ANSM - Mis à jour le : 21/11/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

BRIMAZED 2 mg/mL, collyre en solution en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Tartrate de brimonidine.......................................................................................................... 2,0 mg

Quantité correspondant à brimonidine base............................................................................ 1,3 mg

Pour 1 mL de collyre en solution.

Une goutte contient 0,06‑0,07 mg de tartrate de brimonidine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Collyre en solution en récipient unidose (collyre).

Solution claire, légèrement jaune‑verdâtre (pH 5,5‑6,5, osmolalité 275‑315 mOsm/kg).

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Réduction de la pression intraoculaire élevée (PIO) chez les patients ayant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire.

· En monothérapie chez les patients présentant une contre indication aux bêtabloquants à usage local.

· En association à d'autres traitements diminuant la pression intraoculaire dans le cas où une monothérapie ne permet pas d'atteindre la PIO cible (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Dosage recommandé chez l'adulte (y compris le patient âgé)

La posologie recommandée est d'une goutte de BRIMAZED deux fois par jour dans l'œil ou les yeux atteint(s), les deux instillations devant être espacées d'environ 12 heures. L'utilisation du collyre chez les patients âgés ne requiert aucune adaptation posologique.

Utilisation en cas d'insuffisance rénale ou hépatique

BRIMAZED n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Il n'a pas été conduit d'études cliniques chez les adolescents (12 à 17 ans).

BRIMAZED n'est pas recommandé chez les enfants en dessous de 12 ans et est contre indiqué chez les nouveau‑nés et les nourrissons (moins de 2 ans) (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.9). Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez les nouveau‑nés. La sécurité et l'efficacité de BRIMAZED chez les enfants âgés de 2 à 12 ans n'ont pas été établies.

Mode d’administration

Voie ophtalmique.

Comme c'est le cas avec tous les collyres, afin de réduire une absorption systémique possible, il est recommandé de comprimer le sac lacrymal au niveau du canthus interne (point d'occlusion) pendant une minute. Ceci doit être fait immédiatement après l'instillation de chaque goutte. Cela pourrait entrainer une diminution des effets indésirables systémiques et une augmentation de l'activité locale. Pour éviter la contamination de l'œil ou du collyre, ne laissez pas l'embout du récipient unidose entrer en contact avec une quelconque surface.

En cas d'utilisation de plusieurs produits ophtalmiques à usage local, les instillations des différents produits doivent être espacées de 5 à 15 minutes.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilités à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Nouveau-nés et nourrissons (moins de 2 ans) (voir rubrique 4.8),

· Patients recevant un traitement inhibiteur de la mono-amine oxydase (IMAO) et patients sous antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (par exemple antidépresseurs tricycliques et miansérine).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Troubles cardiaques

Une attention particulière est nécessaire chez les patients atteints d'une maladie cardio‑vasculaire sévère ou instable et incontrôlée.

Troubles oculaires

Lors des essais cliniques, quelques patients (12,7 %) ont présenté une réaction de type allergique oculaire avec un collyre de brimonidine avec conservateur en solution multidose (voir rubrique 4.8). En cas de réaction allergique, le traitement avec BRIMAZED doit être arrêté.

Des réactions d'hypersensibilité oculaires retardées ont été rapportées avec un collyre de brimonidine avec conservateur en solution multidose, certaines étaient associées à une augmentation de la pression intra‑oculaire.

Troubles vasculaires

BRIMAZED doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de dépression, d'insuffisance cérébrale ou coronarienne, de phénomène de Raynaud, d'hypotension orthostatique ou de thromboangéite oblitérante.

Insuffisance rénale et hépatique

BRIMAZED n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles hépatiques ou rénaux. Une attention particulière est nécessaire en cas de traitement de ces patients.

Population pédiatrique

Les enfants de deux ans ou plus, en particulier ceux âgés de 2 à 7 ans et/ou de poids inférieur ou égal à 20 kg, doivent être traités avec précaution et étroitement surveillés en raison de l'incidence élevée et de la sévérité de la somnolence (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

BRIMAZED est contre-indiqué chez les patients traités par inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et chez les patients traités par antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (ex: antidépresseurs tricycliques et miasérine) (Voir rubrique 4.3).

Bien qu'il n'y ait pas d'étude spécifique sur les interactions médicamenteuses avec la brimonidine, la possibilité d'un effet additif ou potentialisateur en cas de prise de dépresseurs du système nerveux central (SNC) (alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs ou anesthésiques) doit être prise en compte.

On ne dispose d'aucune information concernant le niveau des catécholamines circulantes après l'instillation d’un collyre contenant de la brimonidine. En conséquence, il convient de faire preuve de vigilance avec les patients prenant des médicaments risquant d'affecter le métabolisme et la fixation des amines circulantes (ex: chlorpromazine, méthylphénidate, réserpine).

Après l'instillation d’un collyre contenant de la brimonidine, on a observé chez quelques patients des diminutions de la tension artérielle non significatives du point de vue clinique. Il convient d'être vigilant en cas de prise concomitante de BRIMAZED et d'antihypertenseurs et/ou de glucosides cardiotoniques.

Une attention particulière est recommandée lors de l'instauration (ou de la modification de la posologie) d'un traitement systémique concomitant (quelle que soit la forme pharmaceutique) susceptible d'interagir avec des agonistes α-adrénergiques ou d'interférer avec leur activité, tels que les agonistes ou antagonistes des récepteurs adrénergiques (ex.: isoprénaline, prazosine).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

La sécurité d'utilisation chez la femme durant la grossesse n'a pas été établie. Lors des études chez l'animal, le tartrate de brimonidine n'a pas provoqué d'effet tératogène. Chez le lapin, le tartrate de brimonidine, à des concentrations plasmatiques supérieures à celles obtenues lors du traitement chez l'homme, a provoqué des pertes plus importantes lors de la période de préimplantation et une réduction de la croissance postnatale. BRIMAZED ne doit être utilisé que lorsque les bénéfices potentiels pour la mère dépassent les risques potentiels encourus par le fœtus. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Allaitement

On ne sait pas si la brimonidine est excrétée dans le lait maternel. Le produit est excrété dans le lait des rates allaitantes. BRIMAZED ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

BRIMAZED est susceptible de causer une certaine fatigue et/ou somnolence pouvant altérer la capacité à conduire ou à utiliser des machines. BRIMAZED est susceptible d'entraîner une vision trouble ou anormale pouvant altérer la capacité à conduire ou à utiliser des machines en particulier la nuit ou en cas de réduction de la luminosité. Le patient doit attendre la disparition de ces symptômes avant de conduire ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les événements indésirables les plus communément rapportés pour un collyre contenant de la brimonidine avec conservateur sont sécheresse buccale, hyperhémie oculaire, sensations de brûlure, sensations de picotement, survenant chez 22 à 25 % des patients. Ils sont généralement transitoires et rarement assez sévères pour nécessiter l'arrêt du traitement.

Dans les études cliniques, pour un collyre contenant de la brimonidine avec conservateur, des symptômes de réactions allergiques sont apparus chez 12,7 % des patients (entraînant l'arrêt du traitement chez 11,5 % des patients) et sont survenus dans les 3 à 9 mois de traitement chez la majorité des patients.

Dans chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité. Pour classer la fréquence des effets indésirables les terminologies suivantes ont été utilisées: très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100); rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rares (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pour un collyre contenant de la brimonidine avec conservateur et peuvent aussi se produire avec BRIMAZED sans conservateur :

*Ces effets indésirables ont été signalés en pratique clinique après la commercialisation d'un collyre contenant de la brimonidine avec conservateur. Sachant qu'ils ont été rapportés sur la base des notifications spontanées, une estimation de leur fréquence n'a pu être effectuée.

Dans des cas où la brimonidine a été utilisée dans le cadre du traitement médical d'un glaucome congénital, des symptômes de surdosage à la brimonidine tels que perte de conscience, léthargie, somnolence, hypotension, hypotonie, bradycardie, hypothermie, cyanose, pâleur, dépression respiratoire et apnée ont été rapportés chez des nouveau‑nés et nourrissons qui avaient reçu de la brimonidine (voir rubrique 4.3).

Dans une étude de phase III d'une durée de 3 mois, chez des enfants âgés de 2 à 7 ans, présentant un glaucome non contrôlé sous bêta‑bloquants, une prévalence importante (55 %) de somnolence a été rapportée avec un collyre de brimonidine avec conservateur en solution multidose utilisé en association. Chez 8 % des enfants, celle‑ci était sévère et a conduit à un arrêt du traitement dans 13 % des cas. L'incidence de la somnolence a diminué avec l'augmentation de l'âge, en étant minimale dans le groupe de sujets âgés de 7 ans (25 %) mais elle était plus liée au poids, apparaissant plus fréquemment chez les enfants d'un poids inférieur ou égal à 20 kg (63 %) que chez ceux d'un poids supérieur à 20 kg (25 %) (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Surdosage ophtalmique (adultes)

Dans de tels cas, les événements rapportés ont été généralement listés parmi les effets indésirables.

Surdosage systémique résultant d'une ingestion accidentelle (adultes)

Il existe très peu d'information concernant l'ingestion accidentelle de brimonidine chez les adultes. Le seul effet indésirable rapporté à ce jour est l'hypotension. Cet épisode hypotensif a été suivi d'une hypertension réactionnelle.

Le traitement d'un surdosage par voie orale repose sur des mesures symptomatiques et de support. Les voies respiratoires doivent être surveillées.

Les cas rapportés de surdosage oral avec d'autres alpha‑2‑stimulants ont été associés aux symptômes suivants: hypotension, asthénie, vomissements, léthargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie, hypothermie, dépression respiratoire et convulsion.

Population pédiatrique

Des notifications d'effets indésirables graves consécutifs à l'ingestion accidentelle d'un collyre de brimonidine avec conservateur par des enfants ont été publiées ou rapportés. Les sujets ont présenté des symptômes de dépression du système nerveux central (SNC), typiquement coma temporaire ou faible niveau de conscience, léthargie, somnolence, hypotonie, bradycardie, hypothermie, pâleur, dépression respiratoire et apnée, ayant nécessité une admission en soins intensifs avec intubation si nécessaire. Un rétablissement complet a été rapporté chez tous les sujets, en général dans les 6 à 24 heures.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments ophtalmologiques, Sympathomimétiques antiglaucomateux, Code ATC : S01EA 05.

La brimonidine est un agoniste des récepteurs alpha‑2 adrénergiques 1 000 fois plus sélectif pour les récepteurs alpha‑2 adrénergiques que pour les récepteurs alpha‑1 adrénergiques.

Du fait de cette sélectivité, on n'observe aucune mydriase ni vasoconstriction des microvaisseaux, associée aux xénogreffes de rétine humaine.

Une administration locale de tartrate de brimonidine diminue la pression intra‑oculaire (PIO) chez l'homme et n'affecte que de façon minime les paramètres cardio‑vasculaires ou pulmonaires.

Des données restreintes sur des patients atteints d'asthme bronchique n'ont pas mis en évidence d'effet néfaste.

La brimonidine a un délai d'action rapide, l'effet hypotenseur oculaire maximum est observé deux heures après l'administration d’un collyre de brimonidine en solution avec conservateur. Dans 2 études cliniques d'un an, les diminutions moyennes de PIO obtenues avec un collyre contenant de la brimonidine avec conservateur étaient approximativement comprises entre 4 et 6 mmHg.

Des études fluorophotométriques menées chez l'animal et chez l'homme suggèrent que le tartrate de brimonidine possède un double mécanisme d'action. On pense que la brimonidine diminue la PIO en réduisant la formation d'humeur aqueuse et en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par la voie uvéosclérale.

Des études cliniques montrent que la brimonidine est efficace en association aux bêtabloquants à usage local. Des études plus courtes montreraient également que la brimonidine a un effet additionnel cliniquement significatif en association avec travoprost (6 semaines) et latanoprost (3 mois).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Caractéristiques générales

Après une administration oculaire d'un collyre de tartrate de brimonidine en solution à 0,2 % avec conservateur deux fois par jour pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques étaient faibles (C_max moyenne égale à 0,06 ng/mL). On a observé une légère accumulation dans le sang après de multiples instillations (2 fois par jour pendant 10 jours). L'aire sous la courbe «concentration plasmatique/temps» sur 12 heures à l'état d'équilibre (AUC_0-12h) était égale à 0,31 ng·h/mL, par rapport à 0,23 ng·h/mL après la première dose. La demi‑vie apparente moyenne dans la circulation générale était d'environ 3 heures chez l'homme après administration locale.

Chez l'homme, le taux de fixation aux protéines plasmatiques de la brimonidine après une administration locale est d'environ 29 %.

La brimonidine est liée de façon réversible à la mélanine dans les tissus oculaires, in vitro et in vivo. Après 2 semaines d'instillations oculaires, les concentrations de brimonidine dans l'iris, le corps ciliaire et la choroïde‑rétine, étaient 3 à 17 fois supérieures à celles observées après instillation unique. Il n'y a pas d'accumulation en l'absence de mélanine.

L'importance de la liaison avec la mélanine chez l'homme est mal connue. Cependant, aucun effet oculaire néfaste n'a été trouvé lors de l'examen biomicroscopique des yeux de patients traités avec un collyre de brimonidine avec conservateur pendant des périodes allant jusqu'à un an; de même, aucune toxicité oculaire significative n'a été trouvée durant une étude de tolérance oculaire d'un an chez le singe recevant environ quatre fois la dose recommandée de tartrate de brimonidine.

Après administration orale chez l'homme, la brimonidine est bien absorbée et rapidement éliminée. La plus grande partie de la dose (environ 75 %) a été excrétée dans l'urine sous forme de métabolites en cinq jours; aucun produit non métabolisé n'a été détecté dans l'urine. Des études in vitro, utilisant du foie animal et humain montrent que le métabolisme fait largement intervenir l'aldéhyde oxydase et le cytochrome P450. En conséquence, l'élimination systémique semble être due en priorité à un métabolisme hépatique.

Profil cinétique

Après une instillation oculaire unique de la solution avec conservateur à des concentrations de 0,08 %, 0,2 % et 0,5 %, aucun écart significatif de la linéarité de la cinétique d'absorption (mesurée par les C_max plasmatiques et les AUC) n'est observé.

Caractéristiques chez les patients

Caractéristiques chez les patients âgés

Chez les patients âgés (sujets de 65 ans ou plus), la C_max, l’AUC, et la demi-vie apparente de la brimonidine sont similaires, après une instillation unique, à celles observées chez les adultes jeunes, ce qui indique que l'âge n'influe pas sur l'absorption et l'élimination systémiques du produit.

D'après les données d'une étude clinique de 3 mois qui incluait des patients âgés, l'exposition systémique à la brimonidine a été très faible.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Poly(alcool vinylique)

Chlorure de sodium

Citrate de sodium

Acide citrique monohydraté

Acide chlorhydrique (pour ajuster le pH) ou

Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

4 ans

Ne pas utiliser plus de 3 mois après ouverture du sachet en aluminium.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Le contenu d’un récipient unidose doit être utilisé immédiatement après ouverture.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

BRIMAZED est conditionné dans des récipients unidoses transparents en polyéthylène de basse densité (PEBD). Deux rangées de 5 récipients unidoses chacun sont emballés dans un sachet en aluminium laminé.

Boites de 10, 20, 30, 50, 60, 100 ou 120 récipients unidoses contenant chacun 0,35 mL de solution.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PHARMA STULLN GMBH

WERKSSTRASSE 3

92551 STULLN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 500 5 4 : Récipients unidoses transparents (PEBD) contenant 0,35 mL de collyre. Boîte de 10

· 34009 301 500 6 1 : Récipients unidoses transparents (PEBD) contenant 0,35 mL de collyre. Boîte de 20

· 34009 301 500 7 8 : Récipients unidoses transparents (PEBD) contenant 0,35 mL de collyre. Boîte de 30

· 34009 550 561 1 9 : Récipients unidoses transparents (PEBD) contenant 0,35 mL de collyre. Boîte de 50

· 34009 301 500 8 5 : Récipients unidoses transparents (PEBD) contenant 0,35 mL de collyre. Boîte de 60

· 34009 550 561 2 6 : Récipients unidoses transparents (PEBD) contenant 0,35 mL de collyre. Boîte de 100

· 34009 550 561 3 3 : Récipients unidoses transparents (PEBD) contenant 0,35 mL de collyre. Boîte de 120

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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