ANSM - Mis à jour le : 26/09/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

RIBAVIRINE BIOGARAN 400 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Ribavirine ....................................................................................................................... 400,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé marron, ovale, convexe et présentant une barre de cassure sur une face.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

RIBAVIRINE BIOGARAN est indiqué, en association avec d’autres médicaments, pour le traitement de l'hépatite C chronique (HCC).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite chronique C.

Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) des médicaments utilisés en association avec RIBAVIRINE BIOGARAN pour le traitement de l’hépatite C.

Posologie

Posologie à administrer

La posologie de Ribavirine BIOGARAN dépend du poids du patient, du génotype viral et des médicaments utilisés en association (voir tableau 1). Les comprimés de RIBAVIRINE BIOGARAN sont à administrer par voie orale en deux prises par jour (matin et soir) avec de la nourriture.

Durée du traitement

La durée du traitement dépend des médicaments utilisés en association et peut dépendre de plusieurs caractéristiques liées au patient ou au virus incluant le génotype, l’état de co-infection, les traitements antérieurs et la réponse au traitement.

Se référer au RCP du médicament utilisé en association au RIBAVIRINE BIOGARAN.

Modification de la posologie en cas d’effets indésirables

La modification de la posologie de RIBAVIRINE BIOGARAN dépend des médicaments utilisés en association. Si un patient présente un effet indésirable sévère potentiellement liée à la ribavirine, la posologie de la ribavirine doit être modifiée ou arrêtée, si nécessaire, jusqu'à disparition ou diminution de la gravité de l’effet indésirable. Le tableau 2 donne les recommandations d’adaptation posologique sur la base du taux d’hémoglobine et de l’état cardiaque du patient.

Tableau 2 : Recommandations d'adaptation posologique pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement
Constantes biologiques	Réduire la dose de RIBAVIRINE BIOGARAN à [1] [2] si :	Arrêter RIBAVIRINE BIOGARAN si :
Hémoglobine (patients sans maladie cardiaque)	<10 g/dl	<8,5 g/dl
Hémoglobine (patients avec un antécédent de maladie cardiaque stable)	Diminution > 2 g/dl de l'hémoglobine sur une période de 4 semaines de traitement (diminution définitive de la dose)	<12 g/dl après une période de 4 semaines à dose réduite

[1] Chez les patients recevant une dose de 1000 mg (<75 kg) ou de 1200 mg (³75 kg), réduire la dose de ribavirine à 600 mg/jour (administrer un comprimé de 200 mg le matin et deux comprimés de 200 mg ou un comprimé de 400 mg le soir). Si l'anomalie est corrigée, la ribavirine peut être poursuivie à la dose de 600 mg/jour, puis augmentée à 800 mg/jour selon l'appréciation du médecin traitant. Toutefois, il n’est pas recommandé de revenir à des doses plus élevées.

[2] Chez les patients recevant une dose de 800 mg (< 65 kg)-1000 mg (65-80kg)-1200 mg (81-105 kg) ou 1400 mg (>105 kg), la première réduction de la dose de ribavirine sera de 200 mg/jour (à l’exception des patients recevant 1400 mg où la réduction de la dose sera de 400 mg/jour). Si nécessaire, effectuer une seconde réduction de dose de 200 mg/jour de ribavirine. Les patients dont la dose de ribavirine a été réduite à 600 mg/jour reçoivent un comprimé à 200 mg le matin et deux comprimés à 200 mg le soir.

Se référer au RCP de l'interféron alfa pour une modification de la dose et/ou l'arrêt en cas d’effets indésirables graves potentiellement liées à ces médicaments.

Populations particulières

Utilisation en cas d'insuffisance rénale : Les posologies recommandées (ajustées en fonction du poids < ou ³ 75 kg) de ribavirine entraînent des augmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine chez les patients insuffisants rénaux. Réduire la dose quotidienne totale de ribavirine chez les patients dont la clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min, comme indiqué dans le tableau 3 (voir également rubrique 5.2).

Tableau 3 : Modifications de la posologie en cas d’insuffisance rénale
Clairance de la créatinine	Dose quotidienne de RIBAVIRINE BIOGARAN
30 à 50 ml/min	Alterner les doses, 200 mg et 400 mg un jour sur deux
Moins de 30 ml/min	200 mg par jour
Hémodialyse	200 mg par jour

Le traitement doit être instauré (ou poursuivi si l'insuffisance rénale se manifeste au cours du traitement) avec une prudence extrême et une surveillance intensive du taux d'hémoglobine, impliquant si nécessaire une action corrective, doit être effectuée durant toute la période de traitement (voir rubrique 4.4).

Si des effets indésirables sévères ou des anomalies biologiques apparaissent, interrompre RIBAVIRINE BIOGARAN, si nécessaire jusqu'à disparition ou diminution de la gravité de l’effet indésirable. En cas de persistance après réintroduction, le traitement par RIBAVIRINE BIOGARAN doit être arrêté. Il n’existe pas de données pour les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale.

Utilisation en cas d'insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de la ribavirine n’est pas affectée par la fonction hépatique (voir rubrique 5.2). Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de RIBAVIRINE BIOGARAN chez l'insuffisant hépatique.

Utilisation chez le patient âgé de plus de 65 ans : L'âge ne semble pas intervenir de façon significative sur la pharmacocinétique de la ribavirine. Toutefois, comme chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être évaluée avant d'administrer RIBAVIRINE BIOGARAN.

Population pédiatrique

Utilisation chez le patient de moins de 18 ans : L’utilisation de la ribavirine n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent (en dessous de 18 ans) en raison du manque de données concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité de la ribavirine en association avec d’autres médicaments pour le traitement de l’hépatite C. Une évaluation au cas par cas du bénéfice/risque concernant l’utilisation de la ribavirine chez les enfants est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Les comprimés pelliculés de RIBAVIRINE BIOGARAN sont administrés par voie orale, en deux prises au moment des repas (matin et soir). Compte tenu du risque tératogène de la ribavirine, les comprimés ne doivent pas être cassés ni écrasés.

RIBAVIRINE BIOGARAN étant également disponible en comprimés dosés à 200 mg, il n'est pas nécessaire de casser ou de couper en deux les comprimés dosés à 400 mg.

4.3. Contre-indications  

RIBAVIRINE BIOGARAN est contre-indiqué dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Femmes enceintes (voir rubrique 4.4). RIBAVIRINE BIOGARAN ne doit pas être administré tant qu'un résultat négatif à un test de grossesse n'a pas été obtenu juste avant le début du traitement.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Pathologie cardiaque sévère préexistante, dont les maladies cardiaques instables ou non contrôlées, dans les six derniers mois.

· Hémoglobinopathies (p. ex. thalassémie, drépanocytose).

Se référer également au RCP des médicaments utilisés en association avec la ribavirine pour les contre-indications de ces produits.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

RIBAVIRINE BIOGARAN ne doit pas être utilisé en monothérapie.

Ribavirine en association avec (peg)interféron alfa

Plusieurs effets indésirables sévères ont été observés lors de l’association de la ribavirine avec le (peg)interféron alfa. Celles-ci incluent :

· Des effets indésirables psychiatriques et du système nerveux central sévères (comme dépression, idées suicidaires, tentatives de suicide et comportement agressif, etc…)

· Des troubles oculaires sévères

· Des affections dentaires et parodontales

· Une inhibition de la croissance chez les enfants et les adolescents qui peut être irréversible chez certains patients.

Avant l’initiation du traitement, se référer au RCP du (peg)interféron alfa pour les détails sur les recommandations de suivi et de prise en charge de ces effets indésirables.

Risque tératogène : voir rubrique 4.6.

Avant l'instauration du traitement par la ribavirine, le médecin doit informer le patient de façon exhaustive du risque tératogène de la ribavirine, de la nécessité d'une contraception efficace et continue, d'un possible échec des méthodes contraceptives et des éventuelles conséquences sur la grossesse si elle survient au cours du traitement par la ribavirine. Pour le test de grossesse chez les femmes en âge de procréer, se reporter au paragraphe « Examens de laboratoire ».

Potentiel carcinogène : La ribavirine est mutagène dans certains tests in vitro et in vivo de génotoxicité. Un effet carcinogène potentiel de la ribavirine ne peut être exclu (voir rubrique 5.3).

Hémolyse et système cardiovasculaire : Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux <10 g/dl a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients traités pendant 48 semaines par 1000/1200 mg de ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a et jusqu'à 19 % des patients traités par l’association avec l'interféron alfa-2a. Lorsque 800 mg de ribavirine ont été associés avec le peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, une baisse de l’hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée chez 3 % des patients. Le risque de développer une anémie est plus élevé chez les femmes. Bien que la ribavirine n'ait pas d'effets cardiovasculaires directs, l'anémie associée à la ribavirine peut entraîner une dégradation de la fonction cardiaque et/ou une aggravation des symptômes de maladie coronarienne. Ainsi, la ribavirine doit être administrée avec prudence chez les patients atteints de maladie cardiaque pré-existante. L'état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et surveillé pendant le traitement ; au moindre signe de dégradation, le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.2). Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé de pratiquer, chez les patients présentant des anomalies cardiaques pré-existantes, des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (essentiellement supraventriculaires) répondent généralement au traitement conventionnel, mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement.

Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après l’administration de ribavirine et d’un peginterféron en association avec l’azathioprine ont été rapportés dans la littérature. Cette myélotoxicité s’est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l’arrêt du traitement antiviral de l’hépatite chronique C et de l’azathioprine et n’est pas réapparue lorsque l’un ou l’autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique 4.5).

L’utilisation de la ribavirine en association au peginterféron alfa-2a, dans le traitement de l’hépatite chronique C des patients en échec à un précédent traitement n’a pas été étudiée de façon adéquate chez les patients qui ont interrompu leur précédent traitement pour cause d’effets indésirables hématologiques. Les médecins envisageant un traitement chez ces patients doivent évaluer avec précaution le rapport bénéfice/risque d’un re-traitement.

Hypersensibilité aiguë : Si une réaction d'hypersensibilité aiguë (p. ex. urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) apparaît, le traitement par la ribavirine doit être immédiatement interrompu et un traitement médical approprié mis en œuvre. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas l'arrêt du traitement.

Fonction hépatique : Le traitement associant la ribavirine et d’autres médicaments doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique sous traitement. Lorsque l'élévation des ALAT est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou si elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine conjuguée, le traitement doit être arrêté.

Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de la ribavirine est modifiée chez l'insuffisant rénal, en raison d'une diminution de la clairance apparente chez ces patients. Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant d'administrer la ribavirine, de préférence en estimant la clairance de la créatinine. Des augmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine sont observées chez les patients dont la créatininémie est >2 mg/dl ou la clairance de la créatinine <50 ml/minute. C’est pourquoi, des adaptations posologiques de la ribavirine sont recommandées chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les concentrations d'hémoglobine doivent être surveillées de façon intensive pendant le traitement et des actions correctives doivent être entreprises si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Transplantation : La tolérance et l'efficacité du peginterféron alfa-2a et de la ribavirine n'ont pas été établies chez les patients transplantés du foie ou d’autres organes. Des rejets de greffe de foie et de rein ont été rapportés avec du peginterféron alfa-2a, seul ou en association avec la ribavirine.

Patients co-infectés par le VIH et le VHC : Veuillez-vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante de la ribavirine et d’autres médicaments. Dans l'étude NR15961, l'incidence de pancréatite et/ou d'acidose lactique était de 3% (12/398) chez les patients traités conjointement par stavudine et interféron associé ou non à la ribavirine.

Les patients atteints d'hépatite chronique C, co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent présenter un risque augmenté d'effets indésirables sévères (p.ex. acidose lactique, neuropathie périphérique, pancréatite).

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent également présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peut être menacé lorsqu'ils sont traités par la ribavirine en association avec des interférons. Chez ces patients co-infectés et atteints de cirrhose, les paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à une décompensation hépatique sont les suivants : élévation de la bilirubinémie, diminution du taux d’hémoglobine, élévation des phosphatases alcalines, diminution des plaquettes et traitement par la didanosine (ddI). L’adjonction de la ribavirine et du peginterféron alfa-2a à un traitement antirétroviral HAART doit être réalisée avec précaution (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’anémie (voir rubrique 4.5).

Pendant le traitement, les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés sur les signes et symptômes d’une décompensation hépatique (notamment ascite, encéphalopathie, varices œsophagiennes hémorragiques, altération de la fonction hépatique ; par exemple, score de Child-Pugh égal ou supérieur à 7). L’évaluation du score de Child-Pugh peut être perturbée par des facteurs liés au traitement (élévation de la bilirubine indirecte, diminution de l’albumine) et qui ne sont pas forcément attribuables à une décompensation hépatique. Le traitement par la ribavirine en association avec d’autres médicaments doit être arrêté immédiatement en cas de décompensation hépatique.

L'administration concomitante de la ribavirine et de didanosine n'est pas recommandée en raison du risque de toxicité mitochondriale (voir rubrique 4.5). De plus, l'administration concomitante de ribavirine et de stavudine doit être évitée afin de limiter le risque de majoration de toxicité mitochondriale.

Examens de laboratoire : Les tests hématologiques et biochimiques standards (numération formule sanguine (NFS), plaquettes, ionogramme sanguin, glucose, créatininémie, tests hépatiques, uricémie) doivent être effectués chez tous les patients avant de commencer le traitement.

Les valeurs de base acceptables, pouvant être considérées comme références avant d'administrer la ribavirine sont les suivantes :

Hémoglobine ≥ 12 g/dl (femmes) ; ≥ 13 g/dl (hommes)

Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/ml sont limitées. La prudence est donc nécessaire lors du traitement de patients ayant un faible taux de CD4.

Les examens de laboratoire sont à effectuer aux semaines 2 et 4 du traitement, puis périodiquement en fonction de l'état clinique.

Chez les femmes en âge de procréer : Les patientes doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les partenaires féminines des patients de sexe masculin doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt.

En cas d'hémolyse, l'acide urique peut augmenter avec la ribavirine, par conséquent les patients prédisposés doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition potentielle d'une crise de goutte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Des études d'interaction ont été conduites avec la ribavirine, en association avec le peginterféron alfa-2a, l'interféron alfa-2b et les antiacides. Les concentrations de la ribavirine sont similaires, qu'elle soit administrée seule ou avec l'interféron alfa-2b ou avec le peginterféron alfa-2a.

Toute interaction potentielle peut persister jusqu'à 2 mois (5 demi-vies de la ribavirine) après l'arrêt du traitement par la ribavirine, en raison de la longue demi-vie du produit.

Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat ont montré que le métabolisme de la ribavirine ne fait pas intervenir les enzymes du cytochrome P450. La ribavirine n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450. Les études de toxicité n'ont pas mis en évidence un effet inducteur enzymatique de la ribavirine. Par conséquent, le risque d'interactions liées aux enzymes du cytochrome P450 est minime.

Antiacides : La biodisponibilité de 600 mg de ribavirine a été diminuée lors d'une coadministration d'un antiacide contenant du magnésium, de l'aluminium et de la méticone ; l'aire sous la courbe (ASCtf) a diminué de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à une modification du pH. Cette interaction n'est pas considérée comme cliniquement significative.

Analogues nucléosidiques : Il a été démontré que la ribavirine inhibe in vitro la phosphorylation de la zidovudine et de la stavudine. La signification clinique de ces observations est inconnue. Toutefois, ces résultats in vitro laissent penser que l'administration concomitante de la ribavirine avec la zidovudine ou la stavudine pourrait conduire à une augmentation de la virémie VIH plasmatique. Par conséquent, il est conseillé de surveiller étroitement les taux plasmatiques d'ARN du VIH chez les patients traités par la ribavirine en association avec l'un ou l'autre de ces deux produits. Si les taux d'ARN du VIH augmentent, l'utilisation concomitante de la ribavirine et des inhibiteurs de la transcriptase inverse doit être reconsidérée.

Didanosine (ddI) : La co-administration de ribavirine et de didanosine n’est pas recommandée. Elle entraîne in vitro une augmentation de l’exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (didéoxyadénosine 5’-triphosphate). Des cas d’insuffisance hépatique fatale, ainsi que de neuropathie périphérique, de pancréatite et d’hyperlactatémie symptomatique ou d’acidose lactique ont été rapportés lors de l’utilisation conjointe avec la ribavirine.

Azathioprine : La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l’inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l’azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l’azathioprine. L’utilisation de la ribavirine et de peginterféron alfa-2a en association avec l’azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l’association de la ribavirine avec l’azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l’association à l’azathioprine afin d’identifier les signes de myélotoxicité qui imposeront l’arrêt de ces médicaments (voir rubrique 4.4).

Patients co-infectés par le VIH et le VHC

Aucune manifestation apparente d’interaction médicamenteuse n’a été observée dans une sous-étude pharmacocinétique réalisée chez 47 patients co-infectés par le VIH et le VHC ayant reçu 12 semaines de traitement. Cette étude était destinée à évaluer les effets de la ribavirine sur la phosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou lamivudine et stavudine). Toutefois, en raison d’une importante variabilité, les intervalles de confiance sont très larges. L’exposition plasmatique à la ribavirine n’a pas semblé être affectée par l’administration concomitante d’inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Une aggravation de l’anémie liée à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l’infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L’utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’anémie (voir rubrique 4.4). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine dans un traitement par association d’antirétroviraux pré-existant. Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédent d’anémie induite par la zidovudine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Données précliniques : Un risque tératogène et/ou embryotoxique significatif de la ribavirine a été démontré chez toutes les espèces animales ayant fait l'objet d'études appropriées, à des doses très inférieures à la dose recommandée chez l'homme. Des malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité des effets tératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie des fœtus et de la descendance était réduite.

Patientes : RIBAVIRINE BIOGARAN est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir rubrique 4.3 et rubrique 4.4). Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d’une grossesse chez les patientes. Le traitement par RIBAVIRINE BIOGARAN ne doit être débuté qu’après l’obtention d'un résultat négatif à un test de grossesse effectué juste avant l’initiation du traitement. Aucune méthode contraceptive n'étant totalement fiable, il est impératif que les femmes en âge de procréer utilisent une méthode de contraception efficace pendant le traitement et dans les 4 mois qui suivent la fin du traitement ; pendant cette période, un test de grossesse doit être réalisé tous les mois. Si une grossesse survient pendant le traitement ou dans les 4 mois qui suivent son arrêt, la patiente doit être avertie du risque tératogène significatif de la ribavirine pour le fœtus.

Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines : Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d’une grossesse chez les partenaires féminines des patients prenant RIBAVIRINE BIOGARAN. La ribavirine s'accumule dans les cellules et son élimination est très lente. Lors des études chez l'animal, la ribavirine a entraîné des modifications du sperme à des doses infracliniques. On ignore si la ribavirine présente dans le sperme exercera ses effets tératogènes connus sur l'ovule fécondé. Les patients de sexe masculin ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés de l’obligation d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par RIBAVIRINE BIOGARAN et dans les 7 mois qui suivent son arrêt. Un test de grossesse doit être réalisé avant le début du traitement. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être informés de l’obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire au cours des rapports sexuels l’exposition de leur partenaire à la ribavirine.

Allaitement

L’excrétion de la ribavirine dans le lait maternel n’est pas connue. En raison du risque d’effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

RIBAVIRINE BIOGARAN n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, le peginterféron alfa ou l'interféron alfa ou d’autres médicaments utilisés en association avec la ribavirine peuvent avoir un effet. Se référer au RCP des médicaments utilisés en association avec la ribavirine pour de plus amples informations

4.8. Effets indésirables  

Le profil de sécurité d’emploi de la ribavirine se caractérise principalement par une anémie hémolytique qui survient au cours des premières semaines de traitement. L’anémie hémolytique peut résulter en une détérioration de la fonction cardiaque et/ou une aggravation d’une maladie cardiaque préexistante. Des augmentations des taux d’acide urique et de bilirubine indirecte associées à une hémolyse ont également été observées chez certains patients (voir ci-dessous et rubrique 4.4).

Les effets indésirables listés dans cette rubrique ont été rapportés dans les études cliniques et/ou dans le cadre de la notification spontanée principalement lors de l’utilisation de la ribavirine en association avec l’interféron alfa-2a ou le peginterféron alfa-2a.

Les évènements indésirables rapportés chez les patients recevant de la ribavirine en association avec l’interféron alfa-2a sont identiques à ceux rapportés avec la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Se référer également au RCP des médicaments utilisés en association avec la ribavirine pour plus d'informations sur les effets indésirables de ces médicaments.

Hépatite chronique C

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés avec la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a 180 µg ont été essentiellement d’intensité légère à modérée. La plupart d’entre eux n’ont pas nécessité d’interrompre le traitement.

Hépatite chronique C chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement

Globalement, le profil de tolérance de la ribavirine en association au peginterféron alfa-2a chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement était similaire à celui des patients naïfs. Dans une étude clinique chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ribavirine, traités soit pendant 48 semaines, soit pendant 72 semaines, la fréquence d’arrêt du traitement par peginterféron alfa-2a et du traitement par la ribavirine pour cause d’effets indésirables ou d’anomalies biologiques était de 6% et 7%, respectivement dans les bras 48 semaines et de 12% et 13%, respectivement dans les bras 72 semaines. De façon similaire pour les patients avec une cirrhose ou évoluant vers une cirrhose, la fréquence d’arrêt du traitement par peginterféron alfa-2a et du traitement par la ribavirine était plus élevée dans les bras traités pendant 72 semaines (13% et 15%) que dans les bras traités pendant 48 semaines (6% et 6%). Les patients qui ont arrêté un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ribavirine à cause d’une toxicité hématologique ont été exclus du recrutement dans cette étude.

Dans une autre étude clinique, des patients non-répondeurs avec une fibrose sévère ou une cirrhose (Score d’Ishak de 3 à 6) et une numération plaquettaire initiale basse de 50 000/mm³ ont été traités pendant 48 semaines. Les anomalies hématologiques observées pendant les 20 premières semaines de l’étude ont inclus : une anémie (26 % des patients avaient un taux d’hémoglobine < 10 g/dl), une neutropénie (30% avaient un nombre absolu de neutrophiles < 750/mm³) et une thrombopénie (13% avaient une numération plaquettaire < 50 000/mm³) (voir rubrique 4.4).

Co-infection par les Virus de l’Hépatite chronique C et de l’Immunodéficience Humaine

Chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC, le profil des évènements indésirables cliniques rapportés avec le peginterféron alfa-2a, administré seul ou en association avec la ribavirine, a été similaire à celui enregistré chez des patients mono-infectés par le VHC. Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC traités par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a, d’autres effets indésirables ont été rapportés chez ≥ 1% à ≤ 2% des patients : hyperlactatémie/acidose lactique, grippe, pneumonie, troubles émotionnels, apathie, douleurs pharyngolaryngées, chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie. Le traitement par peginterféron alfa-2a a été associé à des diminutions du nombre absolu de CD4 dans les 4 premières semaines de traitement, sans entraîner de diminution du pourcentage de CD4. Cette diminution du nombre de CD4 a été réversible à la suite d’une diminution posologique ou de l’arrêt du traitement. Aucun impact négatif sur le contrôle de la virémie VIH n'a été observé pendant le traitement par peginterféron alfa-2a ou durant le suivi. Les données concernant la tolérance chez des patients co-infectés dont le nombre de CD4 est <200/µl sont limitées (voir le RCP du peginterféron alfa-2a).

Le Tableau 4 présente les effets indésirables rapportés chez des patients ayant reçu la ribavirine principalement en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a.

Tableau 4 : Effets indésirables rapportés avec la ribavirine principalement en association avec le peginterféron alfa-2a ou l’interféron alfa-2a chez des patients infectés par le VHC

* Identifiés après la commercialisation

Constantes biologiques : Dans les essais cliniques de la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou l’interféron alfa-2a, la majorité des cas d'anomalies des constantes biologiques a été corrigée par une modification de la posologie (voir rubrique 4.2). Sous traitement par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a, jusqu’à 2 % des patients ont présenté une élévation des ALAT qui a conduit à une modification de la dose ou à l’arrêt du traitement.

L’hémolyse est la toxicité dose-limitante du traitement par la ribavirine. Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux <10 g/dl a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients traités pendant 48 semaines par 1000/1200 mg de ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a et jusqu'à 19 % des patients traités par l’association de la ribavirine avec l'interféron alfa-2a. Lorsque 800 mg de ribavirine ont été associés avec le peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, une baisse de l’hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée chez 3 % des patients. Dans la plupart des cas, l'hémoglobinémie a baissé dès le début de la période de traitement et s'est ensuite stabilisée, parallèlement à une augmentation compensatoire des réticulocytes.

La plupart des cas d'anémie, de leucopénie et de thrombopénie étaient peu sévères (grade 1 selon l'OMS). Des anomalies biologiques de grade 2 selon l'OMS ont été rapportées pour l'hémoglobine (4 % des patients), les leucocytes (24 % des patients) et les thrombocytes (2 % des patients). Une neutropénie modérée (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) : 749 à 500 x 10⁶ /l ) ou sévère (NAPN : < 500 x 10⁶/l) a été observée respectivement chez 24 % (216/887) et 5 % (41/887) des patients recevant pendant 48 semaines 1000/1200 mg de ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a.

Des augmentations de l'acide urique et de la bilirubine non conjuguée associées à une hémolyse ont été observées chez certains patients traités par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a. Les valeurs sont revenues à la normale dans les 4 semaines suivant la fin du traitement. Dans de rares cas (2/755), cette observation a été associée à une manifestation clinique (crise de goutte).

Constantes biologiques chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC

Bien que les troubles hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) aient été plus fréquents chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, la majorité d’entre eux a pu être contrôlée par une modification posologique et/ou l’administration de facteurs de croissance. Ces troubles n’ont que rarement imposé un arrêt prématuré du traitement. Parmi les patients recevant peginterféron alfa-2a seul et en association avec la ribavirine, on a observé une diminution du NAPN en-dessous de 500/mm³ chez respectivement 13% et 11%, une diminution des plaquettes en-dessous de 50 000/mm³ chez respectivement 10% et 8% et une anémie (hémoglobine < 10 g/dl) chez respectivement 7% et 14% des patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Aucun cas de surdosage de ribavirine n'a été rapporté dans les essais cliniques. Des cas d'hypocalcémie et d'hypomagnésémie ont été observés chez des personnes ayant reçu des doses 4 fois supérieures aux doses maximales recommandées. Dans la majorité de ces cas, la ribavirine a été administrée par voie intraveineuse. En raison du volume de distribution important de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Nucléosides et nucléotides (à l'exclusion des inhibiteurs de la transcriptase inverse), code ATC : J05A B04.

Mécanisme d’action

La ribavirine est un analogue nucléosidique de synthèse, qui a montré in vitro une activité à l'égard de certains virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel la ribavirine exerce ses effets contre le VHC est inconnu.

Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par peginterféron alfa-2a 180 µg, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de peginterféron alfa-2a et elle est suivie d’une seconde phase de déclin qui se prolonge sur les 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de la ribavirine et d'interféron alfa-2a pegylé ou d'interféron alfa.

Des formulations orales de la ribavirine en monothérapie ont fait l'objet de plusieurs essais cliniques dans le traitement de l'hépatite chronique C. Les résultats de ces études ont montré que la ribavirine en monothérapie ne permettait pas d'éliminer le virus de l'hépatite C (ARN du VHC) ni d'améliorer l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.

Efficacité et sécurité clinique

Résultats des études chez les patients naïfs

L’étude NV 15801 (1121 patients traités) a comparé l’efficacité de 48 semaines de traitement par peginterféron alfa-2a (180 µg une fois par semaine) et ribavirine (1000/1200 mg par jour) à l’efficacité de peginterféron alfa-2a utilisé en monothérapie ou de l’association interféron alfa-2b et ribavirine. L’association peginterféron alfa-2a et la ribavirine était significativement plus efficace que l’association interféron alfa-2b et ribavirine ou que peginterféron alfa-2a en monothérapie.

Les schémas thérapeutiques, la durée du traitement et les réponses virologiques des patients atteints d’une mono-infection par le VHC sont présentés dans les tableaux 5 et 6. La réponse virologique est définie par la non-détection d'ARN du VHC avec le test COBAS AMPLICORÔ VHC, version 2.0 (limite de détection 100 copies/ml, soit l'équivalent de 50 Unités Internationales/ml) et la réponse prolongée est représentée par la non-détection d’ARN du VHC approximativement 6 mois après la fin du traitement.

* L’intervalle de confiance à 95 % est de 3 à 16 % p = 0,003 (Test de Cochran-Mantel-Haenszel)

Les réponses virologiques des patients mono-infectés par le VHC traités par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou l’interféron alfa-2b, en fonction du génotype et de la charge virale initiale sont présentées dans le tableau 6.

Charge virale faible : £ 800 000 UI/ml

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml

Ribavirine en association avec l’interféron alfa-2a

L'efficacité thérapeutique de l'interféron alfa-2a seul et en association avec la ribavirine a été comparée dans des essais cliniques chez des patients n'ayant jamais été traités et des patients rechuteurs qui présentaient une hépatite chronique C prouvée sur le plan virologique, biochimique et histologique. Six mois après la fin du traitement, la réponse virologique et biochimique prolongée ainsi que l'amélioration histologique ont été évaluées.

Le taux de réponses virologiques et biochimiques prolongées a été multiplié par 10 (de 4 % à 43 % ; p<0,01) chez les patients rechuteurs (M 23136; N = 99). L'efficacité de l'association thérapeutique a également été confirmée par le taux de réponses en fonction du génotype ou de la charge virale initiale du VHC. Dans les groupes association et interféron seul, les taux de réponses prolongées étaient respectivement de 28 % versus 0 % chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 et de 58 % versus 8 % chez les patients infectés par le VHC de génotype non-1. De plus, l'amélioration histologique était en faveur de l'association thérapeutique.

Une étude publiée sur un petit effectif de patients, n'ayant jamais été traités (N = 40), a donné des résultats significatifs avec l'interféron alfa-2a (3 MUI 3 fois par semaine) et la ribavirine (monothérapie 6 % vs association 48 %, p<0,04).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale d'une dose unique de la ribavirine, l'absorption de la ribavirine est rapide (T_max médian = 1 - 2 heures). La demi-vie moyenne d'élimination de la ribavirine après administration d'une dose unique de ribavirine varie entre 140 et 160 heures. Les données bibliographiques sur la ribavirine montrent que l'absorption est importante, avec environ 10 % de la dose marquée retrouvés dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45 %-65 %, ce qui semble dû à un effet de premier passage hépatique. Il existe une relation approximativement linéaire entre la dose et l'ASC_tf après l'administration de doses uniques de 200 à 1200 mg de ribavirine. Après l'administration d'une dose unique de 600 mg de la ribavirine, la clairance apparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et 29 litres/heure. Suite à l'administration de la ribavirine, le volume de distribution est environ de 4500 litres. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique intra- et inter-individuelle élevée après l'administration de doses orales uniques de ribavirine (variabilité intra-individuelle £ 25 % pour l'ASC comme pour la C_max), ce qui pourrait être dû à un important effet de premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.

Distribution

Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié dans les hématies ; il s'effectue essentiellement par l'intermédiaire d'un transporteur de nucléosides de type e_s. Ce type de transporteur est présent dans presque tous les types de cellules et expliquerait l'important volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations de ribavirine entre le sang total et le plasma est d'environ 60/1 ; l'excès de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine, séquestrés dans les hématies.

Biotransformation

La ribavirine est métabolisée par deux voies : 1) une voie de phosphorylation réversible, 2) une voie de dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse des liaisons amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine et ses deux métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par voie rénale.

Élimination

Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule massivement dans le plasma, l'ASC_12h étant six fois plus élevée qu'après une administration unique, selon les données de la littérature. Après une administration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de 2200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 300 h, ce qui reflète sans doute la lenteur de l'élimination à partir des compartiments extra-plasmatiques.

Effet de la nourriture : La biodisponibilité d'une dose orale unique de 600 mg de ribavirine a été augmentée par la prise d'un repas riche en graisses. Les paramètres d'exposition à la ribavirine que sont l'ASC_0-192h et la C_max ont augmenté de 42 % et 66 %, respectivement, lorsque la ribavirine était prise avec un petit déjeuner riche en graisses au lieu d'être pris à jeun. La signification clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. L'exposition à la ribavirine après administration réitérée avec de la nourriture était comparable entre les patients recevant la ribavirine avec le peginterféron alfa-2a ou la ribavirine avec l'interféron alfa-2b. Pour obtenir les concentrations plasmatiques optimales de la ribavirine, il est recommandé de prendre la ribavirine pendant un repas.

Fonction rénale : La clairance de la ribavirine est diminuée chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 50 ml/min, y compris chez les patients en insuffisance rénale au stade terminal (IRST) en hémodialyse chronique, à une valeur d’environ 30 % de la valeur observée chez les patients ayant une fonction rénale normale. Sur la base d’une étude avec un faible effectif de patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) et recevant des doses journalières réduites de ribavirine de 600 mg et 400 mg respectivement, il a été observé une exposition plasmatique à la ribavirine (ASC) de 20 à 30% supérieure à celle observée chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min) recevant la dose standard de ribavirine. Chez les patients en IRST en hémodialyse chronique et ayant reçu une dose journalière de ribavirine de 200 mg, l’exposition (ASC) moyenne à la ribavirine s’est avérée environ 20 % inférieure par rapport aux patients avec une fonction rénale normale recevant la dose journalière standard de ribavirine de 1000/1200 mg. La ribavirine plasmatique est éliminée par hémodialyse avec un taux d’extraction d’environ 50 %. Cependant, en raison du volume de distribution important de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées de l’organisme par hémodialyse. Une augmentation de la fréquence des évènements indésirables a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère recevant les doses évaluées dans cette étude.

Sur la base de modélisations et simulations pharmacocinétiques, des adaptations posologiques sont recommandées chez les patients présentant une insuffisance rénale significative (voir rubrique 4.2). Il est attendu que les taux d’exposition plasmatiques à la ribavirine aux doses ajustées soient comparables à ceux atteints chez les patients ayant une fonction rénale normale recevant la dose standard de ribavirine. La plupart des doses recommandées découlent de modélisations et simulations pharmacocinétiques et n’ont pas été étudiées lors des essais cliniques.

Fonction hépatique : La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classification de Child-Pugh A, B ou C), est similaire à celle observée chez les sujets sains.

Personnes âgées de plus de 65 ans : Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Toutefois, dans une étude publiée de pharmacocinétique de population, l'âge n'est pas apparu comme un facteur important pour la cinétique de la ribavirine ; le facteur déterminant est la fonction rénale.

Patients de moins de 18 ans : Se référer au RCP des médicaments indiqués en association avec la ribavirine pour cette population.

Une analyse pharmacocinétique de la ribavirine n'a pas été effectuée chez les patients de moins de 18 ans.

Pharmacocinétique de population : Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des concentrations plasmatiques provenant de cinq études cliniques. Alors que le poids et la race constituaient des co-variables statistiquement significatifs dans le modèle de clairance, seul le facteur poids a été cliniquement significatif. La clairance a augmenté en fonction du poids, une variation entre 17,7 et 24,8 L/h étant attendue pour une gamme de poids allant de 44 à 155 kg. La clairance de la créatinine (supérieure à 34 ml/min) n’a pas modifié la clairance de la ribavirine.

Passage dans le liquide séminal : Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. Les concentrations de ribavirine dans le liquide séminal sont environ deux fois supérieures à celles observées dans le sérum. Cependant, l’exposition systémique à la ribavirine d’une partenaire après un rapport sexuel avec un patient traité, a été estimée et demeure très limitée par rapport aux concentrations plasmatiques thérapeutiques de la ribavirine.

5.3. Données de sécurité préclinique  

La ribavirine est embryotoxique et/ou tératogène, à des doses très inférieures à celles recommandées chez l'homme, chez toutes les espèces animales chez lesquelles les études ont été conduites. Des malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité des effets tératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie des fœtus et de la descendance était réduite.

Les hématies ont constitué la cible principale de la toxicité de la ribavirine dans les études chez l'animal en particulier chez le chien et le singe. Une anémie s'observe peu après le début de l'administration, mais est rapidement réversible à l'arrêt du traitement. Une anémie hypoplasique a été observée uniquement chez le rat à la dose élevée de 160 mg/kg/jour dans une étude de toxicité subaiguë.

Une leucopénie et/ou une lymphopénie ont été observées de manière régulière dans les études de toxicité par administration réitérée chez le chien et les rongeurs, et de façon transitoire chez le singe lors d'une étude de toxicité subaiguë. Les études de toxicité par administration réitérée chez le rat ont montré une déplétion lymphocytaire dans le thymus et/ou une déplétion des zones des ganglions lymphatiques mésentériques et des zones spléniques dépendantes du thymus (manchon lymphoïde périartériel, pulpe blanche). Après administration réitérée de ribavirine chez le chien, une augmentation de la dilatation et de la nécrose des cryptes du duodénum a été observée, ainsi qu'une inflammation du petit intestin et une érosion de l'iléon.

Dans les études par administration réitérée conduites chez la souris pour déterminer les effets de la ribavirine sur les testicules et le sperme, des anomalies du sperme ont été observées à des doses très inférieures aux doses thérapeutiques. A l'arrêt du traitement, la toxicité testiculaire de la ribavirine a pratiquement disparu en un ou deux cycles de spermatogenèse.

Les études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine possède une certaine activité génotoxique. La ribavirine a été active sur l'essai de transformation in vitro. Une activité génotoxique a également été observée lors du test du micronoyau chez la souris (in vivo). Un essai de dominant létal chez le rat a été négatif, ce qui indique que si des mutations surviennent chez le rat, elles ne sont pas transmises par les gamètes mâles. La ribavirine est potentiellement cancérogène chez l'homme.

L'administration conjointe de la ribavirine et du peginterféron alfa-2a n'a pas eu d'effet toxique inattendu chez le singe. La principale modification liée au traitement était une anémie légère à modérée, réversible, dont la sévérité était supérieure à celle observée avec chacune des substances utilisées seules.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau

Croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, inuline.

Pelliculage

Opadry 02F34054 marron (hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172)).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

14, 28 56 ou 84 comprimés en flacon PEHD.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 416 829 7 1 : 14 comprimés en flacon PEHD

· 34009 416 830 5 3 : 28 comprimés en flacon PEHD

· 34009 416 831 1 4 : 56 comprimés en flacon PEHD

· 34009 416 832 8 2 : 84 comprimés en flacon PEHD

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle, réservée aux spécialistes et/ou services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie.

Renouvellement non restreint.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement : Le médecin devra mentionner sur l’ordonnance qu’il a donné aux patients comme aux patientes, toutes les informations concernant les risques liés à une éventuelle grossesse, et, pour les femmes traitées, que les tests de grossesse tels que précisés dans le résumé des caractéristiques du produit ont été réalisés.

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