ANSM - Mis à jour le : 21/03/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MEMANTINE TEVA 20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate de mémantine..................................................................................................... 20 mg

Equivalant à mémantine..................................................................................................... 16,62 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé de 20 mg contient 1,796 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé rose foncé, de forme ovale, biconvexe, mesurant 12,6 mm x 7 mm, et comportant la mention « M 20 » gravée sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement des patients adultes atteints d’une forme modérée à sévère de la maladie d’Alzheimer.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin entraîné au diagnostic et au traitement de la maladie d’Alzheimer au stade démentiel.

Posologie

Le traitement ne doit commencer qu’avec l’assurance de la disponibilité d’un auxiliaire de soins qui surveillera régulièrement la prise du médicament par le patient. Le diagnostic doit être établi selon les critères en vigueur. La tolérance et la posologie de la mémantine doivent être réévaluées à intervalles réguliers, de préférence dans les trois mois suivant le début du traitement. Par la suite, le bénéfice clinique de la mémantine et sa tolérance doivent être réévalués à intervalles réguliers selon les critères cliniques en vigueur. Le traitement d'entretien peut être poursuivi aussi longtemps que le bénéfice thérapeutique est favorable et que le patient tolère le traitement par mémantine. L'arrêt du traitement par mémantine doit être envisagé lorsqu'il devient évident qu’il n'y a plus de bénéfice thérapeutique ou si le patient ne tolère pas le traitement.

Adultes :

Progression posologique

La dose maximale est de 20 mg par jour. Pour réduire le risque d’effets indésirables, la dose d’entretien est atteinte via une progression posologique de 5 mg par semaine au cours des 3 premières semaines, en procédant comme suit :

Semaine 1 (jours 1 à 7) :

Le patient doit prendre la moitié d'un comprimé pelliculé de 10 mg (soit 5 mg) par jour pendant 7 jours.

Semaine 2 (jours 8 à 14) :

Le patient doit prendre un comprimé pelliculé de 10 mg (soit 10 mg) par jour pendant 7 jours.

Semaine 3 (jours 15 à 21) :

Le patient doit prendre un comprimé pelliculé et demi de 10 mg (soit 15 mg) par jour pendant 7 jours.

A partir de la semaine 4 :

Le patient doit prendre deux comprimés pelliculés de 10 mg (soit 20 mg) ou un comprimé pelliculé de 20 mg par jour.

Dose d’entretien

La dose d’entretien recommandée est de 20 mg par jour.

Personnes âgées

Sur la base des études cliniques, la dose recommandée pour les patients de plus de 65 ans est de 20 mg par jour (deux comprimés pelliculés de 10 mg ou un comprimé pelliculé de 20 mg une fois par jour), comme décrit ci-dessus.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 mL/min), aucune adaptation posologique n’est requise. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 mL/min), la dose quotidienne doit être de 10 mg. Si la tolérance est bonne après au moins 7 jours de traitement, la dose pourra être augmentée jusqu’à 20 mg/jour en suivant le schéma de progression posologique habituel. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine comprise entre 5 et 29 mL/min), la dose quotidienne doit être de 10 mg.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et Child-Pugh B), aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Aucune donnée concernant l’utilisation de la mémantine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’est disponible. L’administration de MEMANTINE TEVA n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

MEMANTINE TEVA doit être administré par voie orale. Les comprimés pelliculés doivent être administrés une fois par jour et être pris à la même heure chaque jour. Les comprimés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

La prudence est recommandée chez les patients épileptiques, présentant des antécédents de convulsions ou chez les patients présentant des facteurs de risque d'épilepsie.

L’association aux antagonistes NMDA (N-méthyl-D-aspartate) tels que l’amantadine, la kétamine ou le dextrométhorphane doit être évitée. Ces composés agissent au niveau des mêmes récepteurs que la mémantine et, par conséquent, les effets indésirables (essentiellement liés au système nerveux central, SNC) peuvent être plus fréquents ou plus prononcés (voir également rubrique 4.5).

Certains facteurs susceptibles d’augmenter le pH de l’urine (voir « Elimination », à la rubrique 5.2) peuvent nécessiter une surveillance étroite du patient. Ces facteurs incluent des modifications radicales du régime alimentaire, par exemple le passage d’un régime carné à un régime végétarien ou l’ingestion massive de tampons gastriques alcalinisants. Le pH de l’urine peut également être élevé lors d’états d’acidose tubulaire rénale (ATR) ou d’infection urinaire sévère à Proteus.

Dans la majorité des essais cliniques, les patients présentant un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive non compensée (NYHA III-IV) ou une hypertension artérielle non contrôlée étaient exclus. Par conséquent, les données disponibles sont limitées et les patients présentant ces affections doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.

MEMANTINE TEVA contient du lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

En raison des effets pharmacologiques et du mécanisme d’action de la mémantine, les interactions suivantes sont possibles :

· Le mode d’action suggère que les effets de la L-dopa, des agonistes dopaminergiques et des anticholinergiques peuvent être augmentés par un traitement associé avec des antagonistes NMDA tels que la mémantine. Les effets des barbituriques et des neuroleptiques peuvent être diminués. L’administration concomitante de mémantine et des agents antispastiques dantrolène ou baclofène peut modifier leurs effets et un ajustement posologique de ces produits peut s’avérer nécessaire.

· L’utilisation concomitante de mémantine et d’amantadine doit être évitée en raison du risque de psychose pharmacotoxique. Les deux composés sont des antagonistes NMDA chimiquement proches. Cela pourrait également être le cas de la kétamine et du dextrométhorphane (voir rubrique 4.4). Il existe un cas publié concernant aussi un risque possible d’interaction lié à l’association mémantine et phénytoïne.

· D’autres substances actives telles que la cimétidine, la ranitidine, le procaïnamide, la quinidine, la quinine et la nicotine, qui utilisent le même système de transport cationique rénal que l’amantadine, pourraient également interagir avec la mémantine, entraînant une possible augmentation des taux plasmatiques.

· Il existe un risque de réduction des taux plasmatiques d'hydrochlorothiazide (HCT) lorsque la mémantine est administrée avec l'HCT ou toute association en contenant.

· Au cours de l’expérience post-commercialisation, des cas isolés d’augmentation de l’INR (rapport normalisé international) ont été rapportés chez des patients traités de façon concomitante avec la warfarine. Bien qu’aucun lien de causalité n’ait été établi, une surveillance étroite du taux de prothrombine ou de l'INR est recommandée chez les patients traités de façon concomitante avec des anticoagulants oraux.

Dans des études de pharmacocinétique (PK) à dose unique chez des sujets sains jeunes, aucune interaction significative entre substances actives n’a été observée entre la mémantine et l’association glibenclamide/metformine ou le donépézil.

Dans une étude clinique chez des sujets sains jeunes, aucun effet significatif de la mémantine sur la pharmacocinétique de la galantamine n’a été observé.

In vitro, la mémantine n’a pas inhibé les CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavine monooxygénase, l’époxyde hydrolase ou la sulfatation.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la mémantine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un potentiel de réduction du développement intra-utérin à des niveaux d’exposition identiques ou légèrement supérieurs à l’exposition humaine (voir rubrique 5.3). Le risque demeure inconnu pour l’être humain.

La mémantine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ne sait pas si la mémantine est excrétée dans le lait maternel humain mais cela reste probable compte-tenu de la lipophilie de la substance. Les femmes prenant de la mémantine ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Aucune réaction indésirable de la mémantine n’a été observée sur la fertilité masculine et féminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Une maladie d’Alzheimer au stade modéré à sévère entraîne généralement une altération de l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De plus, MEMANTINE TEVA a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les patients ambulatoires doivent donc être avertis de prendre des précautions particulières.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Au cours des essais cliniques dans la démence légère à sévère ayant inclus 1 784 patients traités par mémantine et 1 595 patients sous placebo, le taux de fréquence globale des effets indésirables de la mémantine ne différait pas de celui du placebo ; les effets indésirables étaient en général d’intensité légère à modérée. Les effets indésirables les plus fréquents, avec une incidence supérieure dans le groupe mémantine par rapport au groupe placebo, ont été : sensations vertigineuses (6,3 % vs 5,6 %, respectivement), céphalées (5,2 % vs 3,9 %), constipation (4,6 % vs 2,6 %), somnolence (3,4 % vs 2,2 %) et hypertension (4,1 % vs 2,8 %).

Tableau listant les effets indésirables

Les effets indésirables répertoriés dans le tableau ci-dessous ont été recueillis au cours des études cliniques portant sur la mémantine et depuis sa commercialisation.

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes, à l’aide de la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

¹ Les hallucinations ont été observées principalement chez les patients au stade sévère de la maladie d’Alzheimer.

² Cas isolés rapportés au cours de l’expérience post-commercialisation.

La maladie d’Alzheimer a été associée à des cas de dépression, d’idées suicidaires et de suicide. Au cours de l’expérience post-commercialisation, ces effets ont été rapportés chez des patients traités par mémantine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Les données concernant le surdosage au cours des études cliniques et de l’expérience post-commercialisation sont limitées.

Symptômes

Des surdosages relativement importants (200 mg et 105 mg/jour pendant 3 jours, respectivement) ont été associés soit aux seuls symptômes de fatigue, faiblesse et/ou diarrhée, soit à l’absence de symptômes. Dans les cas de surdosages inférieurs à 140 mg ou dont la dose est inconnue, les patients ont présenté des troubles du système nerveux central (confusion, endormissement, somnolence, vertige, agitation, agressivité, hallucination et troubles de la marche) et/ou des troubles gastro-intestinaux (vomissements et diarrhée).

Dans le cas le plus extrême de surdosage, le patient a survécu à la prise orale totale de 2 000 mg de mémantine et a présenté des troubles du système nerveux central (10 jours de coma suivis d’une diplopie et d’une agitation). Le patient a reçu un traitement symptomatique et des plasmaphérèses. Le patient s’est rétabli sans séquelles permanentes.

Dans un autre cas de surdosage important, le patient a également survécu et s’est rétabli. Le patient avait reçu 400 mg de mémantine par voie orale. Le patient a présenté des troubles du système nerveux central tels qu’hyperactivité motrice, psychose, hallucinations visuelles, état proconvulsif, somnolence, stupeur et perte de connaissance.

Traitement

En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Aucun antidote spécifique en cas d’intoxication ou de surdosage n’est disponible. Des méthodes de prise en charge habituelles pour éliminer la substance active tels que lavage gastrique, charbon activé (interruption d’un potentiel cycle entéro-hépatique), acidification des urines, diurèse forcée doivent être utilisées en fonction des besoins.

En cas de signes et de symptômes d’hyperstimulation générale du système nerveux central (SNC), un traitement clinique symptomatique minutieux doit être envisagé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Psychoanaleptiques, Autres médicaments anti-démence, code ATC : N06DX01.

Il apparaît de plus en plus clairement que le dysfonctionnement de la neurotransmission glutamatergique, en particulier au niveau des récepteurs NMDA, contribue à la fois à l’expression des symptômes et à la progression de la maladie dans la démence neurodégénérative.

La mémantine est un antagoniste voltage-dépendant non compétitif des récepteurs NMDA d’affinité modérée. Elle module les effets de taux élevés pathologiques de glutamate susceptibles d’aboutir à un dysfonctionnement neuronal.

Etudes cliniques

Une étude pivot en monothérapie dans une population de patients atteints de la maladie d’Alzheimer au stade modéré à sévère (score total du Mini Mental Test [MMSE] de 3 à 14 à l’inclusion) a inclus un total de 252 patients ambulatoires. L’étude a établi le bénéfice du traitement par mémantine par rapport au placebo à 6 mois (analyse des cas observés pour la Clinician’s Interview Based Impression of Change [CIBIC-plus] : p = 0,025 ; l’Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living [ADCS-ADLsev] : p = 0,003 ; la Severe Impairment Battery [SIB] : p = 0,002).

Une étude pivot en monothérapie dans le traitement de la maladie d’Alzheimer au stade léger à modéré (score total MMSE de 10 à 22 à l’inclusion) a inclus un total de 403 patients. Les patients traités par mémantine ont présenté, de façon statistiquement significative, un effet supérieur à celui observé chez les patients sous placebo sur les critères d’évaluation principaux : Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-cog) (p = 0,003) et CIBIC-plus (p = 0,004) à la semaine 24 (LOCF — dernière observation reportée). Dans une autre étude de monothérapie dans la maladie d’Alzheimer au stade léger à modéré, un total de 470 patients (score total MMSE de 11 à 23 à l’inclusion) ont été randomisés. L’analyse principale définie de façon prospective n’a pas permis de conclure à une différence statistiquement significative sur le critère d’efficacité principal à la semaine 24.

Une méta-analyse des patients atteints de la maladie d’Alzheimer au stade modéré à sévère (score total MMSE < 20) issue de six études de phase III versus placebo sur une durée de 6 mois (incluant les études en monothérapie et les études chez des patients traités par inhibiteurs de l’acétylcholinestérase à posologie stable) a montré un effet statistiquement significatif en faveur de la mémantine pour les domaines cognitif, global et fonctionnel. Chez les patients pour lesquels une aggravation concomitante sur les trois domaines était identifiée, les résultats ont révélé un effet statistiquement significatif de la mémantine sur la prévention de l’aggravation, puisque deux fois plus de patients sous placebo ont montré une aggravation dans les trois domaines par rapport à ceux traités par mémantine (21 % vs 11 %, p < 0,0001).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La mémantine présente une biodisponibilité absolue d’environ 100 %. Le T_max se situe entre 3 et 8 heures. Rien n’indique que la prise de nourriture influe sur l’absorption de la mémantine.

Distribution

Des doses quotidiennes de 20 mg entraînent des concentrations plasmatiques de mémantine à l’état d’équilibre comprises entre 70 et 150 ng/mL (entre 0,5 et 1 μmol) avec d’importantes variations interindividuelles. Avec des doses quotidiennes de 5 à 30 mg, un rapport moyen de 0,52 entre le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le sérum a été calculé. Le volume de distribution se situe autour de 10 L/kg. Environ 45 % de la mémantine est liée aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

Chez l’être humain, environ 80 % de la dose est présente sous forme inchangée. Les principaux métabolites chez l’être humain sont le N-3,5-diméthyl-gludantan, le mélange isomère de 4- et 6-hydroxy-mémantine, et le 1-nitroso-3,5-diméthyl-adamantane. Aucun de ces métabolites ne présente d’activité antagoniste NMDA. Aucun métabolisme catalysé par le cytochrome P 450 n’a été détecté in vitro.

Dans une étude avec administration par voie orale de ¹⁴C-mémantine, 84 % de la dose en moyenne a été retrouvée dans les 20 jours, dont plus de 99 % par excrétion rénale.

Elimination

La mémantine est éliminée de manière monoexponentielle avec un t½ terminal de 60 à 100 heures. Chez les volontaires présentant une fonction rénale normale, la clairance totale (Cltot) s’élève à 170 mL/min/1,73 m² et une partie de la clairance rénale totale se fait par sécrétion tubulaire.

La clairance rénale fait également intervenir une réabsorption tubulaire, probablement par l’intermédiaire des protéines assurant le transport des cations. Le taux d’élimination rénale de la mémantine dans des urines alcalines peut être réduit d’un facteur de 7 à 9 (voir rubrique 4.4).

L’alcalinisation de l’urine peut provenir de modifications radicales du régime alimentaire, par exemple du passage d’un régime carné à un régime végétarien, ou de l’ingestion massive de tampons gastriques alcalinisants.

Linéarité

Les études chez des volontaires ont montré une pharmacocinétique linéaire dans l’intervalle de dose allant de 10 à 40 mg.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie

Avec une dose de mémantine de 20 mg par jour, les taux dans le LCR correspondent à la valeur K_i (k_i = constante d’inhibition) de la mémantine, soit 0,5 μmol dans le cortex frontal humain.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études à court terme chez le rat ont révélé que la mémantine, comme les autres antagonistes NMDA, induisait une vacuolisation neuronale et une nécrose (lésions d’Olney) uniquement à des doses aboutissant à de très fortes concentrations sériques. Une ataxie et d’autres signes précliniques ont précédé la vacuolisation et la nécrose. Etant donné que ces effets n’ont pas été observés dans des études au long cours, ni chez les rongeurs, ni chez les non-rongeurs, la pertinence clinique de ces observations n’est pas connue.

Des modifications oculaires ont été observées de façon irrégulière lors d’études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et les chiens, mais pas chez les singes. Les examens ophtalmologiques spécifiques réalisés durant les études cliniques de la mémantine n’ont révélé aucune modification oculaire.

Une phospholipidose dans les macrophages pulmonaires causée par l’accumulation de mémantine dans les lysosomes a été observée chez les rongeurs. Cet effet est connu pour d’autres substances actives dotées de propriétés amphiphiliques cationiques. Il existe peut-être un lien entre cette accumulation et la vacuolisation observée dans les poumons. Cet effet a uniquement été observé à de fortes doses chez les rongeurs. La pertinence clinique de ces observations n’est pas connue.

Aucune génotoxicité n’a été observée suite aux études standards de la mémantine. Aucun effet carcinogène n’a été observé lors d’études vie entière chez la souris et le rat. La mémantine ne s’est pas avérée tératogène chez le rat et le lapin, même à des doses materno-toxiques, et aucun effet indésirable de la mémantine sur la fertilité n’a été relevé. Chez le rat, un retard de croissance du fœtus a été constaté à des niveaux d’exposition identiques ou légèrement supérieurs à ceux utilisés chez l’être humain.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, crospovidone type A, talc, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé :

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté, macrogol 3350, triacétine, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

Plaquette : 3 ans

Flacon en (PEHD) : 2 ans

Après première ouverture : à utiliser dans les 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

Plaquettes en (PVC/PVDC-Aluminium) : 14, 28, 42, 56, 98, 112 comprimés pelliculés.

Flacon en (PEHD) avec bouchon en (PP) : 100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TEVA B.V.

SWENSWEG 5

2031GA HAARLEM

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 739 8 2 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplôme d’études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacité de gérontologie.

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