patients présentant une ischémie cardiaque ou une pathologie cérébrovasculaire et chez lesquels une chute trop importante de la pression artérielle peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

En cas d’hypotension, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Une hypotension transitoire en réponse au traitement n’est pas une contre-indication à la poursuite de celui-ci ; le traitement pourra généralement être poursuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite à l’augmentation de la volémie.

Sténose de la valve mitrale et aortique/cardiomyopathie hypertrophique

Comme les autres IEC, le périndopril doit être administré avec prudence chez les patients présentant une sténose de la valve mitrale et une obstruction au niveau du système d’éjection du ventricule gauche, telle qu’une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min), une adaptation individuelle de la posologie des monocomposants est recommandée (voir rubrique 4.2).

Le contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.8).

Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observées chez certains patients présentant une sténose de l’artère rénale bilatérale ou une sténose de l’artère sur rein unique et traités par IEC. Ceci concerne particulièrement les patients atteints d’insuffisance rénale. Un risque majoré d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale peut survenir en cas d’hypertension rénovasculaire. Des augmentations, souvent faibles et transitoires, de l’urée sanguine et de la créatinine sérique ont été observées chez certains patients hypertendus sans antécédent apparent de maladie rénovasculaire, en particulier en cas d’administration concomitante de périndopril et d’un diurétique. Ceci concerne particulièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique et évoluant vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) vers la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas élucidé.

Les patients traités par IEC qui présentent une jaunisse ou une élévation importante des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et un suivi médical approprié doit être mis en place (voir rubrique 4.8).

Particularités ethniques

Le taux d’angioœdèmes causés par les IEC est plus élevé chez les patients noirs que chez les autres patients.

Comme les autres IEC, le périndopril peut être moins efficaces pour diminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autres patients, possiblement en raison d’une prévalence plus élevée des basses concentrations en rénine dans la population hypertendue noire.

Toux

Une toux a été rapportée avec l’utilisation d’IEC. De façon caractéristique, la toux est non productive, persistante et disparaît après l’arrêt du traitement. La toux induite par les IEC doit faire partie du diagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie/anesthésie

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale importante ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, le périndopril/l’amlodipine peut inhiber la production de l’angiotensine II secondaire à la libération de rénine compensatoire. Le traitement doit être interrompu un jour avant l’intervention. Si une hypotension se produit et qu’elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie.

Hyperkaliémie

Des concentrations élevées de potassium sérique ont été observées chez certains patients traités par IEC, y compris le périndopril, les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie comprennent une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë ou acidose métabolique, et l’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex. spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts de sel contenant du potassium, ou la prise d’autres médicaments associés à des augmentations de la kaliémie (par ex. héparine triméthoprime, ou co-trimoxazole, aussi appelé triméthoprime/sulfaméthoxazole) et en particulier des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients présentant une altération de la fonction rénale, peut entraîner une élévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées. Si l’utilisation concomitante de périndopril et de l’un des agents mentionnés ci-dessus est jugée appropriée, ils doivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5).

Diabète

Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée pendant le premier mois de traitement par un IEC (voir rubrique 4.5).

LIEES A L’AMLODIPINE

Précautions d’emploi

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’amlodipine en cas de crise hypertensive n’ont pas été établies.

Insuffisance cardiaque

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque doivent être traités avec précaution.

Dans une étude à long terme contrôlée versus placebo chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque sévère (classes III et IV de la NYHA), l’incidence rapportée des œdèmes pulmonaires a été supérieure dans le groupe traité par amlodipine par rapport au groupe placebo (voir rubrique 5.1). Les inhibiteurs calciques, dont l’amlodipine, doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive car ils peuvent augmenter le risque d’événements cardiovasculaires futurs et de mortalité.

Insuffisance hépatique

La demi-vie de l’amlodipine est augmentée et son ASC (aire sous la courbe) est plus grande chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ; les recommandations posologiques n’ont pas été établies.

Par conséquent, l’amlodipine devra être initiée à la dose efficace la plus faible et avec précaution, aussi bien durant l’initiation du traitement que lors de l’augmentation de la dose. Une augmentation posologique lente et une surveillance attentive peut être nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère.

Patients âgés

Chez le patient âgé, une augmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance rénale

L’amlodipine peut être utilisée chez ces patients à des doses normales. Il n’y a pas de corrélation entre les changements de concentrations plasmatiques d’amlodipine et le degré d’insuffisance rénale. L’amlodipine n’est pas dialysable.

LIEES A PERINDOPRIL/AMLODIPINE ZENTIVA

Toutes les mises en garde relatives à chacune des deux substances, citées ci-dessus, doivent également s’appliquer à l’association fixe de PERINDOPRIL/AMLODIPINE ZENTIVA.

Excipients

Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé ; on peut dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Interactions

L’utilisation concomitante de PERINDOPRIL/AMLODIPINE ZENTIVA avec du lithium, des diurétiques épargneurs de potassium, des suppléments potassiques ou du dantrolène n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Excipients

Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé ; c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

LIEES AU PERINDOPRIL

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë) par rapport à l’utilisation d’un seul agent agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Médicaments augmentant le risque d’angioœdème

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs d’IEC avec le sacubitril / valsartan est contre-indiquée car elle augmente le risque d’angioœdème (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit être initié que 36 heures après la prise de la dernière dose de périndopril. En cas d’arrêt du traitement sacubitril/valsartan, le traitement par périndopril ne doit être initié que 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC et racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, éverolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, vildagliptine) peut entraîner un risque accru d’angioœdème (voir rubrique 4.4).

Médicaments entraînant une hyperkaliémie

Bien que la kaliémie reste habituellement dans les normes, une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités par périndopril. Certains médicaments ou classes thérapeutiques peuvent augmenter la survenue d'une hyperkaliémie : aliskiren, sels de potassium, diurétiques épargneurs de potassium (par ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), les IEC, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les AINS, les héparines, les immunosuppresseurs tels que ciclosporine ou tacrolimus, triméthoprime et cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole), le triméthoprime étant connu pour agir comme un diurétique épargneur de potassium, à l’instar de l’amiloride. L’association de ces médicaments augmente le risque d’hyperkaliémie. De ce fait, l’association du périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Si une utilisation concomitante est indiquée, ces médicaments doivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

Aliskiren

Chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux, le risque d'hyperkaliémie, d'aggravation de la fonction rénale et de morbidité et mortalité cardiovasculaires augmente.

Traitements extracorporels

Les traitements extracorporels entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l'hémofiltration avec certaines membranes à haut flux (par exemple les membranes en polyacrylonitril) et l'aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec le sulfate de dextran, en raison du risque accru de réactions anaphylactoïdes sévères (voir rubrique 4.3). Si un tel traitement est nécessaire, il convient d'envisager l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou d'une autre classe d'antihypertenseur.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

Aliskiren

Chez les patients autres que les diabétiques ou les insuffisants rénaux, le risque d'hyperkaliémie, d'aggravation de la fonction rénale et de morbidité et de mortalité cardiovasculaires augmente.

Association avec un IEC et un antagoniste des récepteurs de l’’angiotensine II

Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients souffrant d'une maladie athérosclérotique établie, d'insuffisance cardiaque ou de diabète avec lésions des organes terminaux, le traitement concomitant par IEC et un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine est associé à une fréquence plus élevée d'hypotension, de syncope, d'hyperkaliémie et d'aggravation de la fonction rénale (y compris d'insuffisance rénale aiguë) par rapport à l'utilisation d'un seul agent du système rénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (par exemple, en associant un IEC et un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II) doit être limité à des cas définis individuellement, avec une surveillance étroite de la fonction rénale, des taux de potassium et de la pression artérielle.

Diurétiques épargneurs de potassium (par exemple, triamtérène, amiloride...), sels de potassium

Hyperkaliémie (potentiellement létale), en particulier en cas d'insuffisance rénale (effets hyperkaliémiques additifs). L'association du périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si une utilisation concomitante est néanmoins indiquée, ils doivent être utilisés avec prudence et avec une surveillance fréquente du potassium sérique. Pour l'utilisation de la spironolactone dans l'insuffisance cardiaque, voir ci-dessous.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité de celui-ci (neurotoxicité sévère) ont été rapportées lors de l’utilisation concomitante d’IEC. L’association du périndopril avec le lithium n’est pas recommandée. Si l’association s’avère nécessaire, un contrôle attentif de la lithémie est recommandé (voir rubrique 4.4).

Estramustine

Risque d’augmentation des effets indésirables tels que l’œdème angioneurotique (angioœdème).

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux)

Des études épidémiologiques ont suggéré que l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA et d'antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut entraîner une augmentation de l'effet hypoglycémiant avec un risque d'hypoglycémie. Ce phénomène semble plus susceptible de se produire au cours des premières semaines de traitement combiné et chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.

Diurétiques non épargneurs de potassium

Les patients sous diurétiques, et en particulier ceux qui présentent une déplétion en volume et/ou en sel, peuvent présenter une réduction excessive de la pression artérielle après l'instauration d'un traitement par IEC. La possibilité d'effets hypotensifs peut être réduite par l'arrêt du diurétique, en augmentant le volume ou l'apport en sel avant d'initier le traitement avec des doses faibles et progressives de périndopril.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieur peut avoir provoqué une déplétion en sel/volume, soit le diurétique doit être interrompu avant l'instauration de l'IEC, auquel cas un diurétique n'épargnant pas le potassium peut être réintroduit par la suite, soit l'IEC doit être instauré à une dose faible et augmentée progressivement.

En cas d'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétique, l'inhibiteur de l'ECA doit être initié à une dose très faible, éventuellement après réduction de la dose du diurétique non épargneur de potassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (créatininémie) doit être surveillée pendant les premières semaines du traitement par IEC.

Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone)

Avec l'éplérénone ou la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d'IEC : Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avec une fraction d'éjection <40%, et préalablement traitée par IEC et diurétiques de l'anse, risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, notamment en cas de non-respect des recommandations de prescription de cette association.

Avant d'initier l'association, vérifier l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.

Une surveillance étroite de la kaliémie et de la créatininémie est recommandée au cours du premier mois de traitement, une fois par semaine au début et, par la suite, une fois par mois.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont acide acétylsalicylique ≥ 3 g/jour

Lorsque des IEC sont administrés simultanément à des AINS (par ex. l’acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non sélectifs), une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se produire. L’utilisation concomitante d’IEC et d’AINS peut entraîner une augmentation du risque d’aggravation de la fonction rénale, avec risque d’insuffisance rénale aiguë, et une élévation de la kaliémie, en particulier chez les patients présentant une altération préexistante de la fonction rénale. L’association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les patients âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement puis périodiquement.

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

Or

Des réactions nitritoïdes (dont les symptômes comprennent flush facial, nausées, vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC concomitant, dont le périndopril.

LIEES A L’AMLODIPINE

Associations déconseillées

Dantrolène (perfusion)

Chez l’animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardiovasculaire létaux sont observés en association à une hyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de dantrolène par voie intraveineuse. Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé d’éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs calciques comme l’amlodipine chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

Inducteurs du CYP3A4

Lors de la co-administration d’inducteurs connus du CYP3A4, la concentration plasmatique d’amlodipine peut varier. Par conséquent, la pression artérielle doit être surveillée et une adaptation posologique doit être envisagée pendant et après la prise concomitante d’un médicament, en particulier avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, millepertuis [hypericum perforatum]).

Inhibiteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés, macrolides tels que l’érythromycine ou la clarithromycine, vérapamil ou diltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de la concentration plasmatique d’amlodipine. La traduction clinique de ces variations PK peut être plus prononcée chez le patient âgé. Par conséquent, une surveillance clinique étroite et un ajustement de la posologie pourront être nécessaires.

Il existe un risque accru d'hypotension chez les patients recevant de la clarithromycine en même temps que de l'amlodipine. Une surveillance étroite des patients est recommandée lorsque l'amlodipine est associée à la clarithromycine.

Associations à prendre compte

Tacrolimus

Il existe un risque d’augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus lorsqu’il est co-administré avec l’amlodipine. Afin d’éviter la toxicité du tacrolimus, l’administration d’amlodipine chez un patient traité par tacrolimus exige un contrôle des concentrations sanguines de tacrolimus et une adaptation de la posologie du tacrolimus si nécessaire.

Inhibiteurs de mTOR

Les inhibiteurs de mTOR tels que le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimus sont des substrats du CYP3A. L'amlodipine est un faible inhibiteur du CYP3A. En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la mTOR, l'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR.

Ciclosporine

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec la ciclosporine et l’amlodipine chez des volontaires sains ou dans d’autres populations, à l’exception des patients ayant reçu une transplantation rénale, chez qui des augmentations variables des concentrations résiduelles de ciclosporine (0 à 40 % en moyenne) ont été observées. Il convient d’envisager de surveiller les concentrations de ciclosporine chez les patients sous amlodipine ayant reçu une transplantation rénale et de réduire la posologie de la ciclosporine si nécessaire.

Simvastatine

L’administration concomitante de multiples doses de 10 mg d’amlodipine avec 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de 77 % de l’exposition à la simvastatine par rapport à la simvastatine seule. La dose de simvastatine doit être limitée à 20 mg par jour chez les patients sous amlodipine.

Autres associations

Dans les études d’interaction cliniques, l’amlodipine n’a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxine ou la warfarine.

L’administration d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n’est pas recommandée, car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs.

LIEES A PERINDOPRIL/AMLODIPINE ZENTIVA

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

Baclofène

Potentialisation de l’effet antihypertenseur. Contrôler la pression artérielle et la fonction rénale et adapter la posologie de l’antihypertenseur si nécessaire.

Associations à prendre en compte

Agents antihypertenseurs (tels que les bêta-bloquants) et vasodilatateurs

L’utilisation concomitante d’antihypertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs du périndopril et de l’amlodipine. L’utilisation concomitante de nitroglycérine et d’autres dérivés nitrés ou d’autres vasodilatateurs peut provoquer une réduction supplémentaire de la pression artérielle et doit par conséquent être considérée avec prudence.

Corticostéroïdes, tétracosactide

Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due aux corticostéroïdes).

Alpha-bloquants (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, térazosine)

Augmentation de l’effet antihypertenseur et augmentation du risque d’hypotension orthostatique.

Amifostine

Risque de potentialisation de l’effet antihypertenseur de l’amlodipine.

Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques

Augmentation de l’effet antihypertenseur et augmentation du risque d’hypotension orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Compte tenu des effets sur la grossesse et l’allaitement de chacun des composants de cette association : PERINDOPRIL/AMLODIPINE ZENTIVA n’est pas recommandé pendant le premier trimestre de grossesse. PERINDOPRIL/AMLODIPINE ZENTIVA est contre-indiqué pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse.

PERINDOPRIL/AMLODIPINE ZENTIVA n’est pas recommandé pendant l’allaitement. Par conséquent, une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement par PERINDOPRIL/AMLODIPINE ZENTIVA en prenant en compte l’importance de ce traitement pour la mère.

Grossesse

Liées au périndopril

Les données épidémiologiques disponibles ne permettent pas de conclure concernant le risque de tératogénicité après exposition aux IEC pendant le premier trimestre de grossesse.

Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité humaine (altération de la fonction rénale, oligo-amnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition à un IEC à partir du deuxième trimestre de grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de contrôler la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent être étroitement surveillés pour détecter une hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Liées à l’amlodipine

La sécurité d’emploi de l’amlodipine pendant la grossesse n’a pas été établie. Dans les études effectuées chez l’animal, une toxicité sur la reproduction a été observée à doses élevées (voir rubrique 5.3). L’utilisation pendant la grossesse n’est recommandée que si aucune alternative plus sûre n’est disponible et lorsque la maladie elle-même présente des risques plus importants pour la mère et le fœtus.

Allaitement

Liées au périndopril

En raison de l’absence d’information disponible concernant l’utilisation du périndopril pendant l’allaitement, le périndopril n’est pas recommandé et il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité mieux établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Liées à l’amlodipine

L’amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée à un intervalle interquartile de 3 à 7 %, avec un maximum de 15 %. L’effet de l’amlodipine sur les nourrissons est inconnu. La décision de poursuivre/d’interrompre l’allaitement ou de poursuivre/d’interrompre le traitement avec l’amlodipine doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement par amlodipine pour la mère.

Fertilité

Liées au périndopril

Aucun effet sur les fonctions reproductives ou la fertilité.

Liées à l’amlodipine

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques concernant l’effet potentiel de l’amlodipine sur la fertilité sont insuffisantes. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été observés sur la fertilité des mâles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets de périndopril/amlodipine sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. L’amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients présentent des sensations de vertige, des céphalées, une fatigue, une lassitude ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée. La prudence est recommandée, en particulier en début de traitement.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le périndopril et l'amlodipine administrés séparément sont les suivants : œdème, somnolence, vertiges, céphalées (surtout en début de traitement), dysgueusie, paresthésie, troubles visuels (y compris diplopie), acouphènes, vertiges, palpitations, bouffées vasomotrices, hypotension (et effets liés à l'hypotension), dyspnée, toux, douleurs abdominales, nausées, vomissements, dyspepsie, modification des habitudes intestinales, diarrhée, constipation, prurit, éruption cutanée, exanthème, gonflement des articulations (gonflement des chevilles), spasmes musculaires, fatigue, asthénie.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par périndopril ou amlodipine pris séparément et sont classés selon la classification MedDRA par classes de systèmes d’organes et en fonction de leur fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

*Fréquence déterminée à partir des essais cliniques pour les événements indésirables détectés à partir d'un rapport spontané.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Aucune information n’est disponible concernant un surdosage de périndopril/amlodipine chez l’homme.

Pour l’amlodipine, l’expérience en matière de surdosage intentionnel chez l’homme est limitée.

Symptômes :

Les données disponibles suggèrent qu’un surdosage important peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et une éventuelle tachycardie réflexe. Des hypotensions systémiques marquées et probablement prolongées ont été rapportées, pouvant conduire jusqu’à un choc entraînant le décès.

Des cas d’œdème pulmonaire non cardiogénique ont été rarement signalés à la suite d'un surdosage en amlodipine qui peut apparaître de façon retardée (24-48 heures après l'ingestion) et nécessiter une assistance ventilatoire. Des mesures de réanimation précoces (y compris une surcharge liquidienne) pour maintenir la perfusion et le débit cardiaque peuvent être des facteurs déclenchants.

Traitement :

Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage d’amlodipine nécessite un soutien cardiovasculaire actif comprenant un contrôle fréquent de la fonction respiratoire et cardiaque, une surélévation des membres inférieurs et une surveillance de la volémie et du débit urinaire.

Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu’il n’y ait pas de contre-indication à son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques.

Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez des volontaires sains, l’utilisation de charbon jusqu’à 2 heures après l’administration de 10 mg d’amlodipine a montré une réduction du taux d’absorption de l’amlodipine. Dans la mesure où l’amlodipine est fortement liée aux protéines, une dialyse n’apportera probablement aucun bénéfice.

Pour le périndopril, l’expérience en matière de surdosage chez l’homme est limitée.

Symptômes :

Les symptômes associés à un surdosage d’IEC peuvent comprendre hypotension, choc circulatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, sensations de vertige, anxiété et toux.

Traitement :

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d’une solution isotonique de chlorure de sodium. Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si disponible, une perfusion d’angiotensine II et/ou de catécholamines en intraveineuse peut aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique 4.4). Un pacemaker est indiqué lors d’une bradycardie résistante au traitement. Les signes vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : agents agissant sur le système rénine-angiotensine, inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion (IEC) et inhibiteurs calciques, code ATC : C09BB04.

LIEES AU PERINDOPRIL

Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II (enzyme de conversion de l’angiotensine, ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice, provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l’activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Comme l’ECA inactive la bradykinine, l’inhibition de l’ECA conduit aussi à une augmentation de l’activité des systèmes kallicréine-kinine locaux et circulants (et par conséquent une activation du système des prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l’action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (par ex. la toux).

Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne montrent pas d’activité d’inhibition de l’ECA in vitro.

Hypertension

Le périndopril est actif à tous les degrés d’hypertension artérielle : légère, modérée, sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, tant en décubitus dorsal qu’en orthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, entraînant une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un DFG restant habituellement inchangé. L’activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de l’ordre de 87 à 100 %. La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le 1^er mois de traitement et se maintient sans échappement.

L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’effet rebond.

Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.

Maladie coronarienne stable

L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés pour recevoir 8 mg de périndopril tert-butylamine (équivalent à 10 mg de périndopril arginine) (n = 6 110) ou un placebo (n = 6 108).

Les patients de l’étude présentaient une maladie coronarienne sans signe clinique d’insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients présentaient un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou un de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevaient le traitement de l’étude en plus de leur traitement habituel incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants.

Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et/ou arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à 10 mg de périndopril arginine) une fois par jour a entraîné une réduction absolue significative du critère d’évaluation principal de 1,9 % (réduction du risque relatif [RRR] de 20 %, IC à 95 % [9,4 ; 28,6] – p < 0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à une RRR de 22,4 % (IC à 95 % [12,0 ; 31,6] - p < 0,001) du critère d’évaluation principal a été observée chez les patients présentant un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

Données issues des essais cliniques sur le double blocage du SRAA

L’utilisation de l’association d’un IEC avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II a été étudiée au cours de deux essais randomisés et contrôlés de grande envergure (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont mis en évidence aucun effet bénéfique significatif au niveau des résultats sur les atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension a été observée. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’effets indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo, et les événements indésirables et événements indésirables graves d’intérêt particulier (hyperkaliémie, hypotension et altération de la fonction rénale) ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

LIEES A L’AMLODIPINE

L’amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (inhibiteur des canaux calciques lents ou inhibiteur calcique) et inhibe l’entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire.

Le mécanisme de l’action antihypertensive de l’amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanisme précis par lequel l’amlodipine agit sur l’angor n’a pas été complètement élucidé, néanmoins l’amlodipine réduit la charge ischémique totale par les deux mécanismes d’action suivants :

· L’amlodipine dilate les artérioles périphériques et diminue la résistance périphérique totale (postcharge) contre laquelle le cœur travaille. Ceci s’accompagne d’une baisse de la consommation énergétique du myocarde et de ses besoins en oxygène, tant que la fréquence cardiaque reste stable.

· Le mécanisme d’action de l’amlodipine implique probablement également une vasodilatation des artères principales et des artérioles coronaires, à la fois dans les régions saines et dans les régions ischémiques. Cette dilatation augmente l’apport myocardique en oxygène chez les patients présentant des spasmes artériels coronaires (angor de Prinzmetal ou divers types d’angor).

Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique permet d’obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle, en position couchée ou debout, pendant 24 heures. L’action lente progressive de l’amlodipine permet d’éviter tout accès d’hypotension aiguë.

Chez les patients angoreux, une prise quotidienne unique d’amlodipine augmente la durée de l’exercice total, le délai d’apparition de l’angor et le délai d’apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm, et diminue à la fois la fréquence des crises angineuses et la consommation de comprimés de trinitrate de glycéryle.

L’amlodipine n’entraîne pas d’effet métabolique indésirable ou changement des taux de lipides plasmatiques ; elle convient à l’utilisation chez les patients atteints d’asthme, de diabète ou de goutte.

Maladie coronarienne

L’efficacité de l’amlodipine pour la prévention des événements cliniques chez les patients atteints de maladie coronarienne a été évaluée au cours d’une étude indépendante, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo menée chez 1 997 patients : étude CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Parmi ces patients, 663 ont été traités par de l’amlodipine 5 à 10 mg, 673 ont été traités par de l’énalapril 10 à 20 mg et 655 ont reçu le placebo, en plus d’un traitement standard par des statines, des bêta-bloquants, des diurétiques et de l’aspirine, pendant 2 ans. Les principaux résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 1. Les résultats indiquent que le traitement par amlodipine a été associé à un nombre moins important d’hospitalisations pour angor et de procédures de revascularisation chez des patients atteints de maladie coronarienne.

Abréviations : AIT, accident ischémique transitoire ; AVC, accident vasculaire cérébral ; IC, intervalle de confiance ; ICC, insuffisance cardiaque congestive ; IDM, infarctus du myocarde.

Insuffisance cardiaque

Des études hémodynamiques et des essais cliniques contrôlés basés sur des épreuves d’effort menées chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe NYHA II à IV ont montré que l’amlodipine n’entraînait aucune détérioration clinique de la tolérance à l’effort, de la fraction d’éjection ventriculaire gauche et de la symptomatologie clinique.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) réalisée pour évaluer des patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe NYHA III à IV recevant de la digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA a montré que l’amlodipine n’entraînait pas d’augmentation du risque de mortalité ou de mortalité et de morbidité combinées avec l’insuffisance cardiaque.

Dans une étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2) sur l’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque de classes NYHA III et IV sans symptômes cliniques ni résultats objectifs suggérant ou sous-jacents à une maladie ischémique, traités par des doses stables d’IEC, de digitaliques et de diurétiques, l’amlodipine n’a eu aucun effet sur la mortalité cardiovasculaire totale. Dans cette même population, l’amlodipine a été associée à une augmentation des notifications d’œdèmes pulmonaires.

Etude sur le traitement préventif de la crise cardiaque (ALLHAT)

Une étude randomisée en double aveugle de morbi-mortalité appelée ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) a été réalisée pour comparer les effets de nouvelles substances, amlodipine 2,5 à 10 mg/j (inhibiteur calcique) ou lisinopril 10 à 40 mg/j (IEC) en traitement de première intention, à un diurétique thiazidique, la chlortalidone 12,5 à 25 mg/j, chez des patients atteints d’hypertension légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients présentaient au moins un facteur de risque supplémentaire de maladie coronarienne, dont : un antécédent d’infarctus du myocarde ou d’AVC > 6 mois avant l’inclusion ou d’une autre maladie cardiovasculaire liée à l’athérosclérose (51,5 % au total), un diabète de type 2 (36,1 %), un HDL-C < 0,35 g/l (11,6 %), une hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %), un tabagisme (21,9 %).

Le critère d’évaluation principal était une composante de décès d’origine coronaire ou d’infarctus du myocarde non fatal. L’étude n’a pas montré de différence significative sur le critère d’évaluation principal entre le groupe amlodipine et le groupe chlortalidone : RR 0,98 (IC à 95 % [0,90 à 1,07] p = 0,65). Parmi les critères d’évaluation secondaires, l’incidence de l’insuffisance cardiaque (composant d’un critère composite cardiovasculaire combiné) a été significativement supérieure dans le groupe amlodipine par rapport au groupe chlortalidone (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38 [IC à 95 % [1,25 à 1,52] p < 0,001]). Toutefois, aucune différence significative sur la mortalité toutes causes confondues n’a été observée entre le groupe amlodipine et le groupe chlortalidone, RR 0,96 (IC à 95 % [0,89 à 1,02] p = 0,20).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Le taux et le degré d’absorption du périndopril et de l’amlodipine contenus dans PERINDOPRIL/AMLODIPINE ZENTIVA ne sont pas significativement différents de ceux observés, respectivement, dans les formulations individuelles du périndopril et de l’amlodipine en comprimés.

LIEES AU PERINDOPRIL

Absorption

Après administration par voie orale, l’absorption du périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.

Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique.

Distribution

Le volume de distribution est d’environ 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion de l’angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.

Elimination

Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre en 4 jours.

Personnes âgées, Insuffisance cardiaque, Insuffisance rénale

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez les patients âgés ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux (voir rubrique 4.2). Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques : la clairance hépatique de la molécule mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

LIEES A L’AMLODIPINE

Absorption, distribution, liaison aux protéines plasmatiques

Après administration par voie orale aux doses thérapeutiques, l’amlodipine est bien absorbée avec un pic de concentration sanguine entre 6 et 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. Le volume de distribution est d’environ 21 l/kg. Des études in vitro ont montré que l’amlodipine circulante est liée à environ 97,5 % aux protéines plasmatiques.

La biodisponibilité de l’amlodipine n’est pas affectée par la prise d’aliment.

Biotransformation/élimination

La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 35 à 50 heures et permet une prise quotidienne unique. L’amlodipine est largement métabolisée par le foie en métabolites inactifs avec 10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites excrétés dans les urines.

Patient âgé

Le délai jusqu’à obtention des concentrations plasmatiques maximales d’amlodipine est similaire chez les sujets jeunes et chez les sujets plus âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l’amlodipine a tendance à diminuer, entraînant des augmentations de l’ASC et de la demi-vie d’élimination. Les augmentations de l’ASC et de la demi-vie d’élimination chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive ont été conformes aux attentes dans la tranche d’âge des patients étudiés.

Insuffisance hépatique

Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l’administration d’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance hépatique. Les patients atteints d’insuffisance hépatique présentent une clairance de l’amlodipine diminuée résultant en une demi-vie plus longue et une augmentation de l’ASC d’environ 40 à 60 %.

5.3. Données de sécurité préclinique  

LIEES AU PERINDOPRIL

Dans les études de toxicité chronique avec administration par voie orale (chez le rat et le singe), l’organe cible était le rein, où des dommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou in vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, entraînant une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. La fertilité n'a été altérée ni chez les rats mâles ni chez les rats femelles.

Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long terme chez le rat et la souris.

LIEES A L’AMLODIPINE

Toxicité sur la reproduction

Les études sur la toxicité sur la reproduction chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme sur la base des mg/kg.

Altération de la fertilité

Aucun effet n’a été observé sur la fertilité chez des rats traités par amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l’accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (8 fois* la dose maximale recommandée chez l’homme de 10 mg, sur la base des mg/m²). Dans une autre étude menée chez le rat, dans laquelle les rats mâles ont été traités par du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez l’homme sur la base des mg/kg, une diminution des taux plasmatiques de l’hormone folliculo-stimulante et de la testostérone a été observée, ainsi qu’une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.

Carcinogénèse, mutagénèse

Des rats et des souris traités par de l’amlodipine dans l’alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0,5, 1,25 et 2,5 mg/kg/jour, n’ont montré aucun signe de carcinogénicité. La dose maximale (pour la souris, similaire à, et pour les rats, deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur la base des mg/m²) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris, mais pas pour le rat.

Les études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié au médicament, que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

* Sur la base d’un patient pesant 50 kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Cellulose microcristalline, grade PH112, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

À conserver à une température ne dépassant pas 25 C dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Boîtes de 30, 90 comprimés sous plaquette (OPA/aluminium PVC/aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 399 6 7 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/aluminium PVC/aluminium)

· 34009 301 399 7 4 : 90 comprimés sous plaquettes (OPA/aluminium PVC/aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

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