Résumé des caractéristiques du produit - PROSTINE E2 1 mg/3 g, gel vaginal

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	PROSTINE E2 1 mg/3 g, gel vaginal - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 23/07/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PROSTINE E2 1 mg/3 g, gel vaginal

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dinoprostone........................................................................................................................... 1 mg

Pour une seringue pré-remplie.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gel vaginal.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Induction du travail à terme ou à proximité du terme, quand les conditions cervicales sont favorables ou peu favorables à une induction standard du travail.

Dans cette indication, l'utilisation de la dinoprostone pour maturer le col avant l'induction standard, améliore le déroulement du déclenchement et du travail obstétrical.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament est réservé à un usage exclusivement hospitalier.

L'utilisation de ce médicament est réservée aux professionnels de santé qualifiés et aux hôpitaux et cliniques dotés d'unités obstétricales spécialisées et équipés d'installations pour une surveillance continue.

La dose recommandée ne doit pas être dépassée et l'intervalle d'administration ne doit pas être raccourci car cela augmente le risque d'hyperstimulation utérine, de rupture utérine, d'hémorragie utérine, de mort fœtale et néonatale.

Pour l'induction du travail, on administrera une dose initiale de 1 mg dans le cul de sac vaginal postérieur.

Après 6 heures, une deuxième dose de 1 ou 2 mg de PROSTINE E2 gel vaginal, peut être administrée selon les besoins, c'est-à-dire :

· qu'en l'absence de réponse à la dose initiale de 1 mg, on administrera une dose supplémentaire de 2 mg,

· alors qu'une dose supplémentaire de 1 mg sera recommandée pour accroître une réponse à la dose initiale de 1 mg.

En cas de contact de PROSTINE E2 gel vaginal avec la peau, éliminer immédiatement par un lavage abondant à l'eau et au savon.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

La dinoprostone ne doit être utilisée que lorsque l'induction du travail est cliniquement indiquée. La dinoprostone ne doit pas être utilisée chez les patientes présentant une contre-indication à une induction au travail par ocytociques, telle que, sans que la liste soit exhaustive :

· Antécédents de césarienne ou de chirurgie utérine comportant un risque de rupture,

· Anomalies sévères du rythme cardiaque fœtal,

· Disproportion fœto-pelvienne,

· Présentation fœtale autre que céphalique,

· Saignements vaginaux durant la grossesse faisant suspecter un placenta praevia ou toute autre anomalie du placenta.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales :

Des accidents cardiovasculaires graves, potentiellement mortels, (infarctus du myocarde et/ou fibrillation ventriculaire) ont été rapportés avec des prostaglandines et analogues de prostaglandines injectables. Certaines de ces complications ont été considérées comme liées à des spasmes des artères coronaires. Le risque d'accidents est majoré par l'âge, le tabagisme chronique et la consommation récente de tabac.

Ces accidents n'ont jusqu'à présent jamais été rapportés avec la PGE2 administrée par voie vaginale.

Cependant, par mesure de prudence il sera demandé aux patientes de s'abstenir de fumer pendant les jours précédant l'administration de dinoprostone.

Outre le tabagisme et l'âge des patientes, prendre en compte les autres facteurs de risque cardiovasculaires (hyperlipidémie, diabète, hérédité, antécédents cardio-vasculaires, HTA sévère).

Les prostaglandines potentialisent les effets de l'ocytocine. Par conséquent, PROSTINE E2 ne doit pas être utilisé en même temps que l'ocytocine. L'administration séquentielle doit être effectuée avec prudence. Il est recommandé d’utiliser de l’ocytocine au plus tôt 6 heures après l’administration de prostaglandines.

Il a été décrit des accidents de prolifération osseuse lors du traitement prolongé d'enfants nouveau-nés avec une autre prostaglandine : la PGE1. Il n'a pas été démontré que l'administration de courte durée de PGE2 (dinoprostone) puisse occasionner de semblables effets.

L’induction pharmacologique du travail par dinoprostone ou ocytocine augmente le risque de coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD) en post-partum, dans de très rares circonstances. Ce risque est augmenté d’autant plus que la femme est âgée de 35 ans ou plus, qu’il y a eu des complications pendant la grossesse et que l’âge gestationnel est supérieur à 40 semaines. Chez ces femmes, PROSTINE E2 gel vaginal doit être utilisé avec prudence et le praticien doit être alerté par des signes de CIVD (fibrinolyse).

Précautions d’emploi :

Comme pour tout agent ocytocique, le risque de rupture utérine doit être pris en compte. Les médicaments concomitants ainsi que l'état maternel et fœtal doivent être pris en considération afin de réduire le risque d'hyperstimulation utérine, de rupture utérine, d'hémorragie utérine, de mort fœtale et néonatale.

Une surveillance électronique continue de l'activité utérine et de la fréquence cardiaque fœtale doit être effectuée pendant l'utilisation de la dinoprostone. Lors de l'utilisation de dinoprostone, on surveillera de façon stricte et continue avant et au décours de l'administration de dinoprostone :

· le rythme cardiaque fœtal,

· l'activité utérine par tocométrie externe,

· l'état du col,

· les fonctions cardiaques, respiratoires et circulatoires maternelles,

· la température maternelle.

Ce monitorage fœto-maternel permet de déceler toute anomalie de la contractilité utérine et toute anomalie du rythme cardiaque fœtal, surtout quand il existe des antécédents d'anomalie de la contractilité (hypertonie). Les patientes qui développent une hypertonie ou une hypercontractilité utérine, ou chez lesquelles des rythmes cardiaques fœtaux inhabituels apparaissent, doivent être prises en charge de manière à assurer le bien-être du fœtus et de la mère.

Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patientes dans les situations suivantes :

· En cas d’antécédents cardiovasculaires, de glaucome, ou de pression intra-oculaire élevée, d'asthme ou d'antécédents d'asthme, de troubles rénaux et/ou hépatiques graves ou de rupture des membranes chorioamniotiques. La dinoprostone doit être utilisée avec prudence chez les patientes présentant une grossesse multiple.

· Chez les patientes présentant une fragilité utérine due à un utérus cicatriciel, une grande multiparité, des antécédents de travail difficile et/ou d'accouchement traumatique.

· Il faut garder à l’esprit le risque d’hypertonie utérine durable, pouvant aller jusqu’à la rupture (voir rubrique 4.3).

Le médecin doit savoir que l'application intracervicale du gel de dinoprostone peut entrainer une rupture et une embolisation du tissu antigénique pouvant provoquer, dans de rares cas, un syndrome anaphylactique de grossesse (embolie de liquide amniotique).

En cas de rupture prématurée des membranes : le gel intravaginal PROSTINE E2
1 mg peut être utilisé lorsque les caractéristiques du col utérin sont défavorables. Dans ce cas, en raison de l'ouverture de l'œuf, il convient de s'abstenir de toute introduction du gel dans l'orifice cervical qui pourrait provoquer une hypertonie utérine (en cas de passage intra-amniotique des prostaglandines) et surtout qui pourrait favoriser l'ascension de germes à l'intérieur de la cavité amniotique avec un risque d'infection amniotique fœtale et maternelle.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La réponse à l'ocytocine peut être accentuée en présence d'un traitement par prostaglandines exogènes. L'utilisation concomitante avec d'autres agents ocytociques n'est pas recommandée.

Si l'utilisation d'ocytocine est considérée comme nécessaire après l'administration de la dinoprostone, un intervalle d'au moins 6 heures est recommandé entre l’administration des deux médicaments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effet tératogène (voir rubrique 5.3). En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la dinoprostone lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse (hormis l’accouchement).

Allaitement

Du fait de la demi-vie très brève de la dinoprostone, l’allaitement maternel peut être démarré immédiatement après l’accouchement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables maternels suivants ont été rapportés :

Affections du système immunitaire :

Réactions d’hypersensibilité (par exemple réaction anaphylactique, choc anaphylactique, réaction anaphylactoïde).

Affections gastro-intestinales :

Diarrhée, nausées, vomissements.

Affections musculo-squelettiques :

Douleur dorsale.

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales :

Anomalies de la contractilité utérine (augmentation de la fréquence, de l’amplitude et de la durée)

Rupture de la paroi utérine.

Des cas de mort fœtale, mortinatalité, mort néonatale ont été rapportés après application de la dinoprostone, en particulier suite à la survenue d'événements graves tels qu'une rupture utérine (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4). La fréquence de ces évènements n’est pas connue.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Sensation de brûlure vulvo-vaginale.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fièvre.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez le fœtus et/ou le nouveau-né :

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales :

Enfants mort nés.

Investigations :

Détresse fœtale.

Modifications du rythme cardiaque fœtal.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Dépression respiratoire du nouveau-né avec score d’Apgar inférieur à 7 à 5 minutes.

Lors du suivi après commercialisation, des cas de coagulation intra-vasculaire disséminée ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, on peut craindre principalement une exagération de la réponse utérine conduisant à des accidents d'hypercinésie ou hypertonie, avec retentissement fœtal éventuel.

Il est conseillé dans ce cas d'évacuer le gel du cul sac vaginal postérieur et de mettre la patiente en position latérale semi-assise. Le traitement sera purement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : PROSTAGLANDINES E2, code ATC : G02AD02

La dinoprostone gel, administrée par voie intravaginale, induit une maturation cervicale chez des patientes présentant des conditions cervicales défavorables à une induction du travail par méthode standard.

Son mode d'action n'est pas totalement élucidé. Toutefois, les études cliniques montrent que la dinoprostone entraîne des modifications hémodynamiques du tissu cervical, conduisant à sa maturation. Une réduction du délai induction-délivrance a été montrée.

La dinoprostone, de par l'action pharmacologique de la PGE2 sur le muscle lisse, peut induire des contractions utérines.

Enfin, l'action pharmacologique de la dinoprostone peut également induire des vomissements et de la diarrhée (stimulation des muscles lisses gastro-intestinaux).

Dans certaines conditions expérimentales animales, et à haute dose en clinique humaine, la dinoprostone peut entraîner :

· une chute de la pression artérielle, probablement en raison de son effet sur les muscles lisses des vaisseaux. A la dose de dinoprostone recommandée pour la maturation cervicale, cet effet n'est pas observé ;

· une hyperthermie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La prostaglandine E2 est liée aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.

La concentration sérique de la PGE2 peut être suivie par le dosage de son métabolite principal la PGEM (13-14-dihydro 15 keto PGE2), sa demi-vie est de 5 à 10 minutes.

Chez l’homme, la PGE2 subit un captage tissulaire hépatique important au premier passage. Le coefficient d'extraction hépatique est de 80 %.

Le métabolisme s'effectue exclusivement par biotransformation avec oxydation du groupement en 15 alpha, réduction de la double liaison en 13-14 bêta ou oméga oxydation.

Dans les urines, le métabolite principal est l'acide 7 alpha hydroxy-5, 11 dioxo-tétranor, prosta 1-16 dioïque.

Enfin, la demi-vie de la prostaglandine E2, de par la rapidité de sa biotransformation, ne dépasse pas une minute.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée ou de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les effets toxiques sont limités à ceux prédits à partir de la pharmacologie primaire, principalement des effets sur le tonus du muscle lisse (une augmentation du tonus de l’utérus, une diminution du tonus bronchique et trachéal) et sur la pression artérielle (une diminution de la pression artérielle moyenne à la suite d’une vasodilatation périphérique).

Dans les études de toxicité pour la reproduction, il a été mis en évidence une augmentation des anomalies squelettiques et une embryotoxicité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre, triacétine.

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à l'abri de la lumière, au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur