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SOJOURN 100%, liquide pour inhalation par vapeur - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 20/03/2025
SOJOURN 100%, liquide pour inhalation par vapeur
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Sévoflurane.......................................................................................................................... 100 mL
Pour 100 mL de liquide pour inhalation par vapeur
Liquide pour inhalation par vapeur.
Liquide limpide et incolore.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
La prémédication est laissée à l’initiative de l’anesthésiste et doit être choisie en fonction des besoins de chaque patient.
Induction de l’anesthésie
La posologie doit être individualisée et ajustée pour obtenir l'effet souhaité en fonction de l'âge et de l'état clinique du patient. Un agent hypnotique peut être administré par voie intraveineuse préalablement à l'inhalation de sévoflurane.
L’induction par sévoflurane peut être obtenue par inhalation de 0,5 – 1,0 % de sévoflurane dans l’oxygène (O2) avec ou sans protoxyde d’azote (N2O), en augmentant le sévoflurane par palier de 0,5 à 1,0 % pour atteindre un maximum de 8 % chez l’adulte et l’enfant, jusqu’à l’obtention de la profondeur d’anesthésie souhaitée.
Chez l’adulte, l’inhalation d’une concentration de sévoflurane allant jusqu’à 5 % entraîne habituellement une anesthésie chirurgicale en moins de deux minutes. Chez l’enfant, l’inhalation d’une concentration de sévoflurane allant jusqu’à 7 % entraîne habituellement une anesthésie chirurgicale en moins de deux minutes.
Entretien de l’anesthésie
Le stade chirurgical de l’anesthésie est entretenu avec une concentration inhalée de sévoflurane de 0,5 à 3 % avec ou sans utilisation concomitante de protoxyde d’azote.
Tableau 1 - Valeurs de CAM (Concentration Alvéolaire Minimale) en fonction de l'âge des patients
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Age des Patients (années) |
Sevoflurane 100% liquide pour inhalation par vapeur dans O2 |
SOJOURN 100%, liquide pour inhalation par vapeur dans 65% N2O / 35% O2 |
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0 - 1 mois* |
3,3 % |
2,0 %** |
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1 - < 6 mois |
3,0 % |
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6 mois - < 3 ans |
2,8 % |
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3 - 12 |
2,5 % |
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25 |
2,6 % |
1,4 % |
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40 |
2,1 % |
1,1 % |
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60 |
1,7 % |
0,9 % |
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80 |
1,4 % |
0,7 % |
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* Enfants nés à terme. La CAM n'a pas été déterminée chez les enfants prématurés. ** Pour les enfants de 1 à <3 ans, le mélange 60 % N2O / 40 % O2 a été utilisé. |
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Réveil
Les délais de réveil sont généralement plus courts après une anesthésie au sévoflurane. De ce fait, il peut être nécessaire de débuter l’analgésie post-opératoire plus précocement.
Sujets âgés
La CAM diminue avec l’âge. La concentration moyenne de sévoflurane nécessaire pour atteindre la CAM chez une personne de 80 ans est approximativement 50 % plus faible que chez une personne de 20 ans.
Population pédiatrique
Pour les valeurs de CAM en fonction de l’âge chez les enfants, se reporter au tableau 1 en cas d’inhalation avec de l’oxygène avec ou sans utilisation concomitante de protoxyde d’azote.
Insuffisance rénale
En raison du faible nombre de patients atteints d’insuffisance rénale (créatininémie en début d’étude supérieure à 133 μmol/litre) étudiés, la tolérance du sévoflurane n’a pas été parfaitement établie chez ce groupe de patients. Par conséquent, le sévoflurane doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
Mode d’administration
Utilisation par inhalation. Le sévoflurane doit être administré soit à l’aide d’un masque facial soit par intubation trachéale. Le sévoflurane doit être délivré au moyen d’un évaporateur spécialement calibré pour le sévoflurane afin de permettre un contrôle précis de la concentration délivrée.
· Patients ayant des antécédents d’hépatite confirmée due à un anesthésique halogéné inhalé ou des antécédents de dysfonctionnement hépatique modérée à sévère inexpliqué avec ictère, fièvre et éosinophilie après une anesthésie par sévoflurane.
· Patients ayant une prédisposition génétique connue ou suspectée à l’hyperthermie maligne.
· Patients chez qui l’anesthésie générale est contre-indiquée.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Tous les patients anesthésiés avec du sévoflurane doivent faire l’objet d’une surveillance continue, notamment de l’électrocardiogramme (ECG), de la pression artérielle (PA), de la saturation en oxygène et de la capnométrie télé-expiratoire (CO2).
Le sévoflurane provoque une dépression respiratoire qui peut être majorée par une prémédication narcotique ou d’autres produits entraînant une dépression respiratoire. La respiration doit être surveillée et assistée dans les cas appropriés.
Pendant la phase d'entretien de l'anesthésie, l'augmentation de la concentration de sévoflurane se traduit par une baisse dose-dépendante de la pression artérielle. Une chute excessive de la pression artérielle peut être liée à la profondeur de l'anesthésie et elle peut dans ce cas être corrigée par une diminution de la concentration inhalée de sévoflurane. La posologie doit être adaptée avec une attention particulière chez les patients hypovolémiques, hypotendus ou en déséquilibre hémodynamique, par exemple par la prise concomitante de médicaments.
Le réveil est généralement rapide après une anesthésie par sévoflurane ; les patients peuvent donc avoir besoin d’une analgésie post-opératoire précoce.
Bien que le réveil après l'administration de sévoflurane intervienne généralement en quelques minutes, l'impact sur les fonctions cognitives pendant les 2 ou 3 jours qui suivent l'anesthésie n'a pas été étudié. Des légères modifications de l'humeur peuvent persister pendant plusieurs jours suivant l'administration (voir rubrique 4.7).
Patients avec une maladie coronarienne
Le maintien de la stabilité hémodynamique est important pour éviter une ischémie myocardique chez les patients atteints de maladie coronarienne.
Patientes subissant des interventions obstétricales
La prudence s’impose lors d’anesthésie obstétricale en raison de l’effet relaxant sur l’utérus et d’une augmentation du risque potentiel d’hémorragie utérine.
Patients subissant des interventions neurochirurgicales
Chez les patients susceptibles de présenter une hypertension intracrânienne, le sévoflurane doit être administré avec prudence et des manœuvres destinées à réduire l’hypertension intracrânienne telle que l’hyperventilation doivent être associées.
Crises convulsives
Des cas rares de crises convulsives ont été rapportés après l'administration de sévoflurane.
L'utilisation du sévoflurane a été associée à des crises convulsives, survenant chez des enfants et des adolescents ainsi que chez des adultes plus âgés avec ou sans facteur de risque. Lors de l'utilisation de sévoflurane, une évaluation clinique est requise chez les patients présentant un risque convulsif. Chez l’enfant, la profondeur de l'anesthésie doit donc être limitée. L'utilisation de l'électroencéphalographie (EEG) permet d'optimiser la dose de sévoflurane et d'éviter la survenue de signes électriques épileptiformes chez les patients présentant un risque convulsif (voir rubrique 4.4).
Patients avec atteintes rénales
Bien que les données des études cliniques contrôlées réalisées avec de faibles débits soient limitées, les résultats des études menées chez l’animal et chez les patients suggèrent qu’il existe un risque d’atteinte rénale probablement dû au Composé A. Les études chez l’animal et chez l’homme démontrent que l’administration de sévoflurane pendant plus de 2 heures CAM et à des débits de gaz frais < 2 L/min peut être associée à une protéinurie et une glycosurie (voir rubrique 5.1)
Le niveau d’exposition au Composé A auquel on pourrait s’attendre à une néphrotoxicité clinique n’a pas été établi. Tous les facteurs entraînant une exposition au Composé A chez l’homme, en particulier la durée d’exposition, le débit de gaz frais et la concentration de sévoflurane sont à prendre en compte.
La concentration de sévoflurane inhalé et le débit de gaz frais doivent être ajustés afin de réduire au minimum l’exposition au Composé A. L’exposition au sévoflurane ne doit pas dépasser 2 heures CAM à des débits de 1 à < 2 L/min. Des débits de gaz frais < 1 L/min ne sont pas recommandés.
Insuffisance rénale
Le sévoflurane doit être administré avec prudence chez les patients insuffisants rénaux (DFG ≤ 60 mL/min). Par ailleurs, la fonction rénale doit être contrôlée après l’intervention chirurgicale.
Patients avec une maladie hépatique
De très rares cas d'hépatite ou d'atteinte hépatique postopératoire légère, modérée ou sévère, avec ou sans ictère, ont été rapportés depuis la mise sur le marché.
Une évaluation clinique est recommandée en cas d'utilisation du sévoflurane chez des patients présentant une atteinte hépatique sous-jacente ou sous traitement par des médicaments connus pour entraîner une atteinte hépatique. Chez les patients ayant présenté une atteinte hépatique, un ictère, une fièvre inexpliquée, ou une éosinophilie après administration d'un anesthésique halogéné, il est recommandé d'éviter d'administrer du sévoflurane s'il existe des alternatives par voie intraveineuse ou si l’anesthésie régionale est possible (voir rubrique 4.8).
L’utilisation répétée d’anesthésiques halogénés, dont le sévoflurane, sur une période relativement courte, expose à un risque accru d’hépatite.
Patients atteints de maladies mitochondriales
Les anesthésiques généraux, y compris le sévoflurane, doivent être administrés avec prudence chez les patients souffrant de maladies mitochondriales.
Circonstances méritant d'être prises en considération
La posologie doit être adaptée avec une attention particulière chez les patients hypovolémiques, hypotendus ou en déséquilibre hémodynamique, par exemple par la prise concomitante de médicaments.
Le sévoflurane doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de myasthénie grave.
Tout comme les autres anesthésiques halogénés, le sévoflurane peut entraîner une toux pendant l’induction.
Des cas isolés d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés. Ils ont été très rarement associés à une torsade de pointes (dans les cas exceptionnellement fatals). C’est pourquoi, le sévoflurane doit être utilisé avec prudence chez les patients sensibles.
Hyperthermie maligne
Chez les sujets prédisposés, le sévoflurane peut déclencher un état d’hypermétabolisme du muscle squelettique conduisant à une forte demande en oxygène et induisant un syndrome clinique connu sous le nom d’hyperthermie maligne (HM). De rares cas d’hyperthermie maligne ont été rapportés lors de l’utilisation de sévoflurane (voir rubrique 4.8). Ce syndrome clinique comprend une hypercapnie, des symptômes non spécifiques tels que rigidité musculaire, tachycardie, tachypnée, cyanose, arythmie et/ou tension artérielle instable. Certains des signes non spécifiques peuvent également se manifester au cours d'une anesthésie légère, une hypoxie aiguë, une hypercapnie et une hypovolémie. Une issue fatale à l’hyperthermie maligne a été rapportée avec le sévoflurane.
Le traitement consiste dans l’arrêt des médicaments ayant déclenché ce mécanisme (par exemple le sevoflurane), l’administration intraveineuse de dantrolène et dans l’instauration d’un traitement symptomatique. Une insuffisance rénale peut survenir ultérieurement et la diurèse doit être surveillée et maintenue, si possible.
Chez des enfants en période post-opératoire, l’utilisation d’agents anesthésiques inhalés a été associée à de rares augmentations de la kaliémie ayant entraîné des arythmies cardiaques et des décès.
Hyperkaliémie post-opératoire
Chez des enfants en période post-opératoire, l’utilisation d’agents anesthésiques inhalés a été associée à de rares augmentations de la kaliémie ayant entraîné des arythmies cardiaques et des décès. Les patients atteints d’une affection neuromusculaire latente ou manifeste, notamment une dystrophie musculaire de Duchenne, semblent les plus vulnérables. Dans la plupart de ces cas, il y avait une administration concomitante de succinylcholine. Ces patients ont aussi présenté des augmentations significatives de créatine phosphokinase et, dans certains cas, des modifications urinaires compatibles avec une myoglobinurie. En dépit des similitudes avec une hyperthermie maligne, aucun de ces patients n’a présenté des signes de rigidité musculaire ou d’hypermétabolisme. Il est recommandé de traiter précocement et de manière efficace l’hyperkaliémie et les arythmies réfractaires ainsi que de rechercher par la suite une affection neuromusculaire latente.
Remplacement des absorbeurs de dioxyde de carbone (CO2) déshydratés
De rares cas isolés de chaleur excessive, de dégagements de fumée et/ou de combustion spontanée dans des appareils d'anesthésie ont été rapportés durant l'utilisation de sévoflurane en présence d'absorbeurs de CO2 déshydratés notamment ceux contenant de l'hydroxyde de potassium.
Une augmentation particulièrement lente ou une diminution inattendue de la concentration de sévoflurane délivrée dans la branche inspiratoire par rapport au réglage de l'évaporateur peut être en rapport avec une température excessive du canister contenant l'absorbeur de CO2.
Une réaction exothermique, une dégradation accrue du sévoflurane et la production de composés de dégradation peuvent apparaître lorsque l’absorbeur de CO2 est déshydraté, notamment après une période prolongée de passage de gaz sec à travers le canister contenant l’absorbant de CO2. Des produits de dégradation du sévoflurane (méthanol, formaldéhyde, monoxyde de carbone et composés A, B, C et D) ont été observés dans le circuit respiratoire d’un appareil expérimental d’anesthésie en présence d’un absorbeur de CO2 déshydraté et de concentrations maximales de sévoflurane (8 %) administrées pendant des périodes prolongées (≥ 2 heures). Les concentrations de formaldéhyde observées dans le circuit respiratoire de l'appareil d'anesthésie (utilisant des absorbeurs contenant de l'hydroxyde de sodium) étaient de même magnitude que celles connues pour entraîner une légère irritation respiratoire. Les conséquences cliniques de ces produits de dégradation observés dans ce modèle expérimental extrême ne sont pas connues.
En cas de doute sur la dessiccation de l'absorbeur de CO2, il doit être remplacé avant l'administration du sévoflurane. Les indicateurs de la plupart des absorbeurs de CO2 ne changent pas obligatoirement de couleur lorsque ces derniers sont déshydratés. C’est pourquoi l’absence de changement de couleur ne doit pas être considérée comme un signe fiable d’une hydratation suffisante. Les absorbeurs de CO2 doivent être remplacés périodiquement, qu’il y ait ou non un changement de couleur de l'indicateur.
Population pédiatrique
L'utilisation du sévoflurane a été associée à des crises convulsives. La majorité de ces crises est apparue chez des adolescents et des enfants à partir de l'âge de 2 mois, dont la plupart ne présentaient aucun facteur de risque. Lors de l'utilisation de sévoflurane, une évaluation clinique est recommandée chez les patients présentant un risque convulsif (voir rubrique 4.4)
Un réveil rapide chez l’enfant peut déclencher un bref état d’agitation susceptible de gêner sa coopération (chez environ 25 % des enfants anesthésiés).
Des mouvements dystoniques, qui disparaissent sans traitement, ont été observés chez des enfants qui ont reçu du sévoflurane pour l’induction d’une anesthésie. Le lien de cause à effet avec le sévoflurane est incertain
Syndrome de Down
Une prévalence et un degré de bradycardie significativement plus élevés ont été rapportés pendant et après l'induction avec du sévoflurane, chez les enfants atteints du syndrome de Down
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Protoxyde d’azote
La CAM du sévoflurane est diminuée en cas d'administration simultanée avec le protoxyde d'azote. La CAM correspondante est réduite d'environ 50 % chez l'adulte et d'environ 25 % chez l'enfant (voir rubrique 4.2).
Agents bloquants neuromusculaires non dépolarisants
Le sévoflurane affecte à la fois l'intensité et la durée du blocage neuromusculaire par les myorelaxants non dépolarisants. Lorsqu'il est utilisé pour compléter une anesthésie à l'alfentanil-N2O, le sévoflurane potentialise le bloc neuromusculaire induit par le pancuronium, le vécuronium ou l'atracurium. Les ajustements posologiques de ces myorelaxants administrés simultanément avec le sévoflurane sont similaires aux ajustements posologies requis avec l’isoflurane. L'effet du sévoflurane sur la succinylcholine et sur la durée du blocage neuromusculaire dépolarisant n'a pas été étudié.
La réduction de la posologie des agents bloquants neuromusculaires pendant l'induction de l'anesthésie peut retarder le conditionnement adapté à une intubation endotrachéale ou se traduire par une relaxation musculaire inadéquate dans la mesure où une potentialisation des agents bloquants neuromusculaires est observée au cours des minutes qui suivent le début de l'administration du sévoflurane.
Parmi les agents non dépolarisants, les interactions avec le vécuronium, le pancuronium et l’atracurium ont été étudiées. En l’absence de directives spécifiques : pour l’intubation endotrachéale, réduire la dose de myorelaxants non dépolarisants. Pendant l’entretien de l’anesthésie, la dose de myorelaxants non dépolarisants est susceptible d’être réduite par rapport à celle utilisée durant une anesthésie par N2O/opioïde. L’administration de doses supplémentaires de myorelaxants doit être guidée par la réponse à la neurostimulation.
Benzodiazépines et opiacés
On s'attend à ce que les benzodiazépines et les opiacés réduisent la CAM du sévoflurane dans les mêmes proportions que les autres anesthésiques par inhalation. Le sévoflurane est compatible avec les benzodiazépines et les opiacés couramment utilisés dans la pratique chirurgicale.
Les opiacés tels que l'alfentanil et le sufentanil, lorsqu'ils sont associés au sévoflurane, peuvent entraîner une baisse synergique de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle et de la fréquence respiratoire.
Bêta-bloquants
Le sévoflurane peut renforcer les effets inotrope, chronotrope et dromotrope négatifs des bêta-bloquants par réduction des réactions cardiovasculaires de compensation.
Épinéphrine/adrénaline
Comme l’isoflurane, le sévoflurane sensibilise le myocarde à l’effet arythmogène de l’adrénaline administrée par voie exogène ; la dose seuil d’adrénaline produisant des arythmies ventriculaires multiples a été fixée à 5 microgrammes par kg.
Inducteurs du CYP2E1
Les médicaments et substances qui potentialisent l’activité de l’isoenzyme CYP2E1 du cytochrome P450, tels que l’isoniazide et l’alcool, peuvent augmenter le métabolisme du sévoflurane et entraîner des augmentations significatives des concentrations plasmatiques de fluorure. L’utilisation concomitante du sévoflurane et d’isoniazide peut potentialiser les effets hépatotoxiques de l'isoniazide.
Sympathomimétiques indirects
L’utilisation concomitante de sévoflurane et de médicaments sympathomimétiques indirects (amphétamines, éphédrine) peut provoquer un épisode d’hypertension aiguë.
Vérapamil
Un trouble de la conduction auriculo-ventriculaire a été observé lors de la prise simultanée de vérapamil et de sévoflurane.
Millepertuis
Une hypotension sévère et un réveil retardé ont été rapportés après une anesthésie induite par des anesthésiques halogénés inhalés chez des patients traités à long terme par du millepertuis.
Barbituriques
L'administration de sévoflurane est compatible avec celle des barbituriques, du propofol et d’autres anesthésiques intraveineux fréquemment utilisés. De plus faibles concentrations de sévoflurane peuvent être nécessaires après l’utilisation d’un anesthésique intraveineux.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les études de reproduction réalisées chez le rat et le lapin, à des doses allant jusqu’à 1 CAM, n’ont pas révélé de fœtotoxicité due au sévoflurane. Il n'existe aucune étude adéquate et bien contrôlée chez la femme enceinte ; par conséquent, le sévoflurane ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.
Travail et délivrance
Au cours d’un essai clinique, la sécurité d’emploi du sévoflurane a été démontrée chez la mère et l’enfant lors d’une césarienne sous anesthésie. La sécurité d’emploi du sévoflurane au cours du travail et de l’accouchement par voie vaginale n’a pas été démontrée.
La prudence est de rigueur en cas d’anesthésie obstétricale, en raison de l’effet relaxant du sévoflurane sur l’utérus et de l’augmentation des hémorragies utérines.
On ne sait pas si le sévoflurane est excrété dans le lait maternel. La prudence est de rigueur lorsque le sévoflurane est administré chez une femme qui allaite.
Fertilité
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Des études chez le rat montrent une réduction de la fertilité et du taux d’implantation après l’administration répétée de doses d’anesthésique (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de sécurité
Le sévoflurane peut provoquer une dépression cardiorespiratoire dose-dépendante. La plupart des effets indésirables sont d'intensité légère ou modérée et de nature transitoire. Des nausées, vomissements et délires ont été observés en postopératoire, mais ce sont des effets fréquents après une intervention chirurgicale et une anesthésie générale, qui peuvent être dus à l'anesthésique par inhalation, aux autres agents administrés en per ou postopératoire ou à la réponse du patient au geste chirurgical.
Les événements indésirables les plus fréquemment observés sont les suivants :
· Chez l'adulte : hypotension artérielle, nausées et vomissements ;
· Chez le patient âgé : bradycardie, hypotension artérielle et nausées ;
· Chez l'enfant : agitation, toux, vomissements et nausées.
Tableau résumé des effets indésirables
Tous les événements indésirables rapportés au cours des essais cliniques et après la mise sur le marché, ayant au moins un lien de causalité possible avec le sévoflurane, sont présentés dans le tableau ci-dessous selon la classification MedDRA par système-organe.
Les groupes de fréquence suivants sont utilisés :
· Très fréquents (≥ 1/10)
· Fréquents (≥ 1/100, < 1/10)
· Peu fréquents (≥ 1/1000, < 1/100)
· Rares (≥ 1/10 000, < 1/1000)
· Très rares (< 1/10 000)
Des événements indésirables ont été spontanément rapportés après mise sur le marché du sévoflurane. Mais le niveau d’exposition de la population à partir de laquelle ces événements ont été rapportés n’est pas connu. Par conséquent, il n’est pas possible d’établir l'incidence réelle de ces évènements, leur fréquence est « indéterminée » (la fréquence ne peut pas être déterminée à partir des données disponibles). La nature, la gravité et la fréquence des événements indésirables chez les patients ayant reçu le sévoflurane au cours des essais cliniques sont comparables à celles observées chez les patients ayant reçu les produits de référence.
Données sur les effets indésirables issues des essais cliniques et de l’expérience après la mise sur le marché
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Résumé des effets indésirables les plus fréquents relevés dans les études cliniques portant sur le sévoflurane et l’expérience acquise après commercialisation |
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Classe de systèmes d’organes |
Fréquence |
Effets indésirables |
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Affections du système immunitaire |
Indéterminé |
Réaction anaphylactique1, Réaction anaphylactoïde, Hypersensibilité1 |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Indéterminé |
Hyperkaliémie |
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Affections psychiatriques |
Très fréquent Peu fréquent |
Agitation Confusion |
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Affections du système nerveux |
Fréquent
Indéterminé |
Somnolence, étourdissements, céphalées Convulsion2, 3, dystonie, augmentation de la pression intracrânienne |
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Affections cardiaques |
Très fréquent Fréquent Peu fréquent
Indéterminé |
Bradycardie Tachycardie Bloc atrioventriculaire complet, arythmies cardiaques (y compris arythmies ventriculaires), Fibrillation atriale, extrasystoles (ventriculaires, supraventriculaires, dues à un bigéminisme)
Arrêt cardiaque4, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes, tachycardie ventriculaire, intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme |
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Affections vasculaires |
Très fréquent Fréquent |
Hypotension Hypertension |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Très fréquent Fréquent
Peu fréquent Indéterminé |
Toux Trouble respiratoire Dépression respiratoire Laryngospasme Obstruction des voies respiratoires Apnée, asthme, hypoxie Bronchospasme, dyspnée1, sifflement1, apnée volontaire |
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Affections gastro-intestinales |
Très fréquent Fréquent Indéterminé |
Nausées, vomissements, Hypersécrétion salivaire Pancréatite |
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Affections hépatobiliaires |
Indéterminé
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Hépatite1,2, insuffisance hépatique1,2, nécrose hépatique1, 2, ictère |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Indéterminé |
Dermatite de contact 1, Prurit, Rash 1, Œdème facial 1, Urticaire |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Indéterminé |
Rigidité musculaire |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Indéterminé |
Néphrite tubulo-interstitielle |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Fréquent Indéterminé |
Frissons, fièvre Gêne thoracique1 , hyperthermie maligne1, 2, œdème |
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Investigations |
Fréquent
Peu fréquent |
Glycémie anormale, anomalie des paramètres du bilan hépatique5, numération leucocytaire anormale, augmentation du fluorure sanguin1 Augmentation de la créatinine sérique |
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Lésions, intoxications et complications liées aux procédures |
Fréquent |
Hypothermie |
1 Voir rubrique 4.8 – Description d’effets indésirables sélectionnés
2 Voir rubrique 4.4
3 Voir rubrique 4.8 – Population pédiatrique
4 De très rares cas d’arrêt cardiaque ont été rapportés après commercialisation
5 Des cas extrêmement rares de modification transitoire des paramètres du bilan hépatique ont été rapportés avec le sévoflurane et avec les produits de référence.
Description d’effets indésirables sélectionnés
Une élévation transitoire de la concentration sérique de fluor inorganique peut survenir pendant et après l'anesthésie au sévoflurane. Le pic de concentration est habituellement observé dans les 2 heures qui suivent l'anesthésie au sévoflurane et le retour aux valeurs de base survient dans les 48 heures. Au cours des essais cliniques, les concentrations élevées de fluor n'ont pas été associées à une altération de la fonction rénale.
De rares cas d'hépatite postopératoire ont été observés. De plus, de rares cas d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique, associés à l'utilisation d'anesthésiques volatils puissants, dont le sévoflurane, ont été rapportés après la mise sur le marché. L'incidence réelle et l'imputabilité de ces événements au sévoflurane ne peuvent toutefois pas être établies avec certitude (voir rubrique 4.4).
De rares cas d’hypersensibilité (incluant dermite de contact, éruption cutanée, dyspnée, sifflements respiratoires, gêne thoracique, œdème facial, œdème des paupières, érythème, urticaire, prurit, bronchospasme, réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes) ont été rapportés, notamment en cas d’association avec une exposition professionnelle à long-terme à des anesthésiques inhalés dont le sévoflurane.
Chez les sujets prédisposés, les anesthésiques puissants inhalés peuvent déclencher un hypermétabolisme des muscles squelettiques, entraînant une forte demande en oxygène et un syndrome clinique connu sous le nom d’hyperthermie maligne (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
L’utilisation du sévoflurane a été associée à des crises convulsives. Beaucoup de ces crises sont apparues chez des enfants à partir de l’âge de 2 mois et chez de jeunes adultes et la plupart d’entre eux ne présentaient aucun facteur de risque prédisposant. Plusieurs cas ne rapportaient aucune administration concomitante de médicament et au moins un cas a été confirmé par un électroencéphalogramme (EEG). Bien que de nombreux cas étaient des crises uniques qui ont disparu spontanément ou après traitement, des cas de crises multiples ont également été rapportés.
Ces crises sont survenues pendant ou aussitôt après l’induction de l’anesthésie par sévoflurane, au cours du réveil ou au cours de la récupération post-opératoire, jusqu’à un jour après l’anesthésie. Un avis clinique est nécessaire lorsque le sévoflurane est utilisé chez des patients présentant un risque convulsif (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr
Les symptômes d’un surdosage sont une dépression respiratoire et une insuffisance circulatoire.
En cas de surdosage, il est nécessaire d’arrêter l’administration de l’anesthésique, d’assurer la liberté des voies aériennes et d’entreprendre une ventilation assistée ou contrôlée avec de l’oxygène pur, tout en assurant le maintien des fonctions cardiovasculaires.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : anesthésiques généraux, hydrocarbures halogénés, Code ATC : N01AB08.
Le sévoflurane est un anesthésique à base d’éther méthylisopropylique halogéné qui agit par inhalation et qui produit une phase d’induction et de récupération rapide. La valeur de la CAM (concentration alvéolaire minimale) varie avec l’âge (voir rubrique 4.2).
Le sévoflurane provoque perte de conscience, abolition réversible de la douleur, de l’activité motrice volontaire, diminution des réflexes autonomes, dépression respiratoire et du système cardiovasculaire.
Le sévoflurane présente un faible cœfficient de partage sang/gaz (0,65) permettant un réveil post-anesthésique rapide.
Effets cardiovasculaires
Le sévoflurane peut provoquer une baisse de la pression artérielle concentration-dépendante. Le sévoflurane sensibilise le myocarde à l’action arythmogène de l’adrénaline exogène ; cette sensibilisation est comparable à celle qui est induite par l’isoflurane.
Effets sur le système nerveux
Chez les patients présentant une pression intracrânienne (PIC) normale, le sévoflurane a un effet minime sur la PIC et préserve la sensibilité au CO2.
La sécurité d’emploi du sévoflurane n’a pas été étudiée chez les patients présentant une hypertension intracrânienne. Chez les patients présentant un risque d’une hypertension intracrânienne, le sévoflurane doit être administré avec prudence et des manœuvres destinées à réduire l'hypertension intracrânienne telle qu’une hyperventilation doivent être associées.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La très faible solubilité du sévoflurane dans le sang laisse prévoir une augmentation rapide de la concentration alvéolaire pendant l’induction et une décroissance rapide à l’arrêt de l’administration.
Chez l’homme, moins de 5 % du sévoflurane absorbé est métabolisé. L’élimination pulmonaire importante et rapide du sévoflurane réduit au minimum la quantité d’anesthésique disponible pour la transformation métabolique. Le sévoflurane est défluoré par l’isoenzyme 2E1 du cytochrome P450 en entraînant la production d’hexafluoroisopropanol (HFIP) avec libération de fluorure inorganique et de dioxyde de carbone (ou d'un fragment de carbone). Le HFIP est ensuite rapidement conjugué à l’acide glucuronique et éliminé par les urines.
Le métabolisme du sévoflurane peut être augmenté par les inducteurs connus de l’isoenzyme CYP2E1 (par ex. isoniazide et alcool), mais n’est pas inductible par les barbituriques. Des augmentations transitoires du taux de fluorures inorganiques peuvent apparaître pendant et après une anesthésie par sévoflurane. Les concentrations de fluorure inorganique atteignent généralement un pic dans les 2 heures qui suivent la fin de l’anesthésie par sévoflurane et retrouvent leur taux pré-opératoire dans un délai de 48 heures.
L’élimination pulmonaire rapide et importante du sévoflurane réduit la quantité d’anesthésique susceptible d’être métabolisée. Le métabolisme du sévoflurane n’est pas inductible par les barbituriques.
5.3. Données de sécurité préclinique
Toxicité aiguë et subchronique
Les données précliniques sur la toxicité aiguë et subchronique du sévoflurane montrent qu'il déclenche de façon dose-dépendante une dépression respiratoire et circulatoire, sans entraîner de toxicité spécifique pour un organe. Chez le singe, une administration répétée a provoqué une augmentation légère et réversible des enzymes hépatiques. Les signes d'une néphrotoxicité des produits de dégradation du sévoflurane ont été évalués dans des études spécifiques (voir ci-dessous).
Toxicité sur la reproduction et le développement
Chez le rat, après administration de doses toxiques chez la mère, il a été observé une réduction de poids, un retard d’ossification et une augmentation de l’apparition de petites anomalies squelettiques dans la progéniture. Il n’est pas apparu d’effet tératogène. Une réduction de la fertilisation et du taux d’implantation a été observée chez le rat après administration répétée de doses anesthésiques.
Des études publiées chez l'animal (y compris chez les primates) ont mis en évidence que l'utilisation d'agents anesthésiques, à des doses entraînant une anesthésie légère à modérée, pendant la période de croissance cérébrale rapide ou de synaptogenèse, entraîne une perte de cellules dans le cerveau en développement pouvant être associée à des déficiences cognitives prolongées. La pertinence de ces observations non-cliniques pour une utilisation chez l'homme n'est pas connue.
Mutagénicité/carcinogénicité
Les études publiées indiquent des effets génotoxiques du sévoflurane, même si les lésions induites semblaient rapidement se réparer. Aucune étude de carcinogénicité n’est disponible.
Composé A
Chez le rat Wistar, la CL50 du Composé A, un produit de dégradation du sévoflurane, généré dans les absorbeurs de CO2, atteignait 1050 à 1090 ppm après 1 heure d’exposition et 400 à 420 ppm après 3 heures d’exposition. Une étude de toxicité chronique de huit semaines (24 expositions pendant 3 h dans chaque cas) n’a révélé aucun résultat toxicologique autre qu’une réduction de poids chez le rat femelle.
Une autre étude menée chez le rat Wistar a révélé des signes de néphrotoxicité après une exposition de 6 à 12 heures à 25 - 50 ppm.
Chez le rat Sprague-Dawley, des modifications réversibles des paramètres de la fonction rénale (par ex. urémie, créatininémie, glycémie) sont apparues pour une valeur seuil de 114 ppm. Toutes les modifications histo-morphologiques étaient réversibles.
Comme l’absorption des anesthésiques par inhalation est considérablement plus élevée chez les petits rongeurs que chez l’homme, on peut s’attendre à trouver des quantités plus élevées du médicament ou du composé A (éther pentafluoro-isopropényl-fluorométhylique, PIFE). L’activité de la β-lyase, la principale enzyme responsable de la néphrotoxicité des alcènes halogénés est dix fois supérieure chez le rat que chez l’homme.
La concentration du composé A augmente généralement en fonction de la hausse de la température d’absorption, de la concentration du sévoflurane et de l’abaissement du débit de gaz frais. Dans les études cliniques, la concentration la plus élevée du composé A (en utilisant de la chaux sodée comme absorbeur de CO2 du circuit) était de 15 ppm chez l’enfant et de 32 ppm chez l’adulte. Dans les systèmes utilisant de la chaux barytée comme absorbeur de CO2, des concentrations atteignant 61 ppm ont été observées. La concentration du composé A toxique pour l'être humain n'a pas été établie. Bien que l'expérience de l'exposition au sévoflurane dans des circuits à faible débit soit limitée, il n’a pas été mis en évidence à ce jour de troubles rénaux attribuables au composé A.
Au niveau du tableau clinique, en cas de contact direct avec les absorbeurs de CO2 (chaux sodée et chaux barytée), le sévoflurane peut se dégrader, en produisant de faibles taux de Composé A (éther pentafluoro-isopropényl-fluorométhylique) (PIFE) et des traces de Composé B (éther pentafluoro-méthoxy-isopropyl-fluorométhylique) (PMFE).
La production de produits de dégradation dans le circuit anesthésique est le résultat de l’extraction du proton acide en présence d’une base forte (hydroxyde de potassium (KOH) et/ou hydroxyde de sodium (NAOH)) formant un alcène (Composé A) issu du sévoflurane.
Des taux plus élevés de Composé A sont obtenus en utilisant de la chaux barytée au lieu de la chaux sodée.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre brun de type III de 250 mL (avec ou sans revêtement extérieur en PVC). Les flacons sont fournis avec une collerette en PEBD de couleur jaune et sont fermés avec un bouchon à vis à deux composants (capuchon extérieur phénolique avec revêtement en PEBD).
Flacon en verre brun de type III de 250 mL (avec ou sans revêtement extérieur en PVC) avec un bouchon à vis à composants multiples (joints toriques / joints d’étanchéité en polyéthylène haute densité (PEHD), caoutchouc en éthylène propylène diène monomère (EPDM) et ressort en acier inox) fixé au flacon par une bague de sertissage en aluminium.
Boîte de 1 ou 6 flacon(s).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Rouboslaan 32 (GROUND FLOOR)
2252 TR Voorschoten
PAYS-BAS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 550 693 0 0 : 250 mL en flacon (verre brun). Boîte de 1.
· 34009 550 693 1 7 : 250 mL en flacon (verre brun). Boîte de 6.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Médicament réservé à l’usage hospitalier.
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