ANSM - Mis à jour le : 09/04/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FENTANYL PIRAMAL 500 microgrammes/10 ml, solution injectable en ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Citrate de fentanyl............................................................................................... 785 microgrammes

Quantité correspondant à fentanyl........................................................................ 500 microgrammes

Pour une ampoule de 10 ml.

1 ml de solution injectable contient 50 microgrammes de fentanyl.

Excipient : sodium (35,4 mg par ampoule de 10 ml)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Le fentanyl est un analgésique central réservé à l'anesthésie de courte, moyenne ou longue durée.

Il est utilisé dans les protocoles :

· de neuroleptanalgésie, d'anesthésie générale balancée, d'anesthésie analgésique à doses élevées.

Le fentanyl peut également être utilisé :

· en analgésie post-opératoire exclusivement chez les patients soumis à une surveillance médicale intensive (unité de soins intensifs, salle de réveil),

· par voie péridurale, soit de façon isolée, soit en association aux anesthésiques locaux.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Ce produit ne doit être administré que par des médecins spécialisés en anesthésie-réanimation ou en médecine d’urgence et familiarisés avec l’utilisation des anesthésiques, ou sous leur contrôle, et disposant de tout le matériel d’anesthésie-réanimation nécessaire.

Il doit être administré exclusivement dans un lieu équipé pour l’assistance respiratoire et par du personnel expérimenté dans l’assistance respiratoire.

Les recommandations des sociétés savantes concernées doivent être respectées, notamment en cas d’utilisation en situation extra-hospitalière (situation d’urgence ou transport médicalisé).

Posologie

Adultes

Le fentanyl peut être utilisé en pré-opératoire et dans diverses techniques anesthésiques per-opératoires :

· comme seul agent anesthésique dans les techniques d'anesthésie-analgésie (avec assistance respiratoire et curarisation) ;

· en association avec un neuroleptique (neuroleptanalgésie), un narcotique, un anesthésique volatil (anesthésie balancée) ou une benzodiazépine (diazanalgésie) ;

· en anesthésie péridurale.

Après une administration intraveineuse, l'action anesthésique du fentanyl se manifeste en 30 secondes et dure de 20 à 30 minutes.

La posologie doit tenir compte :

· du patient (âge, poids, état physique du patient et pathologies sous-jacentes),

· de la technique d'anesthésie, des modalités de contrôle de la ventilation et de la nature de l'intervention chirurgicale,

· des produits associés.

Patients âgés et débilités

Comme pour tous les opioïdes, la posologie initiale sera réduite chez le sujet âgé (>65 ans) ou débilité. Les effets de la dose initiale seront pris en compte pour déterminer les doses supplémentaires.

Patients obèses

Chez les patients obèses, il existe un risque de surdosage si la dose est calculée en fonction du poids corporel. La dose chez les patients obèses doit être déterminée en fonction d’une estimation de la masse corporelle maigre plutôt que sur la base du poids corporel.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, une diminution de la dose de FENTANYL PIRAMAL doit être envisagée et ces patients doivent être étroitement surveillés vis-à-vis des signes de toxicité du fentanyl (voir rubrique 5.2).

Afin de prévenir le risque de bradycardie, il est recommandé d'administrer une faible dose d'anticholinergique par voie intraveineuse juste avant l'induction anesthésique.

Un antiémétique peut être utilisé pour prévenir les nausées et vomissements.

En anesthésie-analgésie :

· dose à l'induction : 20 - 100 µg/kg en IV directe lente

· dose d'entretien : 5 - 10 µg/kg en IV direct

ou 0,3 - 0,5 µg/kg/minute en perfusion continue au pousse-seringue électrique (dose adaptée suivant la dose d'induction)

En anesthésie balancée, neuroleptanalgésie et diazanalgésie :

· dose à l'induction : 1 - 7 µg/kg en IV directe

· dose d'entretien : 1 - 3 µg/kg en IV directe (en fonction des besoins)

En réanimation :

La sédation des patients est obtenue par administration IV de fentanyl au pousse-seringue électrique à la dose de 50 - 200 µg/heure (soit 1 - 4 ml/heure).

En analgésie péridurale obstétricale :

Le fentanyl peut être associé aux anesthésiques locaux à la dose de 30 - 100 µg.

En analgésie post-opératoire par voie péridurale :

50 - 100 µg

Population pédiatrique

En anesthésie générale balancée de l'enfant :

Enfants âgés de 12 à 17 ans :

Se reporter à la posologie chez l’adulte.

Enfants âgés de 2 à 11 ans

· dose à l'induction : 1 - 3 µg/kg en IV directe

· dose d'entretien : 1 - 2 µg/kg en IV directe (en fonction des besoins)

Les techniques impliquant une analgésie chez des enfants respirant spontanément doivent uniquement être utilisées dans le cadre d’une anesthésie ou d’une sédation/analgésie. Elles doivent être réalisées par du personnel expérimenté et dans un lieu équipé pour la prise en charge d’une rigidité soudaine de la cage thoracique nécessitant une intubation et d’une apnée nécessitant une assistance respiratoire.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité connue au fentanyl ou à d’autres opioïdes.

· Dépression respiratoire non assistée.

· Association aux morphiniques agonistes-antagonistes ou à la naltrexone (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Chez les patients traités par des IMAO non sélectifs une surveillance cardiovasculaire étroite est recommandée et le produit est à utiliser avec précaution chez ces patients en cas de chirurgie cardiaque (deux cas d'hypertension artérielle avec tachycardie, dont un sévère, ont été rapportés).

Syndrome sérotoninergique

La prudence est recommandée lorsque FENTANYL PIRAMAL est co-administré avec des médicaments affectant le système de neurotransmetteurs sérotoninergiques. Un syndrome sérotoninergique pouvant mettre en jeu le pronostic vital, peut se produire lors de l’usage concomitant de médicaments sérotoninergiques comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRSS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa), et avec les médicaments qui inhibent le métabolisme de la sérotonine (incluant les inhibiteurs de la monoamine oxydase [IMAO]). Cela peut se produire à la posologie recommandée. Le syndrome sérotoninergique peut inclure des troubles psychiques (p.ex. agitation, hallucinations, coma), une instabilité végétative (p.ex. tachycardie, pression artérielle fluctuante, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (p.ex. hyperréflexie, incoordination, rigidité) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (p.ex. nausées, vomissements, diarrhée). Si un syndrome sérotoninergique est suspecté, l’arrêt rapide de FENTANYL PIRAMAL doit être envisagé.

L’administration de ce médicament est à éviter avec la prise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l’alcool ainsi qu’avec certains médicaments listés dans la rubrique 4.5.

Tolérance et trouble lié à l’utilisation d’opioïdes (abus et dépendance)

L’administration répétée d’opioïdes peut engendrer le développement d’une tolérance, d’une dépendance physique et d’une dépendance psychologique.

L’utilisation répétée d’opioïdes peut induire un trouble lié à l’usage d’opioïdes (TUO). L’abus ou le mésusage intentionnel d’opioïdes peut entraîner un surdosage et/ou un décès du patient. Le risque de développer un TUO est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à la consommation de substances (y compris ceux liés à la consommation abusive d’alcool), chez les fumeurs actifs ou chez les patients ayant des antécédents personnels de troubles de la santé mentale (par ex. dépression majeure, anxiété et troubles de la personnalité).

Syndrome de sevrage

L’administration répétée à intervalles rapprochés sur de longues périodes peut entraîner le développement d’un syndrome de sevrage après l’arrêt du traitement, qui peut se manifester par la survenue des effets indésirables suivants : nausées, vomissements, diarrhée, anxiété, frissons, tremblements et transpiration.

Risque lié à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés :

L'utilisation concomitante de FENTANYL PIRAMAL et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et la mort. En raison de ces risques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels d'autres options thérapeutiques ne sont pas possibles. Si la décision de prescrire FENTANYL PIRAMAL en même temps que des médicaments sédatifs est prise, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants afin qu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Syndrome de sevrage néonatal

Concernant les femmes prenant des opioïdes de manière chronique pendant leur grossesse, il existe un risque que leur nouveau-né présente un syndrome de sevrage néonatal (voir Grossesse).

Précautions d’emploi

Le fentanyl doit être administré exclusivement dans un lieu équipé pour l’assistance respiratoire et par du personnel expérimenté dans l’assistance respiratoire.

Dépression respiratoire

Comme avec tous les opioïdes puissants, la dépression respiratoire est dose-dépendante et peut être antagonisée par l'administration d'un antagoniste opioïde spécifique. La durée de la dépression pouvant être supérieure à la durée d'action de l'antagoniste opioïde, l'administration de doses supplémentaires de ce dernier peut s'avérer nécessaire. L'analgésie profonde s'accompagne d'une dépression respiratoire marquée qui peut persister ou réapparaître en période post-opératoire. Les patients devront donc être mis sous surveillance adéquate.

Le matériel de réanimation nécessaire et des antagonistes opioïdes doivent être obligatoirement prévus.

Une hyperventilation en cours d'anesthésie peut modifier les réponses du patient au CO2, entraînant une modification de la ventilation post-opératoire.

Rigidité musculaire

Une rigidité musculaire, en particulier thoracique, peut apparaître lors de l'administration par voie IV. Cette rigidité peut être évitée en prenant les mesures suivantes : administration lente (précaution généralement suffisante lorsque le fentanyl est utilisé à faibles doses), prémédication par les benzodiazépines ou l'utilisation de myorelaxants. Des mouvements (myo)cloniques non épileptiques peuvent être observés.

Maladie cardiaque

Une bradycardie et éventuellement un arrêt cardiaque peuvent survenir dans le cas où le patient a reçu une dose insuffisante d'anticholinergique ou lorsque le fentanyl est associé à des myorelaxants non vagolytiques. La bradycardie peut être traitée par l'administration d'un anticholinergique (atropine).

Les opioïdes peuvent induire une hypotension, particulièrement chez les patients présentant une hypovolémie. Des mesures appropriées permettant de maintenir une pression artérielle stable doivent être prises.

En cas d'hypovolémie non corrigée ou d'insuffisance cardiaque non compensée, la dose d'induction devra être adaptée et administrée lentement afin d'éviter une dépression cardio-vasculaire souvent majorée par l'administration concomitante d'autres drogues anesthésiques.

Lors d'utilisation obstétricale par voie IV, le fentanyl sera administré après le clampage du cordon ombilical pour prévenir un éventuel effet dépresseur respiratoire chez le nouveau-né.

Conditions particulières d’utilisation

L'administration d’opioïdes en bolus IV rapides doit être évitée chez les patients présentant des troubles de la circulation intracérébrale : chez ces patients, une diminution transitoire de la pression artérielle moyenne a parfois été associée à une réduction de courte durée de la pression cérébrale de perfusion.

Les patients sous traitement morphinique chronique ou présentant des antécédents de toxicomanie aux morphiniques peuvent nécessiter des doses plus élevées.

Une diminution de la posologie est recommandée chez les sujets âgés ou débilités. Les morphiniques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant : une hypothyroïdie non contrôlée, une maladie pulmonaire, une capacité respiratoire diminuée, une insuffisance hépatique ou rénale ou une dépendance à l’alcool. Chez ces patients, la surveillance post-opératoire doit être prolongée.

Interaction avec les neuroleptiques

Si le fentanyl est administré avec un neuroleptique, l’utilisateur doit connaître les propriétés particulières de chaque médicament, particulièrement leur durée d’action respective. En cas d’association, le risque d’hypotension est augmenté.

Comme avec les autres opioïdes, l’administration du fentanyl peut entraîner, par ses effets anticholinergiques, une augmentation de la pression dans les voies biliaires et, dans des cas isolés, des spasmes du sphincter d’Oddi.

Chez les patients atteints de myasthénie grave devant subir une anesthésie générale avec FENTANYL PIRAMAL, l’utilisation de certains agents anticholinergiques ou de curares dépolarisants doit être discutée. Elle nécessite une surveillance particulière avant et au cours de l’anesthésie générale.

L'administration péridurale de fentanyl pour l'analgésie post-opératoire doit être faite en salle de réveil ou de soins intensifs. Les effets secondaires respiratoires doivent être soigneusement surveillés, pendant au moins 1 heure suivant son administration. Le risque de dépression respiratoire est majoré lors de l'administration péridurale de doses répétées et relativement rapprochées de fentanyl.

Administration pendant l'accouchement (voir rubrique 4.6).

Hyperalgésie induite par les opioïdes

L’hyperalgésie induite par les opioïdes (HIO) est une réaction paradoxale à un opioïde, en particulier à des doses élevées ou en cas d’utilisation chronique, dans laquelle la perception de la douleur augmente malgré une exposition aux opioïdes stable ou accrue. Elle est différente de la tolérance, pour laquelle des doses d’opioïdes plus élevées sont nécessaires pour atteindre le même effet analgésique ou traiter la douleur récurrente. L’HIO peut se manifester par des niveaux de douleur accrus, une douleur plus généralisée (c.-à-d. moins focale), ou une douleur générée par des stimuli ordinaires, c.-à-d. non douloureux (allodynie), sans preuve de progression de la maladie. Lorsqu’une HIO est suspectée, la dose des opioïdes doit être réduite ou arrêtée progressivement, si possible.

Population pédiatrique

Les techniques impliquant une analgésie chez des enfants respirant spontanément doivent uniquement être utilisées dans le cadre d’une anesthésie ou d’une sédation/analgésie. Elles doivent être réalisées par du personnel expérimenté et dans un lieu équipé pour la prise en charge d’une rigidité soudaine de la cage thoracique nécessitant une intubation et d’une apnée nécessitant une assistance respiratoire.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient 35,4 mg de sodium par ampoule de 10 ml, ce qui équivaut à 1,8 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2g de sodium par adulte

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations contre-indiquées

(voir rubrique 4.3)

+ Morphiniques agonistes-antagonistes : nalbuphine, buprénorphine, pentazocine

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Naltrexone

Risque de diminution de l’effet antalgique. Si nécessaire, augmenter les doses du dérivé morphinique.

Associations déconseillées

(voir rubrique 4.4)

+ Consommation d’alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation des machines.

Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

La consommation concomitante d’alcool avec FENTANYL PIRAMAL chez les patients respirant spontanément peut augmenter le risque de dépression respiratoire, de sédation profonde, de coma ou de mort.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite des véhicules et l’utilisation de machines.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital, fosphénytoïne, phénytoïne, primidone)

Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation de son métabolisme hépatique par l’anticonvulsivant. Préférer un autre morphinique.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Préférer un autre morphinique.

+ Crizotinib

Risque de majoration de la toxicité du fentanyl par diminution de son métabolisme et/ou augmentation de sa biodisponibilité par le crizotinib.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, érythromycine, itraconazole, kétoconazole, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, télithromycine, voriconazole)

Augmentation de l’effet dépresseur respiratoire de l’analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Lors de l’administration de FENTANYL PIRAMAL en dose unique, la période à risque de dépression respiratoire peut être prolongée, pouvant nécessiter une prise en charge spécifique du patient ainsi qu’une période d’observation plus longue. Lors de l’administration répétée de FENTANYL PIRAMAL, le risque de dépression respiratoire aigüe et/ou retardée peut être augmenté et une réduction de la dose de FENTANYL PIRAMAL peut être requise, afin d’éviter l’accumulation du fentanyl.

La clairance de FENTANYL PIRAMAL en dose unique a été réduite de deux tiers suite à l’administration par voie orale de ritonavir (un inhibiteur puissant du CYP3A4), tandis que les concentrations du pic plasmatique de fentanyl n’ont pas été modifiées. L’administration concomitante d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut également entraîner une exposition majorée et/ou prolongée au fentanyl.

Associations à prendre en compte

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s’agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines ou des médicaments apparentés, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

L’utilisation concomitante de médicaments sédatifs avec FENTANYL PIRAMAL chez les patients respirant spontanément peut augmenter le risque de dépression respiratoire, de sédation profonde, de coma ou de mort (voir rubriques 4.4).

En cas d’utilisation de médicaments sédatifsaprès administration de FENTANYL PIRAMAL, la dose de ces médicaments doit être réduite.

Ceci est particulièrement important après une intervention chirurgicale, car une anesthésie profonde est accompagnée d’une dépression respiratoire marquée, pouvant persister ou se répéter en période post-opératoire. Les médicaments tels que les barbituriques, les benzodiazépines ou les médicaments apparentés, les neuroleptiques, les anesthésiques généraux, les gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline) et les autres dépresseurs non sélectifs du SNC (par ex., l’alcool) peuvent potentialiser les effets des opioïdes sur la dépression respiratoire (voir rubrique 4.4).

Chez les patients ayant reçu des médicaments sédatifs, il peut être nécessaire de réduire la dose de FENTANYL PIRAMAL par rapport à la dose usuelle.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes (alfentanil, codéine, dextromoramide, dextropropoxiphene, dihydrocodéine, hydromorphone, morphine, oxycodone, pethidine, phenoperidine, remifentanil, sufentanil, tramadol)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Antitussifs morphine-like (dextrometorphane, noscapine, pholcodine)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Antitussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage

+ Benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage

+ Etomidate

La clairance plasmatique totale et le volume de distribution du fentanyl IV sont diminués d’un facteur 2 à 3 sans modification de la demi-vie lors d’une co-administration avec l’étomidate.

Diminuer la posologie du fentanyl IV en cas de traitement par l’étomidate.

Médicaments sérotoninergiques

La co-administration du fentanyl avec un agent sérotoninergique, comme un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (IRSS) ou un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) ou un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, situation pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Des études ont montré un passage placentaire pendant la grossesse.

Bien que les études chez l’animal aient montré une toxicité sur la reproduction, elles n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène.

Les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer un risque malformatif chez l’homme. Le fentanyl ne peut être prescrit durant la grossesse que si cela est absolument nécessaire.

L’utilisation du fentanyl par voie IV pendant l’accouchement, y compris par césarienne, n’est pas recommandée et peut être à l’origine, à la naissance, d’hypotonie et de dépression respiratoire chez le nouveau-né.

En cas d’utilisation par voie IV pendant l’accouchement :

· tenir compte des effets néonataux décrits plus haut ;

· une prise en charge ventilatoire peut être nécessaire et doit être immédiatement disponible pour la mère et le nouveau-né ;

· un antagoniste opioïde doit être disponible pour le nouveau-né ;

· une surveillance cardio-respiratoire et neurologique de l’enfant doit être assurée

Un traitement prolongé au cours de la grossesse est associé à un risque de symptômes de sevrage chez le nouveau-né.

Allaitement

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut entrainer une sédation et/ou une dépression respiratoire chez le nouveau-né allaité. En cas d'administration IV, il est indispensable d'attendre 4 heures avant d'allaiter.

Fertilité

Une diminution de la fertilité a été observée chez les rats femelles, à doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Après administration de fentanyl, le patient doit attendre un certain temps (au moins 24 heures) avant d’effectuer des tâches nécessitant une certaine complexité, comme la conduite ou l’utilisation des machines. Les patients doivent être raccompagnés chez eux et doivent être informés qu’ils doivent éviter la prise de boissons alcoolisées.

4.8. Effets indésirables  

La tolérance de fentanyl IV a été évaluée chez 376 sujets traités par du fentanyl IV utilisé comme anesthésique, au cours de 20 essais cliniques. Ces sujets ont reçu au moins une dose de fentanyl IV. Sur la base de l’ensemble des données de sécurité issues de ces études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 5%) ont été : nausées (26,1 %), vomissements (18,6 %), rigidité musculaire (10,4 %), hypotension (8,8 %), hypertension (8,8 %), bradycardie (6,1 %) et sédation (5,3 %).

Ces effets indésirables sont inclus dans le tableau ci-après qui décrit les effets indésirables rapportés avec du fentanyl IV soit au cours des études cliniques soit après commercialisation. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) et indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles dans les essais cliniques).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage  

Symptômes

Un surdosage en fentanyl se traduit par une exacerbation des signes pharmacologiques. Une dépression respiratoire, dont la sévérité varie de la bradypnée à l'apnée, peut survenir. Une leucoencéphalopathie toxique a été observée lors d’un surdosage de fentanyl.

Traitement

En cas d'hypoventilation ou d'apnée, assurer une oxygénation et une ventilation assistée ou contrôlée adéquate.

Un antagoniste opioïde spécifique doit être utilisé pour contrôler la dépression respiratoire. Par ailleurs, un traitement symptomatique sera mis en œuvre, si nécessaire. La dépression respiratoire pouvant durer plus longtemps que l'effet de l'antimorphinique, il peut être nécessaire de renouveler l'administration de ce dernier.

En cas de dépression respiratoire associée à une rigidité musculaire, l'administration par voie intraveineuse d'un curare dépolarisant peut s'avérer nécessaire pour faciliter la mise en place de la ventilation assistée ou contrôlée.

Le patient doit être placé sous stricte observation médicale. La température corporelle doit être maintenue et l'apport de liquides suffisant. En cas d'hypotension sévère ou persistante, le risque d'hypovolémie doit être pris en compte et contrôlé par l'administration de liquides de remplissage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Anesthésiques généraux, anesthésiques opioïdes, Code ATC : N01AH01

Le fentanyl est un opioïde de synthèse possédant les propriétés pharmacologiques d’un agoniste des récepteurs µ. Le fentanyl est un analgésique majeur. C’est un morphinomimétique très puissant qui provoque une analgésie chirurgicale environ 50 à 100 fois supérieure à celle de la morphine chez l'homme.

Après administration IV, son début d'action intervient en 2 à 3 minutes et son effet persiste environ 30 minutes à une posologie de 1 à 2 µg/kg.

Une libération d'histamine cliniquement significative est rare avec le fentanyl.

Tous les effets liés à l'activation des récepteurs morphiniques sont supprimés par l'utilisation d'un antagoniste opioïde spécifique.

Le fentanyl est compatible avec les agents utilisés habituellement en anesthésie : autres analgésiques, anesthésiques généraux et locaux, neuroleptiques, tranquillisants, curares, ganglioplégiques et substances vasomotrices diverses.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Distribution

Après administration intraveineuse, les concentrations en fentanyl diminuent rapidement, les demi-vies séquentielles de distribution sont d'environ 1 minute et 18 minutes et la demi-vie d'élimination terminale d'environ 8 heures.

Le volume de distribution dans le compartiment central (V_c) est de 13 L. Le volume total de distribution (Vd_ss) est de 5,5 L/kg.

La liaison aux protéines plasmatiques, aux concentrations thérapeutiques et à pH 7,4 est de 85 % ± 5 %. Elle est sensible à des variations de pH (90 % à pH 7,6).

Dans le sang total, la liaison aux protéines est de 43 %, la fixation aux éléments figurés est d'environ 40 % et la fraction libre de la molécule représente 17 %.

Des remontées des concentrations plasmatiques ont été observées plusieurs heures après l'administration initiale. Elles sont probablement consécutives à une redistribution du fentanyl stocké dans l'important compartiment tissulaire profond, et provoquées par des modifications physiologiques pendant ou après l'anesthésie.

Biotransformation

Le fentanyl est rapidement métabolisé, principalement par N-désalkylation oxydative au niveau hépatique par le cytochrome 3A4. Le métabolite majeur est le norfentanyl. Le fentanyl possède un coefficient d'extraction hépatique élevé (0,7 à 0,8). Sa clairance totale est élevée, environ 10 ml/min/kg.

Élimination

L'élimination se fait principalement par voie urinaire (environ 80 % en 24 heures) sous forme de métabolites inactifs et seulement 10 % de la dose administrée sont éliminés dans l’urine sous forme inchangée.

Populations particulières

Population pédiatrique

Selon les données publiées, chez le nouveau-né (0 - 27 jours), la clairance varie en moyenne de 11,5 à 19 mL/kg/min, le volume de distribution de 5 à 17 L/kg et la demi-vie d’élimination terminale de 5,3 à 9,5 heures.

Insuffisance rénale

Les données obtenues dans le cadre d’une étude au cours de laquelle le fentanyl IV est administré chez des patients ayant subi une transplantation rénale suggèrent que la clairance du fentanyl peut être réduite dans cette population de patients.

Si les patients atteints d’insuffisance rénale reçoivent du FENTANYL PIRAMAL, ils doivent être étroitement surveillés vis-à-vis des signes de toxicité du fentanyl et la dose doit être réduite si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Adultes avec brûlures graves

Après administration de fentanyl à la dose de 200 µg en bolus IV chez des patients brûlés atteints sur environ 49% de la surface corporelle et en phase hyperdynamique, la clairance totale est de 29,4 (9,0 - 60,7) mL/min/kg (versus 21,0 (10,9 - 30,8) dans le groupe contrôle) et le volume total de distribution est de 5,8 (2,7 - 8,4) L/kg (versus 3,6 (1,9 - 6,3) dans le groupe contrôle).

Patients obèses

Une élévation de la clairance du fentanyl est observée avec l’augmentation du poids corporel. Chez les patients avec un IMC>30, la clairance du fentanyl augmente d’environ 10% par 10 kg de poids de masse corporelle maigre.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le fentanyl ne s’est pas révélé mutagène dans les études in vitro dans les tests bactériens et in vivo chez le rongeur.

Au cours d’une étude de cancérogénicité chez le rat, le fentanyl n'a pas montré d’augmentation de l'incidence des tumeurs à des doses en sous-cutané allant jusqu'à 33 µg/kg/jour chez les mâles ou 100 µg/kg/jour chez les femelles (doses maximales tolérées).

D’autres études chez le rat femelle ont montré une réduction de la fécondité et une mortalité embryonnaire. Ces résultats ont été liés à la toxicité maternelle et non à un effet direct du médicament sur le développement de l'embryon.

Lors de ces études aucun effet tératogène n’a été rapporté.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Incompatibilité majeure : l'administration IV de nafcilline sodique suivie rapidement d'une administration d'une association de fentanyl et de dropéridol entraîne la formation d'un précipité blanc.

Du fait d'incompatibilité potentielle susceptible d'entraîner la formation d'un précipité, les mélanges sont à éviter ou sont à valider et à préparer par un personnel hospitalier qualifié au sein de la pharmacie.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver dans l’emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Boite de 1 ou 10 ampoules (verre incolore de type I) de 10 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pour les instructions concernant la manipulation des ampoules, se référer à la rubrique « Informations réservées aux professionnels de santé » figurant à la fin de la notice patient.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PIRAMAL CRITICAL CARE B.V.

ROUBOSLAAN 32, 2252 TR

VOORSCHOTEN

HOLLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 558 784 3 8 : 10 ml en ampoule (verre) ; boîte de 1

· 34009 556 137 0 1 : 10 ml en ampoule (verre) ; boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Stupéfiants : prescription limitée à 7 jours.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l’arrêté du 31 mars 1999.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d’urgence dans les cas où il intervient en situation d’urgence ou dans le cadre d’une structure d’assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).

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