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VESICARE 1 mg/ml, suspension buvable - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 10/08/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

VESICARE 1 mg/ml, suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

1 ml de suspension buvable contient 1 mg de succinate de solifénacine, équivalant à 0,75 mg de solifénacine.

Excipients à effet notoire :

Acide benzoique (E210)................................................................................................. 0,015 mg/ml

Parahydroxybenzoate de méthyle (E218)............................................................................ 1,6 mg/ml

Propylène glycol (E1520)................................................................................................... 20 mg/ml

Parahydroxybenzoate de propyle (E216)............................................................................ 0,2 mg/ml

Ce médicament contient 48,4 mg d’alcool (éthanol) pour la posologie maximale de 10 ml. L’éthanol provient de l’arôme naturel d’orange.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Suspension buvable.

Suspension homogène, aqueuse, de couleur blanc à blanc cassé avec un arôme d’orange.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Hyperactivité vésicale chez les adultes

VESICARE, suspension buvable est indiqué dans le traitement symptomatique de l’incontinence urinaire par impériosité et/ou de la pollakiurie et de l’impériosité urinaire pouvant s’observer chez les patients souffrant d’hyperactivité vésicale (HAV).

Hyperactivité détrusorienne neurogène

VESICARE, suspension buvable est indiqué dans le traitement de l’hyperactivité détrusorienne neurogène (HDN) chez les enfants âgés de 2 à 18 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Hyperactivité vésicale

Adultes, y compris personnes âgées

La posologie recommandée est de 5 mg (5 ml) de succinate de solifénacine une fois par jour.

Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 10 mg (10 ml) de succinate de solifénacine une fois par jour.

Population pédiatrique :

L’efficacité de VESICARE chez les enfants et les adolescents souffrant d’hyperactivité vésicale n’a pas été établie. Par conséquent, VESICARE ne doit pas être utilisé pour le traitement de l’hyperactivité vésicale chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2.

Hyperactivité détrusorienne neurogène

Population pédiatrique (agée de 2 à 18 ans)

La posologie recommandée de VESICARE, suspension buvable est déterminée sur la base du poids du patient. Le traitement doit être débuté à la posologie initiale recommandée. Par la suite, la posologie peut être augmentée jusqu’à la dose minimale efficace. La dose maximale ne doit pas être dépassée. Au cours du traitement à long terme, les patients doivent être évalués périodiquement pour la poursuite du traitement et pour un ajustement posologique potentiel, au moins une fois par an ou plus fréquemment, si indiqué. Les doses à administrer en fonction du poids corporel du patient sont mentionnées dans le tableau ci-dessous.

Intervalle de poids (kg) Dose initiale (ml) §1 Dose maximale (ml) §2

Intervalle de poids (kg)

Dose initiale (ml) §1

Dose maximale (ml) §2

9 à 15

2

4

> 15 à 30

3

5

> 30 à 45

3

6

> 45 à 60

4

8

> 60

5

10

§ La formulation de VESICARE en suspension buvable a une concentration de 1 mg/ml.

1 Correspondant à l’exposition à l’état d’équilibre après l’administration d’une dose quotidienne de 5 mg chez les adultes

2 Correspondant à l’exposition à l’état d’équilibre après l’administration d’une dose quotidienne de 10 mg chez les adultes

VESICARE, suspension buvable doit être pris une fois par jour par voie orale.

VESICARE, suspension buvable ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 2 ans.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min). En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min), le traitement doit être utilisé avec prudence et la dose de 5 mg (5 ml) une fois par jour (adultes) ou la dose initiale (enfants et adolescents) ne doit pas être dépassée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère. En cas d’insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), le traitement doit être utilisé avec prudence et la dose de 5 mg (5 ml) une fois par jour (adultes) ou la dose initiale (enfants et adolescents) ne doit pas être dépassée (voir rubrique 5.2).

Puissants inhibiteurs de l’iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450

La dose maximale de VESICARE, suspension buvable doit être limitée à 5 mg (5 ml) (adultes) ou à la dose initiale (enfants et adolescents) en cas d’administration concomitante de kétoconazole ou d’un autre puissant inhibiteur de l’iso-enzyme CYP3A4 utilisé à des doses thérapeutiques ; par exemple le ritonavir, le nelfinavir, l’itraconazole (voir rubrique 4.5).

Mode d’administration

VESICARE, suspension buvable doit être pris par voie orale et suivi d’un verre d’eau. Il ne doit pas être ingéré en même temps que des aliments et/ou d’autres boissons.

La prise concomitante avec des aliments et/ou des boissons peut causer une libération de la solifénacine dans la bouche causant un goût amer et un engourdissement de la bouche.

Utilisez la seringue et l’adaptateur fournis avec VESICARE, suspension buvable afin de mesurer la dose exacte (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Lorsqu’elle est utilisée pour le traitement de l’hyperactivité vésicale, la solifénacine est contre-indiquée chez les patients souffrant de rétention urinaire.

Lorsqu’elle est utilisée pour le traitement de l’hyperactivité vésicale ou de l’hyperactivité détrusorienne neurogène, la solifénacine est contre-indiquée :

· chez les patients souffrant d’une affection gastro-intestinale sévère (dont le mégacôlon toxique), de myasthénie ou d’un glaucome par fermeture de l’angle, ainsi que chez les patients à risque vis-à-vis de ces affections ;

· chez les patients souffrant d’une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· chez les patients hémodialysés (voir rubrique 5.2) ;

· chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2) ;

· chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère ou d’une insuffisance hépatique modérée et qui sont traités par un puissant inhibiteur de l’iso-enzyme CYP3A4 tel que le kétoconazole (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Les autres causes de mictions fréquentes (insuffisance cardiaque ou pathologie rénale) doivent être évaluées avant l’instauration du traitement par la solifénacine. Un traitement antibactérien approprié doit être mis en place en cas d’infection des voies urinaires.

La solifénacine doit être utilisée avec prudence dans les situations suivantes :

· Obstruction des voies urinaires cliniquement significative et décompensée en l’absence de sondage propre intermittent en raison du risque de rétention urinaire.

· Troubles gastro-intestinaux obstructifs.

· Risque de diminution de la motilité gastro-intestinale.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min) ; chez ces patients, la dose de 5 mg (5 ml) par jour chez les adultes ou la dose initiale chez les enfants et les adolescents ne doit pas être dépassée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

· Insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) ; chez ces patients, la dose de 5 mg (5 ml) par jour chez les adultes ou la dose initiale chez les enfants et les adolescents ne doit pas être dépassée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

· Utilisation concomitante d’un puissant inhibiteur de l’iso-enzyme CYP3A4 comme le kétoconazole ; chez ces patients, la dose de 5 mg (5 ml) par jour chez les adultes ou la dose initiale chez les enfants et les adolescents ne doit pas être dépassée (voir rubriques 4.2 et 4.5).

· Hernie hiatale/reflux gastro-œsophagien et/ou traitement concomitant par des médicaments (biphosphonates par exemple) pouvant causer ou aggraver une œsophagite.

· Neuropathie végétative.

Des allongements de l’intervalle QT et des torsades de pointes ont été observés chez des patients présentant des facteurs de risque, tels qu’un syndrome préexistant du QT long et une hypokaliémie.

Un angio-œdème avec obstruction des voies respiratoires a été rapporté chez quelques patients traités par solifénacine. En cas de survenue d’un angio-œdème, la solifénacine doit être arrêté et un traitement et/ou des mesures appropriées doivent être prises.

Des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez quelques patients traités par solifénacine. Chez les patients qui ont développé des réactions anaphylactiques, la solifénacine doit être arrêtée et un traitement et/ou des mesures appropriées doivent être prises.

L’effet optimal de la solifénacine peut être évalué au plus tôt après 4 semaines de traitement.

VESICARE, suspension buvable contient du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de propyle. Il peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

VESICARE, suspension buvable contient 48,4 mg d’alcool (éthanol) pour la posologie maximale de 10 ml. La quantité d’éthanol de 10 ml de VESICARE, suspension buvable équivaut à 1 ml de bière (4 % p/v) ou moins de 1 ml de vin (10 % p/v). La faible quantité d’alcool contenue dans ce médicament n’est pas susceptible d’entraîner d’effet notable.

VESICARE, suspension buvable contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

VESICARE, suspension buvable contient 0,015 mg d’acide benzoique par ml, équivalent à 0,15 mg/10 ml.

VESICARE, suspension buvable contient 20 mg de propylène glycol par ml, équivalent à 200 mg/10 ml.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Interactions pharmacologiques

L’utilisation concomitante d’autres médicaments ayant des propriétés anticholinergiques peut accentuer les effets thérapeutiques et les effets indésirables. Il faut respecter un intervalle d’environ une semaine après la fin du traitement par solifénacine avant d’entreprendre un autre traitement anticholinergique. L’effet thérapeutique de la solifénacine peut être atténué par l’administration concomitante d’agonistes des récepteurs cholinergiques.

La solifénacine peut réduire l’effet des médicaments qui stimulent la motilité gastro-intestinale, tels que le métoclopramide et le cisapride.

Interactions pharmacocinétiques

Des études menées in vitro ont montré qu’aux concentrations thérapeutiques la solifénacine n’inhibe pas les iso-enzymes CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 provenant de microsomes de foie humain. Il est donc peu probable que la solifénacine modifie la clairance des médicaments métabolisés par ces iso-enzymes du CYP.

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de la solifénacine

La solifénacine est métabolisée par l’iso-enzyme CYP3A4. L’administration concomitante de 200 mg/jour ou de 400 mg/jour de kétoconazole, un puissant inhibiteur de cet iso-enzyme, s’est traduite respectivement par un doublement ou un triplement de l’ASC de la solifénacine. La dose maximale de solifénacine doit donc être limitée à 5 mg (5 ml) par jour chez les adultes ou à la dose initiale chez les enfants et les adolescents en cas d’administration concomitante de kétoconazole ou de doses thérapeutiques d’autres puissants inhibiteurs de l’iso-enzyme CYP3A4, par exemple le ritonavir, le nelfinavir, l’itraconazole (voir rubrique 4.2).

L’administration concomitante de solifénacine et d’un puissant inhibiteur de l’iso-enzyme CYP3A4 est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique modérée.

Les effets d'une induction enzymatique sur les paramètres pharmacocinétiques de la solifénacine et de ses métabolites n'ont pas été étudiés. De même, l'effet de substrats à plus forte affinité pour le CYP3A4 sur l'exposition à la solifénacine n'a pas fait l'objet d'étude.

Comme la solifénacine est métabolisée par l’iso-enzyme CYP3A4, des interactions pharmacocinétiques sont possibles avec d’autres substrats dotés d’une affinité plus élevée pour cet iso-enzyme (par exemple le vérapamil, le diltiazem) et avec des inducteurs de celui-ci (par exemple la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine).

Effet de la solifénacine sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Contraceptifs oraux

Après la prise de solifénacine, aucune interaction pharmacocinétique entre la solifénacine et des contraceptifs oraux contenant une association d’éthinylestradiol et de lévonorgestrel n’a été observée.

Warfarine

La prise de solifénacine n’a pas modifié la pharmacocinétique de la R-warfarine ou de la S-warfarine et n’a pas eu d’incidence sur leur effet sur le temps de Quick.

Digoxine

Aucun effet sur la pharmacocinétique de la digoxine n’a été observé après la prise de solifénacine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il n’existe pas de données cliniques concernant des patientes ayant débuté une grossesse sous traitement par la solifénacine. Les expérimentations animales n’ont pas montré d’effets nocifs directs sur la fertilité, le développement embryonnaire/fœtal ou la mise bas (voir rubrique 5.3). Le risque éventuel chez la femme est inconnu. La solifénacine doit être prescrite avec prudence chez la femme enceinte.

Allaitement

Il n’existe pas de données concernant l’excrétion de la solifénacine dans le lait maternel. Chez la souris, la solifénacine et/ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait et ont entraîné des anomalies du développement des nouveau-nés proportionnellement à la dose (voir rubrique 5.3). L’utilisation de la solifénacine doit être évitée pendant l’allaitement.

Fertilité

Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les effets de la solifénacine sur la fertilité. Aucun effet sur la fertilité n’a été observé au cours des études chez l’animal.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Le traitement peut altérer l’aptitude à la conduite automobile et à l’utilisation de machines, la solifénacine, comme les autres anticholinergiques, pouvant provoquer des troubles de la vision et, plus rarement, une somnolence et une fatigue (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de tolérance

Compte tenu de l’effet pharmacologique de la solifénacine, la solifénacine peut provoquer des effets indésirables de type anticholinergique, de sévérité légère à modérée et dont la fréquence est dose dépendante.

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté sous solifénacine est la sécheresse buccale. Elle a été observée chez 11 % des patients traités par 5 mg une fois par jour, 22 % des patients traités par 10 mg une fois par jour et 4 % des patients sous placebo. La sécheresse buccale était généralement d’intensité légère et n’a qu’occasionnellement entraîné l’interruption du traitement. En général, l’observance du traitement était très élevée (environ 99 %) et environ 90 % des patients traités par solifénacine ont poursuivi leur traitement jusqu’à la fin des études (12 semaines).

Liste tabulée des effets indésirables

Classe de systèmes d’organes MedDRA

Très fréquent

≥ 1/10

Fréquent

≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent

≥ 1/1 000, < 1/100

Rare

≥ 1/10 000, < 1/1 000

Très rare

< 1/10 000

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Infections et infestations

Infection urinaire,

Cystite

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique*

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit*

Hyperkaliémie*

Affections psychiatriques

Hallucinations*

Etats confusionnels*

Délire*

Affections du système nerveux

Somnolence

Dysgueusie

Etourdissement*,

Céphalées*

Affections oculaires

Vision floue

Sécheresse oculaire

Glaucome*

Affections cardiaques

Torsade de pointes*

Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme*

Fibrillation auriculaire*

Palpitations*

Tachycardie*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Sécheresse nasale

Dysphonie*

Affections gastro-intestinales

Sécheresse buccale

Constipation

Nausées

Dyspepsie

Douleur abdominale

Reflux gastro-œsophagien

Sécheresse de la gorge

Occlusion colique

Fécalome

Vomissements*

Iléus*

Gêne abdominale*

Affections hépatobiliaires

Troubles hépatiques*

Anomalies des tests de la fonction hépatique*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Sécheresse de la peau

Prurit*, Erythème*,

Erythème polymorphe*

Urticaire*

Angio-œdème*

Dermatite exfoliative*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Faiblesse musculaire*

Affections du rein et des voies urinaires

Troubles mictionnels

Rétention urinaire

Insuffisance rénale*

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Œdème périphérique

* observé après commercialisation

Population pédiatrique

La solifénacine suspension buvable a été évaluée pour la tolérance chez 95 patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans souffrant d’une hyperactivité détrusorienne neurogène dans deux études en ouvert. Les effets indésirables fréquents observés dans la population pédiatrique souffrant d’HDN incluent : constipation, sécheresse buccale, douleur abdominale, somnolence, infection urinaire, test bactérien positif et allongement de l’intervalle QT. L’incidence de la constipation chez les patients traités par la solifénacine suspension buvable a été plus élevée dans le groupe traité à la dose maximale que dans le groupe traité à la dose initiale.

Chez les patients pédiatriques souffrant d’HDN, aucun effet indésirable sévère n’a été rapporté. L’effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l’arrêt de l’étude a été l’allongement de l’intervalle QT.

Globalement, le profil de tolérance chez les enfants et les adolescents est similaire à celui observé chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

Un surdosage avec la solifénacine peut potentiellement aboutir à des effets anticholinergiques sévères. Une dose maximale de 280 mg de solifénacine suite à une administration accidentelle chez un seul patient sur une période de 5 heures, a abouti à des troubles des fonctions supérieures n’entrainant pas d’hospitalisation.

Traitement

En cas de surdosage en solifénacine, utiliser du charbon activé. Un lavage d’estomac est utile s’il est effectué dans l’heure, mais ne pas provoquer de vomissements.

Comme pour les autres anticholinergiques, les symptômes peuvent être traités comme suit :

· Effets anticholinergiques centraux sévères tels qu’hallucinations ou excitation importante : par la physostigmine ou le carbachol ;

· Convulsions ou excitation importante : par des benzodiazépines ;

· Insuffisance respiratoire : par ventilation artificielle ;

· Tachycardie : par des bêta-bloquants ;

· Rétention urinaire : par sondage ;

· Mydriase : par un collyre de pilocarpine et/ou placer le patient dans une pièce sombre.

Comme avec les autres antimuscariniques, en cas de surdosage, une surveillance spécifique est nécessaire chez les patients présentant un risque de prolongation de QT (par exemple en cas d’hypokaliémie, de bradycardie et de traitement concomitant par des médicaments prolongeant l’intervalle QT) ou ayant une cardiopathie préexistante significative (par exemple une ischémie myocardique, des troubles du rythme, une insuffisance cardiaque congestive).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments urologiques, médicaments de l’incontinence urinaire, code ATC : G04BD08.

Mécanisme d’action

La solifénacine est un antagoniste compétitif spécifique des récepteurs cholinergiques.

La vessie est innervée par des nerfs parasympathiques cholinergiques. L’acétylcholine contracte le détrusor, muscle lisse, en agissant sur les récepteurs muscariniques, principalement sur leur sous-type M3. Des études pharmacologiques in vitro et in vivo ont montré que la solifénacine était un inhibiteur compétitif des récepteurs muscariniques appartenant au sous-type M3. De plus, la solifénacine a une activité antagoniste spécifique sur les récepteurs muscariniques, son affinité pour d’autres récepteurs et canaux ioniques étudiés étant faible ou nulle.

Effets pharmacodynamiques

Adultes

Les effets d’un traitement par VESICARE aux doses de 5 mg et 10 mg ont été étudiés au cours de plusieurs essais cliniques randomisés et contrôlés menés en double insu chez des patients des deux sexes souffrant d’hyperactivité vésicale.

Les doses de 5 mg et 10 mg de VESICARE ont entraîné des améliorations statistiquement significatives du critère principal et des critères secondaires, comparativement au placebo (voir tableau ci-dessous). L’efficacité a été observée dès la première semaine de traitement pour se stabiliser sur une période de 12 semaines. Une étude en ouvert à long terme a montré que l’efficacité persistait au moins 12 mois. Au bout de 12 semaines de traitement, environ 50 % des patients souffrant d’incontinence urinaire avant le traitement ne présentaient plus d’épisodes d’incontinence. De plus, 35 % des patients présentaient moins de 8 mictions par jour. Le traitement des symptômes d’hyperactivité vésicale a également amélioré un certain nombre de paramètres mesurant la qualité de vie, tels que : perception de l’état de santé général, impact de l’incontinence, limitation dans les activités quotidiennes, limitations dans les activités physiques ou sociales, émotions, perception de la sévérité des symptômes, critères de sévérité, et impact sur le sommeil et sur la vitalité (énergie).

Résultats (données regroupées) de quatre essais contrôlés de phase III : traitement de 12 semaines

Placebo

Vesicare

5 mg une fois par jour

Vesicare

10 mg une fois par jour

Toltérodine

2 mg deux fois par jour

Nombre de mictions par 24 heures

Valeur initiale moyenne

Réduction moyenne par rapport à la valeur initiale
Modification (en %) par rapport à la valeur initiale
n

Valeur de p*

11,9

1,4

(12 %)

1 138

12,1

2,3

(19 %)

552
< 0,001

11,9

2,7

(23 %)

1 158
< 0,001

12,1

1,9

(16 %)

250
0,004

Nombre d’épisodes de miction impérieuse par 24 heures

Valeur initiale moyenne

Réduction moyenne par rapport à la valeur initiale
Modification (en %) par rapport à la valeur initiale
n

Valeur de p*

6,3

2,0

(32 %)

1 124

5,9

2,9

(49 %)

548
< 0,001

6,2

3,4

(55 %)

1 151
< 0,001

5,4

2,1

(39 %)

250
0,031

Nombre d’épisodes d’incontinence par 24 heures

Valeur initiale moyenne

Réduction moyenne par rapport à la valeur initiale
Modification (en %) par rapport à la valeur initiale
n

Valeur de p*

2,9

1,1

(38 %)

781

2,6

1,5

(58 %)

314
< 0,001

2,9

1,8

(62 %)

778
< 0,001

2,3

1,1

(48 %)

157
0,009

Nombre d’épisodes de nycturie par 24 heures

Valeur initiale moyenne

Réduction moyenne par rapport à la valeur initiale
Modification (en %) par rapport à la valeur initiale
n

Valeur de p*

1,8

0,4

(22 %)

1 005

2,0

0,6

(30 %)

494
0,025

1,8

0,6

(33 %)

1 035
< 0,001

1,9

0,5

(26 %)

232
0,199

Volume évacué par miction

Valeur initiale moyenne

Augmentation moyenne par rapport à la valeur initiale
Modification (en %) par rapport à la valeur initiale
n

Valeur de p*

166 ml

9 ml

(5 %)

1 135

146 ml

32 ml

(21 %)

552
< 0,001

163 ml

43 ml

(26 %)

1 156
< 0,001

147 ml

24 ml

(16 %)

250
< 0,001

Nombre de protections utilisées par 24 heures

Valeur initiale moyenne

Réduction moyenne par rapport à la valeur initiale
Modification (en %) par rapport à la valeur initiale
n

Valeur de p*

3,0

0,8

(27 %)

238

2,8

1,3

(46 %)

236
< 0,001

2,7

1,3

(48 %)

242
< 0,001

2,7

1,0

(37 %)

250
0,010

Note : VESICARE 10 mg et le placebo ont été utilisés dans les 4 études pivots. VESICARE 5 mg a été également utilisé dans 2 études et la toltérodine à la dose de 2 mg deux fois par jour dans une étude.

Comme tous les paramètres et tous les groupes n’ont pas été étudiés dans chacune des études, le nombre de patients indiqué varie suivant le paramètre et le groupe.

* Valeur de p pour la comparaison au placebo.

Population pédiatrique

Hyperactivité vésicale

Enfants et adolescents (âgés de 5 ans et plus) :

Le traitement par VESICARE suspension buvable a fait l’objet de deux études cliniques. Une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, d’une durée de 12 semaines (905-CL-076) a été menée chez 189 patients pédiatriques atteints d’hyperactivité vésicale (73 enfants âgés de 5 à 11 ans et 22 adolescents de 12 à 17 ans ont été traités par solifénacine). Cette étude a été suivie d’une étude d’extension à long terme en ouvert de 40 semaines (905-CL-077) menée chez 148 patients pédiatriques (119 enfants et 29 adolescents ont été traités par solifénacine). Dans les deux études, la dose a été augmentée chez la majorité des patients pour atteindre, en fonction du poids, un équivalent d’une dose de 10 mg chez l’adulte.

Dans l’étude 905-CL-076, VESICARE suspension buvable n’a pas permis d’obtenir une amélioration statistiquement significative concernant le critère d’évaluation principal, volume moyen uriné par miction, par rapport au placebo dans la population générale. Chez les enfants (âgés de 5 à 11 ans), une différence statistiquement significative a été observée pour ce critère d'évaluation principal. Aucune amélioration statistiquement significative n’a été observée concernant les critères d’évaluation secondaires (fréquence des mictions, nombre d’épisodes d’incontinence par jour et nombre de jours de continence par semaine). Aucun événement indésirable inattendu ou non répertorié n’a été rapporté pour la totalité de l’intervalle posologique étudié.

Dans l’étude d’extension en ouvert, aucun événement indésirable inattendu ou non répertorié n’a été rapporté. Le profil de tolérance de la solifénacine chez les patients pédiatriques dans le cadre d’une exposition à long terme était comparable à celui observé chez l’adulte.

Hyperactivité détrusorienne neurogène

Enfants et adolescents (âgés de 6 mois à moins de 18 ans) :

VESICARE, suspension buvable a été évalué dans deux études en ouvert, contrôlées versus l’état initial, de titration séquentielle de la dose, d’une durée de 52 semaines, pour le traitement de l’hyperactivité détrusorienne neurogène (HDN) chez des patients pédiatriques âgés de 6 mois à moins de 18 ans (études 905-CL-074 et 905-CL-047).

Dans l’étude 905-CL-074, 4 patients âgés de 6 mois à moins de 2 ans et 19 patients âgés de 2 à moins de 5 ans au total ont été traités par VESICARE, suspension buvable, alors que dans l’étude 905-CL-047, 76 patients âgés de 5 à moins de 18 ans au total ont été traités par VESICARE, suspension buvable.

Dans les deux études, le critère d’évaluation principal était la modification de la capacité cystomanométrique maximale (CCM) après 24 semaines de traitement par VESICARE, suspension buvable par rapport à la valeur initiale. Les enfants traités par VESICARE, suspension buvable ont obtenu une augmentation statistiquement significative de la CCM après 24 semaines de traitement par rapport à la valeur initiale. L’ampleur des modifications observées aux critères d’évaluation principal et secondaires chez les enfants (âgés de 5 à moins de 12 ans) et chez les adolescents (âgés de 12 à moins de 18 ans) a été comparable.

Les résultats au critère d’évaluation principal dans les études cliniques de VESICARE, suspension buvable chez les patients pédiatriques souffrant d’HDN sont rapportés dans le tableau ci-dessous. Les effets du traitement se sont maintenus sur 52 semaines.

Modification à 24 semaines par rapport à la valeur initiale avec VESICARE, suspension buvable

Paramètre

Âgés de 6 mois à moins de 5 ans

Moyenne (ET, n)

Âgés de 5 à moins de 18 ans

Moyenne (ET, n)

Critère d’évaluation principal

Capacité cystomanométrique maximale (ml)

Valeur initiale

Semaine 24

Modification par rapport à la valeur initiale

92,3 (38,2 ; 21)

129,4 (40,2 ; 21)

37,0 (35,9 ; 21)

p= < 0,001

IC à 95 % : 20,7 ; 53,4

223,7 (132,9 ; 55)

279,1 (126,8 ; 49)

57,2 (107,7 ; 49)

p= < 0,001

IC à 95 % : 26,3 ; 88,1

Les mesures urodynamiques secondaires ont également démontré une amélioration à 24 semaines par rapport aux valeurs initiales dans les deux groupes d’âge. Chez les patients âgés de 6 mois à moins de 5 ans, la compliance vésicale a augmenté (modification moyenne : 5,1 ml/cmH2O ; ET : 6,82 ; IC à 95 % : 2,0 ; 8,2), le nombre de contractions hyperactives > 15 cmH2O a diminué (modification moyenne : -7,0 ; ET : 8,6 ; IC à 95 % : -11,0 ; -3,1) et le volume vésical jusqu’à la première contraction du détrusor > 15 cmH2O, exprimé en % de la capacité vésicale attendue, s’est amélioré (médiane initiale : 38,00 % ; médiane à la semaine 24 : 99,89 %). Chez les patients âgés de 5 à moins de 18 ans, la compliance vésicale a augmenté (modification moyenne : 9,1 ml/cmH2O ; ET : 28,6 ; IC à 95 % : 1,0 ; 17,2), le nombre de contractions hyperactives > 15 cmH2O a diminué (modification moyenne : -2,3 ; ET : 5,1 ; IC à 95 % : -3,7 ; -0,8) et le volume vésical jusqu’à la première contraction détrusorienne > 15 cmH2O, exprimé en % de la capacité vésicale attendue, s’est amélioré (médiane initiale : 28,25 % ; médiane à la semaine 24 : 58,28 %).

Des mesures supplémentaires basées sur le calendrier mictionnel ont démontré une amélioration à 24 semaines par rapport aux valeurs initiales dans les deux groupes d’âge. Chez les patients âgés de 6 mois à moins de 5 ans, le volume moyen de sondage maximal par jour a augmenté (modification moyenne : 40,3 ml ; ET : 50,0 ; IC à 95 % : 16,2 ; 64,4) et le nombre moyen de périodes entre les sondages propres intermittents et les épisodes d’incontinence par 24 heures a diminué (modification moyenne : -1,31 ; ET : 1,35 ; IC à 95 % : -1,99 ; -0,64). Chez les patients âgés de 5 à moins de 18 ans, le volume moyen de sondage maximal par jour a augmenté (modification moyenne : 67,45 ml ; ET : 88,07 ; IC à 95 % : 42,68 ; 92,22) et le nombre moyen d’épisodes d’incontinence par 24 heures a diminué (modification moyenne : -1,60 ; ET : 2,04 ; IC à 95 % : -2,18 ; -1,03).

Le traitement par VESICARE, suspension buvable chez les enfants et les adolescents a été bien toléré à toutes les doses. Aucun nouveau signal de tolérance n’a été identifié par rapport au profil de tolérance connu de la solifénacine chez les adultes.

On ne dispose d’aucune donnée d’étude clinique au-delà d’un an dans le traitement de l’HDN chez les enfants et les adolescents.

L’expérience clinique est insuffisante chez les patients pédiatriques souffrant d’HDN âgés de moins de 2 ans. Aucune étude clinique n’a été conduite chez les patients pédiatriques souffrant d’HDN âgés de moins de 6 mois.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Après la prise orale de solifénacine par des adultes, les concentrations plasmatiques maximales de solifénacine (Cmax) sont atteintes au bout de 4 à 12 heures. La valeur de Tmax est indépendante de la dose. La valeur de Cmax et celle de l’aire sous la courbe (ASC) augmentent proportionnellement à la dose dans la fourchette de doses allant de 5 à 40 mg. La biodisponibilité absolue est d’environ 90 %.

La prise d’aliments ne modifie pas la Cmax ni l’ASC de la solifénacine.

Distribution

Après administration intraveineuse, le volume apparent de distribution de la solifénacine est d’environ 600 litres. La solifénacine est fortement (environ 98 %) liée aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’α1-glycoprotéine acide.

Biotransformation

La solifénacine est largement métabolisée dans le foie, essentiellement par l’iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Il existe cependant d’autres voies métaboliques qui peuvent contribuer au métabolisme de la solifénacine. La clairance systémique de la solifénacine est d’environ 9,5 l/h et la demi-vie d’élimination de la solifénacine est de 45 à 68 heures. Après administration orale, un métabolite pharmacologiquement actif (4R-hydroxy solifénacine) et trois métabolites inactifs (N-glycuronide, N-oxyde et 4R-hydroxy-N-oxyde de solifénacine) ont été identifiés dans le plasma, en plus de la solifénacine.

Élimination

Après une administration unique de 10 mg de solifénacine marquée par le 14C, on a retrouvé environ 70 % de la radioactivité dans les urines et 23 % dans les selles en l’espace de 26 jours. Dans les urines, environ 11 % de la radioactivité sont retrouvés sous forme de substance active inchangée ; environ 18 % sous la forme du métabolite N-oxyde, 9 % sous la forme du métabolite 4R-hydroxy-N-oxyde et 8 % sous la forme du métabolite 4R-hydroxy (métabolite actif).

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique est linéaire dans la fourchette des doses thérapeutiques.

Autres populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge. Des études ont montré qu’après l’administration de succinate de solifénacine (5 mg et 10 mg une fois par jour), l’exposition à la solifénacine (exprimée par l’ASC) était comparable chez les sujets âgés en bonne santé (entre 65 et 80 ans) et les sujets jeunes en bonne santé (moins de 55 ans). Chez les personnes âgées, la vitesse moyenne d’absorption, exprimée par le Tmax, était légèrement plus lente et la demi-vie d’élimination était augmentée d’environ 20 %. Ces différences, peu importantes, ont été considérées comme cliniquement négligeables.

Enfants et adolescents (âgés de 2 à 18 ans) :

La pharmacocinétique de la solifénacine après administration d’une dose ajustée en fonction du poids chez des enfants et des adolescents atteints d’hyperactivité vésicale (âgés de 5 ans et plus) et d’hyperactivité détrusorienne neurogène (âgés de 2 à 18 ans) était similaire à celle observée chez l’adulte après ajustement en fonction du poids corporel, avec un tmax et un t1/2 légèrement plus courts ; ces différences n’ont pas été considérées cliniquement significatives.

Sexe

La pharmacocinétique de la solifénacine n’est pas modifiée par le sexe.

Appartenance ethnique

La pharmacocinétique de la solifénacine n’est pas modifiée par la race.

Insuffisance rénale

Chez des patients souffrant d’insuffisance rénale légère à modérée, l’ASC et la Cmax de la solifénacine ne sont pas significativement différentes de celles observées chez des sujets sains.

Chez des patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min), l’exposition à la solifénacine était significativement plus importante que chez les témoins, avec des augmentations de Cmax d’environ 30 %, de l’ASC de plus de 100 % et de t½ de plus de 60 %. Il existe une relation statistiquement significative entre la clairance de la créatinine et la clairance de la solifénacine.

La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été étudiée chez les patients hémodialysés.

Insuffisance hépatique

En cas d’insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), la valeur de Cmax est inchangée, l’ASC augmente de 60 % et t½ est doublée. La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été étudiée chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité en administration répétée, fertilité, développement embryofœtal, génotoxicité et cancérogénicité, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme. Lors d’une étude du développement pré et postnatal chez la souris, l’administration de solifénacine aux mères pendant l’allaitement a entraîné une diminution dose-dépendante du taux de survie en post-partum et du poids des petits ainsi qu’un ralentissement du développement staturo-pondéral à des degrés cliniquement pertinents. Une augmentation de la mortalité liée à la dose, sans signes cliniques précurseurs, s’est produite chez des jeunes souris traitées à partir du 10ème ou du 21ème jour après leur naissance avec des doses atteignant un effet pharmacologique ; les deux groupes avaient une mortalité plus élevée par rapport à des souris adultes. Chez les jeunes souris traitées à partir du 10ème jour après leur naissance, l’exposition plasmatique était plus élevée que chez les souris adultes ; à partir du 21ème jour après leur naissance, l’exposition systémique était comparable à celle des souris adultes. Les implications cliniques de l’augmentation de la mortalité chez les jeunes souris ne sont pas connues. VESICARE, suspension buvable n’a montré aucun potentiel d’irritation pour les yeux lorsqu’il a été testé chez le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Polacriline potassique,

Parahydroxybenzoate de méthyle (E218),

Parahydroxybenzoate de propyle (E216)

Propylène glycol (E1520),

Emulsion de siméthicone à 30 % ; composée de siméthicone, Polysorbate 65 (E436), méthylcellulose (E461), stéarate de polyéthylène glycol, glycérides, gomme xanthane (E415), acide benzoïque (E210), acide sorbique (E200), acide sulfurique (E513) et eau.

Carbomère,

Xylitol (E967),

Acésulfame potassique (E950),

Arôme naturel d’orange composé d’huiles essentielles d’orange, de substances aromatisantes naturelles, d’éthanol, de propylène glycol (E1520), d’hydroxyanisol butylé (E320) et d’eau,

Hydroxyde de sodium,

Eau purifiée.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments ou aliments.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans

Après première ouverture du flacon, la suspension buvable peut être conservée pendant 28 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver dans le flacon d’origine afin de protéger la suspension de la lumière.

Conserver la seringue pour administration orale propre et sèche, à l’abri de la lumière et de la chaleur.

Ce médicament ne requiert pas de conditions particulières de température de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

150 ml de VESICARE, suspension buvable en flacon de couleur ambre en polyéthylène téréphtalate (PET) avec un bouchon à vis en polyéthylène (PE) avec un joint en carton-pâte et en vinyle, contenu dans un étui. Les dispositifs de dosage et d’administration sont conditionnés dans la boîte : seringue pour administration orale de 5 ml et adaptateur pour flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

La seringue pour administration orale fournie avec VESICARE, suspension buvable doit être utilisée avec l’adaptateur pour mesurer la dose exacte.

Préparation pour la première utilisation d’un flacon de VESICARE, suspension buvable

1. Lavez-vous soigneusement les mains.

2. Ouvrez la boîte et retirez le flacon, la seringue et l’adaptateur.

3. Placez le flacon sur une surface plane et retirez le bouchon.

4. Enfoncez fermement l’adaptateur dans le goulot du flacon.

5. Assurez-vous que le haut de l’adaptateur est au même niveau que le haut du goulot du flacon.

6. L’adaptateur doit rester dans le goulot du flacon jusqu’à la fin de la période de conservation de 28 jours.

7. Replacez le bouchon sur le flacon.

Avant chaque administration orale

1. Lavez-vous soigneusement les mains.

2. Agitez le flacon de VESICARE, suspension buvable au moins 20 fois.

3. Retirez le bouchon du flacon et vérifiez que l’adaptateur est enfoncé dans le goulot du flacon. Insérez l’extrémité de la seringue pour administration orale dans l’ouverture centrale de l’adaptateur jusqu’à ce qu’elle soit fermement en place.

4. Retournez soigneusement le flacon et la seringue en veillant à ce que l’adaptateur reste en place.

5. Tirez lentement le piston de la seringue vers le bas pour prélever la quantité prescrite par votre médecin.

6. Jetez le surplus si vous avez prélevé accidentellement une quantité trop importante de médicament.

7. Assurez-vous qu’il n’y a pas de bulles d’air dans la seringue. Si une bulle d’air se forme, poussez le piston vers le haut pour faire sortir la bulle éventuelle.

8. Laissez la seringue en place et redressez le flacon en veillant à ce que le piston de la seringue ne bouge pas. Retirez délicatement la seringue de l’adaptateur. L’adaptateur doit rester en place.

9. Vérifiez que la dose correcte a bien été prélevée. Placez la seringue dans la bouche du patient et enfoncez délicatement le piston pour administrer le médicament au patient.

10. Après la fin de l’administration, fermez le flacon avec le bouchon.

11. Lavez la seringue avec de l’eau chaude. Laissez sécher.

Remarque : si le patient a besoin d’une dose > 5 ml, rincez l’extrémité de la seringue avec de l’eau chaude avant de la réutiliser.

Nettoyage de la seringue pour administration orale

Après utilisation, nettoyez la seringue pour administration orale avec de l’eau chaude uniquement.

La seringue pour administration orale peut être utilisée pendant toute la durée de conservation de 28 jours après première ouverture (voir rubrique 6.3).

Elimination

Le flacon, la seringue, l’adaptateur et tout médicament non utilisé ou déchet doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur. Jetez tout médicament restant 28 jours après ouverture du flacon. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ASTELLAS PHARMA

26 QUAI CHARLES PASQUA

92300 LEVALLOIS PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 300 366 4 8 : 150 ml de suspension buvable en flacon (PET) avec un bouchon à vis (PE). Boite de 1 flacon.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.


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