ANSM - Mis à jour le : 17/03/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

TRANDATE 5 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate de labétalol...................................................................................................... 100 mg

Pour une ampoule de 20 ml

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Hypertension accompagnée d'une atteinte viscérale menaçant le pronostic vital à très court terme (urgence hypertensive) notamment lors de :

o HTA maligne (avec rétinopathie hypertensive stade III),

o encéphalopathie hypertensive,

o dissection aortique,

o décompensation ventriculaire gauche avec œdème pulmonaire,

o certaines pré-éclampsies graves mettant en jeu le pronostic vital maternel.

· En milieu d'anesthésie :

o hypotension contrôlée,

o hypertension en période péri-opératoire.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes

Le traitement bêta-bloquant par voie intra-veineuse doit se faire chez les malades hospitalisés, sous contrôle de l'ECG, de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque.

L'injection doit être interrompue devant l'apparition d'une chute tensionnelle (systolique < 90 mm Hg), d'une bradycardie (< 45 battements/minute), d'un bloc auriculo-ventriculaire (PR > 0,26 sec).

Dans le traitement de l'urgence hypertensive la dose sera adaptée de manière à ce que la baisse de pression artérielle ne dépasse pas 25% du niveau initial dans l'heure suivant l'institution du traitement injectable ; en effet une chute trop abrupte de pression peut entraîner une ischémie myocardique, cérébrale ou rénale.

Insuffisance rénale : la prudence s’impose lorsque le labétalol est utilisé chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (DFG = 15-29 ml/min/1.73 m2).

Insuffisance hépatique: une attention particulière doit être portée aux patients présentant une insuffisance hépatique, car ces patients métabolisent le labétalol plus lentement que les patients avec une fonction hépatique normale. Avec la forme orale, des doses plus faibles peuvent être nécessaires (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Les injections doivent être pratiquées sur le patient en position couchée.

Afin de prévenir tout risque d'hypotension orthostatique, le patient ne sera autorisé à se remettre debout que 3 heures après l'administration du produit par voie I.V.

· En I.V. directe : une dose de charge de 1 mg/kg injectée lentement sur une minute donne, dans la plupart des cas, des résultats satisfaisants.

· Si cependant une amélioration cliniquement significative n'est pas observée dans un délai de 10 minutes, on peut répéter cette même dose en I.V. directe lente.

Cette deuxième injection est interrompue dès que les chiffres tensionnels recherchés sont atteints.

Dans un cas comme d'autre, cette dose de charge peut être suivie :

· soit d'un relais per os par la forme comprimé (200 mg ou 400 mg) renouvelé toutes les 6 heures. Une adaptation posologique se fait dans les jours suivants ;

· soit d'une perfusion d'entretien à débit continu, cette dernière étant réservée aux formes les plus sévères.

A partir d'une solution de labétalol de 1 mg/ml (2 ampoules de 100 mg diluées dans 160 ml de sérum glucosé), se basant sur le fait que la durée d'action du TRANDATE 5mg/ml, solution injectable se maintient pendant 8 à 12 heures, une dose d'entretien moyenne de 0,1 mg/kg/heure constitue une posologie d'entretien basale qui permet d'obtenir, dans la majorité des cas, une rapide normalisation tensionnelle. En cas de formes hypertensives particulièrement sévères, on peut être amené à doubler voire tripler cette posologie d'entretien. Le relais per os par la forme comprimé est possible dès qu'une bonne stabilité hémodynamique est acquise. L'administration du premier comprimé se fait une demi-heure avant l'arrêt de la perfusion.

Les comprimés sont ensuite renouvelés toutes les 6 heures. Une adaptation posologique se fait dans les jours suivants.

En anesthésie :

· La dose à utiliser varie avec la technique anesthésique et le degré d'hypotension recherchée.

La posologie rapportée au poids peut varier de 0,25 à 2 mg/kg.

· En général, après l'induction de l'anesthésie et la récupération d'une stabilité tensionnelle, une première dose de 20 à 30 mg est injectée par voie I.V. Une ou plusieurs réinjections égales au 1/4 ou 1/3 de la dose initiale sont possibles lorsque l'hypotension obtenue n'est pas suffisante.

· L'effet hypotenseur et bradycardisant peut être inversé en fin d'intervention par l'injection intraveineuse d'atropine (0,5 à 1 mg).

4.3. Contre-indications  

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas :

· d’asthme et bronchopneumopathies chroniques obstructives,

· d’insuffisance cardiaque congestive non contrôlée par le traitement,

· de choc cardiogénique,

· de blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés non appareillés,

· d’angor de Prinzmetal,

· de maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire) en l’absence de stimulateur cardiaque in situ,

· de bradycardie (< 45-50 contractions par minute),

· de phéochromocytome non traité,

· d’hypotension,

· d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· d’antécédent de réaction anaphylactique,

· d’association à la floctafénine et au sultopride (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé en cas d'association avec l'amiodarone (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

Arrêt du traitement : Il est fortement recommandé de ne pas arrêter brutalement le traitement par TRANDATE 5 mg/ml, solution injectable, particulièrement dans le cas des patients atteints d’insuffisance cardiaque et des patients atteints d’angine de poitrine (risque d’exacerbation de l’angine, d’un infarctus du myocarde ou de fibrillation ventriculaire).

Survenue d’insuffisance hépatique: des cas d’insuffisance hépatique ont été rapportés chez des patients traités par le labétalol. Ces cas étaient généralement réversibles et sont survenus lors de traitements de courte ou longue durée. Cependant, des cas de nécrose hépatique ont été rapportés, dont certaines d’évolution fatale. Des tests biologiques appropriés doivent être effectués dès l'apparition de troubles hépatiques. Si les tests biologiques montrent une insuffisance hépatique ou si le patient présente un ictère, le traitement devra être arrêté et ne devra pas être repris.

· Hypertension au cours de la grossesse : en raison du risque de menace, voire de mort fœtale, la baisse tensionnelle devra être progressive et toujours contrôlée.

· La poussée hypertensive qui accompagne souvent l'accident vasculaire cérébral n'est pas une indication au traitement antihypertenseur en urgence. La décision doit être prise en fonction de la présence de complications viscérales menaçant le pronostic vital à court terme.

Précautions d'emploi

· Insuffisance cardiaque : une attention particulière doit être portée aux patients présentant une insuffisance cardiaque ou une altération de la fonction systolique ventriculaire gauche. Le labétalol est contre-indiqué en cas d’insuffisance cardiaque non contrôlée, mais peut être utilisé avec prudence par les patients bien encadrés et asymptomatiques. L'insuffisance cardiaque doit être contrôlée par un traitement adapté avant le début d'un traitement par labétalol.

· L’utilisation de bêta-bloquants pourrait induire ou aggraver une insuffisance cardiaque ou une maladie pulmonaire obstructive. En cas d’insuffisance cardiaque, la contractilité du muscle cardiaque doit être maintenue et l’insuffisance doit être compensée. Les patients présentant une contractilité réduite, particulièrement les sujets âgés, doivent être surveillés régulièrement pour détecter le développement d’une insuffisance cardiaque.

· Sujet âgé : chez le sujet âgé, le respect absolu des contre-indications est impératif. On veillera à initier le traitement par une posologie faible et à assurer une surveillance étroite.

· Sujet diabétique : une attention particulière doit être portée aux patients atteints de diabète mal équilibré. Vous devez prévenir le malade et renforcer en début de traitement l'autosurveillance glycémique. Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie peuvent être masqués par le labétalol, en particulier tachycardie, palpitations et sueurs. L’effet hypoglycémique de l’insuline et des agents hypoglycémiques administrés par voie orale peut être amplifié par les bêta-bloquants

· Bradycardie : si la fréquence s'abaisse au-dessous de 50-55 pulsations par minute au repos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, la posologie doit être diminuée.

· Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré : étant donné leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence aux patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré.

· Maladies vasculaires périphériques : le labétalol pouvant aggraver les symptômes des maladies vasculaires périphériques, il devra être administré avec prudence chez ces patients. La prudence est de rigueur pour les patients atteints de maladie artériolaire périphérique (syndrome de Raynaud, claudication intermittente), étant donné que le labétalol peut aggraver leurs symptômes. Un alpha-bloquant pourrait contrecarrer les effets indésirables des bêta-bloquants.

· Phéochromocytome : l'utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de l'hypertension due au phéochromocytome traité nécessite une surveillance étroite de la pression artérielle.
Chez les patients présentant un phéochromocytome, TRANDATE 5mg/ml, solution injectable, peut être administré uniquement après qu'un blocage-alpha adéquat ait été atteint. En effet, en présence d’adrénaline, comme c’est le cas par exemple, en cas de phéochromocytome, le labétalol peut provoquer une hypertension artérielle paradoxale.

· Traitement concomitant par adrénaline : si les patients traités par labétalol doivent recevoir de l’adrénaline, la dose d’adréaline utilisée doit être diminuée. En effet, une administration concomitante de labétalol et d’adrénaline peut induire une bradycardie et une hypertension (voir rubrique 4.5).

· Hypersensibilité aux bêta-bloquants : chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactique sévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits de contraste iodés ou la floctafénine (voir rubrique 4.5) ou au cours de traitements désensibilisants, le traitement bêtabloquant peut entraîner une aggravation de la réaction et une résistance à son traitement par l'adrénaline aux posologies habituelles

· Syndrome de l’iris flasque peropératoire : la survenue du syndrome de l'iris flasque peropératoire (SIFP, une variante du syndrome des pupilles étroites) a été observée au cours d'interventions chirurgicales de la cataracte chez certains patients, sous ou préalablement traités par tamsulosine. Des cas isolés ont été reportés avec d’autres alpha-1 bloquants et la possibilité d'un effet de classe ne peut pas être exclue. Comme le SIFP peut conduire à une augmentation des difficultés techniques au cours de l'opération de la cataracte, l'utilisation actuelle ou passée d’alpha-1 bloquants devra être signalée au chirurgien ophtalmologiste avant l'intervention.

· Anesthésie générale : Les bêta-bloquants vont entraîner une atténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risque d'hypotension. La poursuite du traitement par bêtabloquant diminue le risque d'arythmie, d'ischémie myocardique et de poussées hypertensives. II convient de prévenir l'anesthésiste que le patient est traité par un bêtabloquant. Si I'arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de 48 heures peut être considérée comme suffisante pour permettre la réapparition de la sensibilité aux catécholamines.

Le labétalol peut potentialiser les effets hypotenseurs d’un anesthésique volatil. Dans certains cas, le traitement bêtabloquant ne peut être interrompu :

· chez les malades atteints d'insuffisance coronarienne, il est souhaitable de poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risque lié à I'arrêt brutal des bêtabloquants ;

· en cas d'urgence ou d'impossibilité d'arrêt, le patient doit être protégé d'une prédominance vagale par une prémédication suffisante d'atropine renouvelée selon les besoins. L'anesthésie devra faire appel à des produits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertes sanguines devront être compensées. Le risque anaphylactique devra être pris en compte.

· Thyrotoxicose : les bêta-bloquants sont susceptibles de masquer les symptômes de thyrotoxicose, mais la fonction thyroïdienne n’est pas altérée.

· Contrôle antidopage : L’attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors de contrôles antidopage.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations contre-indiquées

+ Floctafénine

En cas de choc ou d'hypotension dus à la floctafénine, réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants.

+ Sultopride

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive), par addition des effets bradycardisants.

Associations déconseillées

+ Amiodarone

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anesthésiques volatils halogénés

La prudence est de rigueur pendant l’anesthésie générale des patients sous bêta-bloquants. Les bêta-bloquants réduisent le risque d’arythmie pendant l’anesthésie, mais peuvent entraîner une diminution de la tachycardie réflexe et augmenter le risque d’hypotension pendant l’anesthésie (voir rubrique 4.4). Il est recommandé d’utiliser un agent anesthésique dont l’effet inotrope négatif est le plus faible possible. La fonction cardiaque doit être surveillée étroitement. L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par les bêta-stimulants.

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce traitement.

+ Antagonistes du calcium (bépridil, diltiazem et vérapamil)

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction auriculoventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets), tout particulièrement chez les patients atteints de dysfonction ventriculaire et/ou de troubles de conduction. Lorsqu’un antagoniste du calcium est remplacé par un bêta-bloquant, ou vice-versa, le nouveau traitement par voie intraveineuse doit être initié au moins 48 heures après l’arrêt du traitement précèdent. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement.

+ Antiarythmiques (propafénone et classe Ia : quinidine, hydroquinidine, disopyramide).

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance attentive clinique et électrocardiographique.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Cimétidine (≥ 800 mg/j)

Augmentation des concentrations plasmatiques du labétalol par inhibition du métabolisme hépatique avec majoration de l'activité et des effets indésirables, par exemple bradycardie importante.

Surveillance clinique accrue ; si besoin, adaptation de la posologie du labétalol pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.

+ Clonidine, guanfacine

En cas d'arrêt brutal du traitement par la clonidine ou guanfacine, une augmentation importante de la pression artérielle avec risque d'hémorragie cérébrale par effet sympathomimétique peut survenir. Il est recommandé de diminuer progressivement la posologie du bêta-bloquant plusieurs jours avant l’arrêt d’un traitement par la clonidine ou la guanfacine afin de minimiser les crises d'hypertension de. De la même façon, lorsque la clonidine ou la guanfacine est remplacée par un bêta-bloquant, il est important d’arrêter l’administration de clonidine ou de guanfacine progressivement, et de commencer le traitement par le bêta-bloquant plusieurs jours après le retrait.

+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie: les palpitations, les tremblements et la tachycardie. Les bêta-bloquants non sélectifs peuvent retarder la normalisation du taux de sucre dans le sang après une hypoglycémie provoquée par l'insuline. Une adaptation de la posologie des antidiabétiques oraux et de l’insuline pourrait s’avérer nécessaire.

Prévenir le malade et renforcer, surtout au début du traitement, l'autosurveillance sanguine.

+ Lidocaïne

Décrit pour le propranolol, le métoprolol, le nadolol.

Augmentation des taux plasmatiques de lidocaïne avec majoration possible des effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution du métabolisme hépatique de la lidocaïne).

Adapter la posologie de la lidocaïne. Surveillance clinique, électrocardiographique et, éventuellement, des concentrations plasmatiques de lidocaïne pendant le traitement bêta-bloquant et après son arrêt.

+ Produits de contraste iodés

En cas de choc ou d'hypotension dus aux produits de contraste iodés, réduction par les bêta-bloquants des réactions cardiovasculaires de compensation.

Le traitement par le bêta-bloquant doit être arrêté chaque fois que cela est possible avant l'exploration radiologique. En cas de poursuite indispensable du traitement, le médecin doit disposer des moyens de réanimation adaptés.

+ Tacrine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants). Surveillance clinique régulière.

+ Inhibiteurs de cholinestérase

L’administration concomitante de labétalol et d’inhibiteurs de cholinestérase peut augmenter le risque de bradycardie.

Associations à prendre en compte

+ AINS

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés). Par conséquent, une adaptation de la posologie pourrait être nécessaire.

+ Antagonistes du calcium (dihydropyridines type nifédipine)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines, plus ou moins marqué en fonction des produits, et susceptible de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif). Le labétalol augmente la biodisponibilité de l’imipramine de plus de 50%. La prise concomitante d’antidépresseurs tricycliques peut augmenter l’incidence de tremblements.

+ Corticoïdes, tétracosactide

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

+ Méfloquine

Risque de bradycardie (addition des effets bradycardisants).

+ Dérivés de l’ergot de seigle

L’usage concomitant avec des dérivés de l’ergot de seigle peut augmenter le risque de réactions vasospastiques chez certains patients.

Interaction avec les examens biologiques :

Le labétalol émet de la fluorescence dans une solution alcaline à une longueur d’onde d’excitation de 334 nanomètres et une longueur d’onde de fluorescence de 412 nanomètres, et peut donc interférer avec les essais de certaines substances fluorescentes, y compris les catécholamines.

La présence de métabolites du labétalol dans l’urine peut causer des taux urinaires en donnant des valeurs faussement élevées. Utiliserélevés de catécholamines, de métanephrine, de normétanephrine et d’acide vaillylmandelique (AVM) mesurés par des méthodes fluorimétriques ou photométriques. Pour le dépistage de patients soupçonnés d’avoir un phéochromocytome et traités par chlorhydrate de labétalol, il convient d’utiliser de préférence une méthode spécifique par Chromatographie Liquide Haute Performance.

Il a été démontré que le labétalol réduit l’absorption des radioisotopes du métaiodobenzylguanidine (MIBG). Par conséquent, il faut faire preuve de prudence lors de l’interprétation des résultats de scintigraphie à la MIBG.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Cependant, une toxicité a été observée sur le développement de l’embryon et du fœtus (voir rubrique 5.3).

En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et les résultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquants n'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persiste plusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une baisse de la capacité de tachycardie à la stimulation, une bradycardie, une détresse respiratoire, une hypoglycémie; mais le plus souvent, cette rémanence est sans conséquence clinique.

Il peut néanmoins survenir, par réduction des réactions cardiovasculaires de compensation, une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs (voir rubrique 4.9), tout en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP).

En cas de traitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive du nouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie) est recommandée.

Les bêta-bloquants peuvent réduire la circulation sanguine de l’utérus.

Le labétalol doit être utilisé pendant la grossesse seulement si les avantages pour la mère l’emportent sur les risques pour le fœtus.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage dans le lait lors de l'administration intraveineuse, l'allaitement est déconseillé en cas d'utilisation du labétalol par cette voie. L’apparition d’une douleur au mamelon et le phénomène de Raynaud du mamelon ont été signalés (voir rubrique 4.8).

Fertilité

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Il est peu probable que TRANDATE 5mg/ml, solution injectable réduise l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, il est important de noter qu’un étourdissement ou de la fatigue pourrait survenir.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment observés après une injection de labétalol et recueillis des rapports de surveillance post-commercialisation sont les suivants : insuffisance cardiaque congestive, hypersensibilité, fièvre d'origine médicamenteuse, résultats élevés des tests de la fonction hépatique, congestion nasale et dysfonction érectile.

Les fréquences ont été définies comme suit :

· très fréquent : ≥ 1/10

· fréquent : ≥ 1/100, < 1/10

· peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100

· rare : ≥ 1/10000, < 1/1000

· très rare : < 1/10000.

Les effets indésirables indiqués par un « # » sont généralement transitoires et surviennent pendant les premières semaines de traitement.

* Voir la description des effets indésirables sélectionnés

Description des effets indésirables sélectionnés

Éruptions cutanées/yeux secs : des cas d’éruptions cutanées et/ou des yeux secs ont été rapportés lors de l’usage de bloquants bêta-adrénergiques. L’incidence rapportée était faible et les symptômes avaient disparus après l’arrêt du traitement dans la plupart des cas. Un arrêt progressif de la prise du médicament doit être considéré si une telle réaction ne peut pas être expliquée autrement.

Affections du système immunitaire :

Des réactions d'hypersensibilité incluant un rash cutané, un prurit, une dyspnée et très rarement une fièvre d'origine médicamenteuse ou un œdème de Quincke ont été rapportés.

Affections cardiaques :

Le mode d'action des bêta-bloquants et la brièveté du traitement par voie IV imposent de surveiller tout particulièrement les paramètres cardiaques suivants : automatisme, conduction, fonction inotrope.

Affections vasculaires :

Des symptômes cliniques d'hypotension orthostatique prononcés peuvent apparaître, en particulier si la posologie initiale est trop élevée et si la dose thérapeutique est instituée trop rapidement et, en anesthésie, si le patient est autorisé à reprendre la position debout dans les trois heures qui suivent l'intervention. Exacerbation des symptômes du syndrome de Raynaud.

Affections hépatobiliaires :

Les signes et symptômes des troubles hépato-biliaires sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Le patient doit être couché sur le dos avec les jambes surélevées.

Un traitement parentéral adrénergique/cholinergique doit être administré au besoin pour améliorer la circulation.

Une hémodialyse retire moins de 1% du chlorhydrate de labétalol de la circulation.

La prise en charge devra être adaptée en fonction de la clinique et selon les recommandations des centres anti-poison, si ces informations sont disponibles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Beta-bloquant/Alpha-bloquant, code ATC : C07AG01 (système cardiovasculaire).

Mécanisme d’action

Le labétalol abaisse la pression artérielle en bloquant les récepteurs alpha-adrénergiques des artérioles, ce qui réduit la résistance périphérique. De plus, le bêta-blocage concomitant protège le cœur contre la transmission du sympathique reflexe.

Effets pharmacodynamiques

La structure chimique du labétalol comprend quatre stéréoisomères possédant des effets pharmacodynamiques différents.

Le labétalol se caractérise par deux propriétés pharmacologiques :

· l'absence d'activité bêta-bloquante bêta-1 cardiosélective,

· l'absence de pouvoir agoniste partiel (ou d'activité sympathomimétique intrinsèque).

Le labétalol est inhibiteur compétitif des catécholamines au niveau des récepteurs bêta-adrénergiques en particulier du cœur, des vaisseaux et des bronches.

La composante bêta-bloquante du labétalol est non cardiosélective ; à doses thérapeutiques, elle n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèque et n'a pas d'effet dépresseur myocardique ; enfin le labétalol exerce, à forte posologie, un effet stabilisant de membrane à l'origine de son activité anesthésique locale.

· Le labétalol inhibe également les récepteurs alpha-adrénergiques en particulier des vaisseaux.

· L'activité alpha-bloquante du labétalol est de nature post-synaptique ; elle a pu être mesurée pharmacologiquement (inhibition des phénomènes provoqués par des agonistes, comparaison aux antagonistes de référence) et vérifiée en clinique par la baisse des résistances périphériques. Elle est d'autant plus importante que la posologie utilisée est élevée.

· La double polarité du labétalol (bêta et alpha-bloqueur) explique que certains effets bêta-bloquants de cette molécule sont modifiés voire compensés par l'alpha-blocage en particulier lors des acrosyndromes bêta-bloquants induits.

· Sous labétalol, on observe une faible réduction du débit cardiaque au repos ou après un exercice modéré, et une faible augmentation de la pression artérielle pendant l’effort.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Distribution

Après injection I.V. directe de labétalol, la courbe de la concentration plasmatique montre un pic immédiat suivi d'une décroissance d'abord rapide, puis plus lente, suggérant une distribution selon un modèle à deux compartiments.

Lorsque le produit est injecté en perfusion, les concentrations plasmatiques pour une dose donnée sont plus élevées à la 60ème qu'à la 30ème minute ; elles déclinent rapidement dès la fin de la perfusion.

Les concentrations plasmatiques du labétalol évoluent proportionnellement aux doses administrées.

La liaison du labétalol aux protéines plasmatiques est d’environ 50 %. Des études menées sur des animaux ont démontré qu’une quantité négligeable de labétalol traverse la barrière hémato-encéphalique.

Biotransformation

Le labétalol est métabolisé principalement par conjugaison avec des métabolites inactifs des glucuronides.

Chez la femme enceinte, le rapport des concentrations dans le sang du cordon et le sang maternel est de 30 à 50 %.

Le labétalol est excrété dans le lait et le rapport de la concentration dans le lait par rapport à la concentration plasmatique maternelle est de 20 à 40 %.

Élimination

Le labétalol est excrété pour 60 % par le rein et pour 40 % par le foie essentiellement sous forme glycuro-conjuguée (95 %).

Moins de 5 % de la dose de labétalol est excrétée sous sa forme intacte dans l’urine et la bile.

La chromatographie sur couche mince et en phase liquide montre que 1 à 4 % de la radioactivité ainsi excrétée sont dus au labétalol ; le reste est formé de métabolites glycuro-conjugués.

Après administration d'une dose unique, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 4 heures.

Populations particulières de patients

Insuffisance hépatique

Par voie orale, des doses plus faibles peuvent être nécessaires pour les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir la rubrique 4.2). En effet chez ces patients, le métabolisme au cours du premier passage hépatique se trouve considérablement diminué.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des études à long terme par administration orale chez la souris et chez le rat n’ont montré aucune évidence de cancerogénicité.

Aucune tératogénicité n’a été observée chez des rats et des lapins ayant reçu respectivement des doses orales 6 et 4 fois plus élevées que la dose recommandée pour des patients. Les deux espèces ont démontré une augmentation de la résorption fœtale à des doses correspondant approximativement à la dose maximale recommandée pour des patients. Une étude de tératologie, effectuée en administrant à des lapins du labétalol par voie intraveineuse à des doses jusqu’à 1,7 fois plus élevées que la dose recommandée pour des patients, n’a révélé aucun effet toxique sur les fœtus.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Solution d'acide chlorhydrique 1 N, solution d'hydroxyde de sodium 2 N eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

Trandate injectable est incompatible avec le soluté pour perfusion de bicarbonate de sodium à 4,2 % m/v.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

Après ouverture/dilution: le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Conserver à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

5 ou 10 ampoules de 20 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 552 494 3 6 : 20 ml en ampoule. Boîte de 5 ampoules.

· 34009 552 496 6 5 : 20 ml en ampoule. Boîte de 10 ampoules.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Réservé à l'usage hospitalier.

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