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ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 01/08/2024
ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Maléate d'énalapril............................................................................................................... 20,0 mg
Hydrochlorothiazide............................................................................................................. 12,5 mg
Pour un comprimé sécable.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 140 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé.
Comprimés blancs, ronds, légèrement bombés, marqués « EL », « 20 », avec une barre de sécabilité sur une face, l'autre face étant lisse.
Le comprimé peut être divisé en doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
Cette association fixe est indiquée chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'énalapril seul.
Cette association fixe peut également remplacer l'association de 20 mg de maléate d'énalapril et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide chez les patients stabilisés par une dose identique de chacune des substances actives administrées séparément.
Cette association fixe ne convient pas pour une initiation du traitement.
4.2. Posologie et mode d'administration
ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA peut être administré en une dose unique/jour pendant ou en dehors des repas.
L’adaptation individuelle de la posologie des deux substances actives peut être recommandée. Le passage direct d'un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion seul à cette association fixe peut être envisagé, en fonction de la situation clinique.
Posologie chez les patients présentant une fonction rénale normale
La posologie habituelle est d'un comprimé en une prise quotidienne.
Patients présentant une insuffisance rénale
· Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min : chez les patients insuffisant rénaux avec une clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min, la posologie de l'énalapril doit être adaptée progressivement avant de passer à l'association fixe. Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cette population. La dose de maléate d'énalapril et d'hydrochlorothiazide doit être aussi faible que possible (voir rubrique 4.4). Chez ces patients, un contrôle périodique du potassium et de la créatinine est nécessaire, par exemple tous les deux mois lorsque le traitement a été stabilisé (voir rubrique 4.4).
· Clairance de la créatinine < 30 mL/min : voir rubrique 4.3.
Populations particulières
Chez les patients souffrant d'une déplétion hydrosodée, la dose initiale est de 5 mg d'énalapril voire plus faible. Une adaptation individuelle et progressive de l'énalapril et de l'hydrochlorothiazide est recommandée.
Sujets âgés
L'utilisation chez les sujets âgés s'est avérée aussi bonne que chez les patients hypertendus plus jeunes. En cas d'insuffisance rénale physiologique, il est recommandé d’adapter le traitement progressivement avec l'énalapril seul avant d'utiliser l'association fixe.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été établies.
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant :
· une hypersensibilité à la substance active, aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou au maléate, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
· des antécédents d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à un traitement antérieur par un IEC et/ou d'angio-œdème héréditaire ou idiopathique ;
· utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan. Le traitement par énalapril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5) ;
· au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6) ;
· l’association d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Liées à l'hydrochlorothiazide
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant :
· une hypersensibilité à la substance active ou aux autres médicaments dérivés des sulfamides ;
· une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min) ;
· une anurie ;
· une insuffisance hépatique sévère/encéphalopathie hépatique.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde
LIEES AUX EXCIPIENTS lactose et sodium
Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
LIEES A l’ASSOCIATION DE L'ENALAPRIL ET DE l’HYDROCHLOROTHIAZIDE
Hypotension et déséquilibre hydro-électrolytique
Une hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complications. Chez les patients hypertendus traités par énalapril/hydrochlorothiazide, une hypotension symptomatique est plus susceptible de se produire si le patient présente une déplétion volumique, ce qui peut se produire à la suite d’un traitement diurétique, d’une restriction sodée alimentaire, d’une diarrhée ou de vomissements (voir rubriques 4.5 et 4.8). La détermination régulière des électrolytes sériques doit être effectuée à intervalles réguliers chez ces patients.
Une attention particulière doit être accordée aux patients atteints de cardiopathie ischémique ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une baisse excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Chez les patients hypertendus souffrant d'insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée, une hypotension symptomatique a été observée.
En cas d'hypotension, le patient doit être placé dans la position couchée et, si nécessaire, il doit recevoir une perfusion intraveineuse de solution saline normale. Une réponse hypotensive transitoire n'est pas une contre-indication à l’administration de doses ultérieures, qui peuvent être utilisées de manière appropriée sans difficultés dès que la pression artérielle a augmenté après expansion volumique.
Insuffisance rénale
L’énalapril/hydrochlorothiazide ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 mL/min et > 30 mL/min) jusqu'à ce que le titrage de l'énalapril ait montré la nécessité de la dose présente dans cette formule (voir rubrique 4.2).
Certains patients hypertendus sans maladie apparente rénale préexistante ont développé des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine lorsque l'énalapril a été donné simultanément avec un diurétique (voir rubrique 4.4 – Enalapril–Altération de la fonction rénale ; Hydrochlorothiazide–Altération de la fonction rénale). Si cela se produit, le traitement par l'énalapril/hydrochlorothiazide doit être interrompu. Cette situation doit évoquer la possibilité d'une sténose sous-jacente des artères rénales (voir rubrique 4.4 – Enalapril–Hypertension rénovasculaire).
L'utilisation de l’énalapril/hydrochlorothiazide en combinaison avec de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète ou d'insuffisance rénale (DFG < 60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.3, 4.5 et 5.1).
Hyperkaliémie
La combinaison de l'énalapril et d’un diurétique à faible dose ne peut pas exclure la possibilité de survenue d'une hyperkaliémie (voir rubrique 4.4 – Enalapril–Hyperkaliémie).
Lithium
L'association du lithium avec des agents de l'énalapril et un diurétique n'est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de ce produit n'ont pas été démontrées dans des études contrôlées chez des enfants.
LIEES A L'ENALAPRIL
Sténose aortique ou mitrale/cardiomyopathie hypertrophique
Comme tous les vasodilatateurs, les IEC doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant une obstruction valvulaire ou aortique du ventricule gauche et une obstruction à l'éjection et doivent être évités en cas de choc cardiogénique et d'obstruction hémodynamique significative.
Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale a été rapportée en association avec l'énalapril, en particulier chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales. Si elle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée, l'insuffisance rénale, lorsqu'elle est associée à un traitement par énalapril, est habituellement réversible (voir rubriques 4.2 et 4.4 – Enalapril/hydrochlorothiazide–Insuffisance rénale et Hydrochlorothiazide–Insuffisance rénale).
Hypertension rénovasculaire
Il existe un risque accru d'hypotension et d'insuffisance rénale chez les patients ayant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose sur rein fonctionnel unique, et qui sont traités par des IEC. On peut observer alors, chez ces patients, une diminution de la fonction rénale avec une modification modérée de la créatinine plasmatique. Chez ces patients, l'instauration du traitement se fera sous étroite surveillance médicale, à doses faibles, avec une augmentation progressive de la posologie et une surveillance de la fonction rénale.
Transplantation rénale
Il n'y a aucune expérience concernant l'administration d'énalapril chez des patients ayant eu une transplantation rénale récente. Par conséquent, le traitement par énalapril n'est pas recommandé chez ces patients.
Patients hémodialysés
L'utilisation de l'énalapril n'est pas indiquée chez les patients nécessitant une dialyse pour insuffisance rénale.
Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes à haut débit (par exemple, AN 69®) et traités simultanément par un IEC. Chez ces patients, il faut envisager l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d'antihypertenseur.
Insuffisance hépatique
Rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou une hépatite, pouvant évoluer vers une nécrose fulminante hépatique et (quelquefois) conduire au décès. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas connu. Chez les patients ayant reçu un inhibiteur de l'enzyme de conversion et ayant développé un ictère ou une augmentation significative des enzymes hépatiques, l'arrêt du traitement s'impose et un suivi médical doit être instauré (voir rubrique 4.4 – Hydrochlorothiazide–Insuffisance hépatique).
Neutropénie/agranulocytose
Neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez des patients recevant des IEC. Chez des patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de complication, la neutropénie survient rarement. L'énalapril sera utilisé avec une extrême prudence chez les patients souffrant d'une collagénose vasculaire, en cas d'association avec un traitement immunosuppresseur, un traitement par allopurinol ou procaïnamide, ou en cas d'association de ces facteurs de complication, particulièrement en cas d'une altération préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dans certains cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. En cas de traitement par énalapril chez ces patients, des contrôles périodiques de la formule leucocytaire sont recommandés et les patients doivent être sensibilisés à signaler tout signe d'infection.
Hyperkaliémie/potassium sérique
Des élévations du potassium sérique ont été observées chez quelques patients traités par des IEC, y compris l'énalapril. Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Les facteurs de risque de développement d’une hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une aggravation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), un diabète, des événements intercurrents en particulier déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique et utilisation concomitante de diurétiques d'épargne potassique (par exemple, la spironolactone, l’éplérénone, le triamtérène ou l'amiloride), de suppléments de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium ; ou des patients prenant d'autres médicaments associés à une augmentation du potassium sérique (par exemple, héparine, cotrimoxazole également dénommé triméthoprime/sulfaméthoxazole) et des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. L'utilisation de suppléments de potassium, de diurétiques d'épargne potassique, de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale, peut conduire à une augmentation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut provoquer des arythmies graves, parfois mortelles. Si l'utilisation concomitante de l’énalapril et de l’un des agents mentionnés ci-dessus est jugée appropriée, ils doivent être utilisés avec précaution et avec un suivi fréquent de la kaliémie et de la fonction rénale (voir rubriques 4.4 - Enalapril/hydrochlorothiazide-Hyperkaliémie ; Hydrochlorothiazide-Effets métaboliques et endocriniens et 4.5).
Patients diabétiques
Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée pendant le premier mois de traitement par un IEC (voir rubriques 4.4 – Hydrochlorothiazide–Effets métaboliques et endocriniens et 4.5).
Hypersensibilité/Angio-œdème
Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, y compris l'énalapril. Il peut survenir à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, l'énalapril doit être arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être mise en place afin de s'assurer de la disparition complète des symptômes avant de laisser partir le malade. Lorsque l'œdème se limite à la face et aux lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes. Même dans les cas où l'on n'observe qu'un gonflement de la langue, sans détresse respiratoire, les patients peuvent nécessiter une mise en observation prolongée car un traitement par antihistaminiques et corticostéroïdes peut s'avérer être insuffisant.
Des décès ont été très rarement rapportés à la suite d'un angio-œdème associé à un œdème du larynx ou de la langue. Les patients dont la langue, la glotte ou le larynx sont atteints, sont susceptibles de présenter une obstruction des voies aériennes, particulièrement s'ils ont un antécédent de chirurgie des voies aériennes. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible d'entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié, qui peut comporter une injection d'une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1 000 (0,3 mL à 0,5 mL), et/ou toutes mesures visant à désobstruer les voies aériennes, doivent être mis en œuvre.
On a rapporté une incidence plus forte d'angio-œdème chez les patients de race noire traités par IEC par rapport aux autres races. Toutefois, en général, il semble que les patients de race noire ont un risque accru d'œdème de Quincke.
Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'un IEC peuvent présenter un risque accru d'angio-œdème sous traitement par IEC (voir rubrique 4.3).
L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose d’énalapril. Le traitement par énalapril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).
L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-œdème (p. ex. gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC.
Réactions anaphylactoïdes lors d’une désensibilisation aux piqûres d'hyménoptères
Rarement, des patients recevant des IEC lors d’une désensibilisation avec du venin d'hyménoptère ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées en arrêtant temporairement le traitement par l'IEC avant chaque désensibilisation.
Réactions anaphylactoïdes lors d'une aphérèse des LDL
Rarement, des patients recevant des IEC lors d'aphérèses des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions furent évitées en arrêtant provisoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.
Toux
Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. Elle a pour caractéristique d'être non productive, persistante et de disparaître à l'arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être considérée comme faisant partie du diagnostic différentiel d'une toux.
Intervention chirurgicale/anesthésie
Chez les patients ayant une intervention chirurgicale majeure ou au cours d'une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, l'énalapril bloque la formation de l'angiotensine II secondaire à la sécrétion compensatrice de rénine. Si une hypotension survient et est considérée comme due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par un rétablissement de la volémie (voir rubrique 4.5).
Différences ethniques
Comme les autres IEC, l'énalapril est apparemment moins efficace pour diminuer la pression artérielle chez les patients de race noire que chez les autres, en raison d'une prévalence plus élevée des concentrations en rénine basse dans la population hypertendue de race noire.
Grossesse
Les IEC ne doivent pas être instaurés pendant la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement anti-hypertenseur pour prendre un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Autres populations à risque
Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite.
Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne : l'IEC sera ajouté au bêta-bloquant.
LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
Réactions de photosensibilité
Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors de l'utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).
En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il est recommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitement est indispensable, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.
Insuffisance rénale
Les diurétiques thiazidiques peuvent ne pas être appropriés pour l'utilisation des diurétiques chez les patients présentant une insuffisance rénale et sont inefficaces lorsque la clairance de la créatinine est de 30 mL/min ou inférieure (c'est-à-dire pour une insuffisance rénale modérée ou sévère) (voir rubriques 4.2 et 4.4 – Enalapril/Hydrochlorothiazide–Insuffisance rénale ; Enalapril–Insuffisance rénale).Insuffisance hépatique
Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant d'une altération de la fonction hépatique ou d'une atteinte hépatique évolutive, car des variations mineures de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent induire un coma hépatique (voir rubrique 4.4 – Enalapril–Insuffisance hépatique).
Effets métaboliques et endocriniens
Les diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Une adaptation de la posologie des médicaments antidiabétiques, y compris l'insuline, peut être nécessaire (voir rubrique 4.4 – Enalapril–patients diabétiques).
Un traitement par diurétiques thiazidiques peut s’accompagner d’une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Cependant, à la dose de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide, un effet minimal ou pas d’effet a été signalé. En outre, dans les études cliniques avec 6 mg d'hydrochlorothiazide, aucun effet cliniquement significatif sur la glycémie, le cholestérol, les triglycérides, le sodium, le magnésium ou le potassium n’a été signalé.
Les diurétiques thiazidiques peuvent précipiter l’apparition d’une hyperuricémie et/ou l’apparition de goutte chez certains patients. Cet effet sur l'hyperuricémie semble être lié à la dose, et n'est pas cliniquement significatif à la dose de 6 mg d'hydrochlorothiazide contenue dans ce produit. En outre, l'énalapril peut augmenter l’excrétion urinaire d'acide urique et donc atténuer l'effet hyperuricémique de l’hydrochlorothiazide.
Comme pour tout patient traité par diurétique, un bilan électrolytique doit être effectué à des intervalles réguliers.
Les diurétiques thiazidiques (y compris l'hydrochlorothiazide) peuvent entraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte de ces déséquilibres hydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou des crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux tels que des nausées ou des vomissements.
Bien qu'une hypokaliémie puisse se développer suite à l'utilisation de diurétiques thiazidiques, un traitement concomitant par énalapril peut réduire une hypokaliémie induite par des diurétiques. Le risque d'hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhose hépatique, une diurèse importante, dont l'apport oral en électrolytes est insuffisant et chez les patients traités de manière concomitante par corticostéroïdes ou ACTH (voir rubrique 4.5).
Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez les patients présentant des œdèmes en période de chaleur. L'hypochlorémie est en général mineure et, ne nécessite habituellement pas de traitement spécifique.
Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l’absence de troubles du métabolisme du calcium connus. Une hypercalcémie franche peut être le signe d’une hyperparathyroïdie sous-jacente. Le traitement par des diurétiques thiazidiques doit être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.
Les diurétiques thiazidiques augmentent l'excrétion urinaire de magnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie.
Cancer de la peau non mélanome
Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.
Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).
Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé.
Les sulfamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réaction idiosyncratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes incluent une apparition soudaine de la diminution de l’acuité visuelle ou des douleurs oculaires et surviennent en général dans les heures ou les semaines après l’initiation du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à la perte de la vision permanente. Le traitement principal consiste à arrêter aussi rapidement que possible la prise du médicament. Un traitement médical ou chirurgical rapide peut être nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.
Toxicité respiratoire aiguë
De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’œdème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, ce médicament doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.
Test anti-dopage
L’hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament est susceptible d’induire une réaction positive dans les tests anti-dopage.
Hypersensibilité
Des réactions de sensibilité peuvent survenir chez des patients sous diurétiques thiazidiques, avec ou sans antécédent d'allergie ou d'asthme bronchique. La possibilité d'une exacerbation ou d'une aggravation d'un lupus érythémateux systémique a été rapportée en cas d’utilisation de diurétiques thiazidiques.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
LIEES A L'ENALAPRIL ET A L’HYDROCHLOROTHIAZIDE
Autres antihypertenseurs
L'utilisation concomitante de ces médicaments (p.ex. bêta-bloquants, méthyldopa, inhibiteurs calciques) peut augmenter les effets hypotenseurs de l'énalapril et de l’hydrochlorothiazide. L'utilisation concomitante de nitroglycérine et d'autres nitrates ou autres vasodilatateurs peut diminuer davantage la pression artérielle.
Lithium
Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et une toxicité ont été rapportées lors de l'administration concomitante du lithium et des IEC. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter davantage les taux de lithium et accroître la toxicité du lithium avec les IEC.
L'utilisation de l'énalapril/hydrochlorothiazide avec du lithium n'est pas recommandée, mais si l'association s'avère nécessaire, une surveillance attentive des taux sériques de lithium doit être effectuée (voir rubrique 4.4).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
L'administration chronique d'AINS peut réduire l'effet antihypertenseur d'un IEC ou diminuer les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques.
Les AINS (y compris les inhibiteurs de la COX-2) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou les IEC exercent un effet additif sur l'augmentation de la kaliémie et peuvent conduire à une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles. Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut survenir, surtout chez les patients présentant une fonction rénale altérée (tels que les patients âgés ou qui ont une hypovolémie, y compris ceux sous traitement diurétique).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
LIEES A L'ENALAPRIL
Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium
Les IEC atténuent la perte de potassium induite par les diurétiques. Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par énalapril. Les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple, spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent conduire à une augmentation significative de la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administration d’énalapril avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que le tacrolimus, le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) car le triméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent, l’association de l’énalapril avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et la kaliémie fréquemment contrôlée (voir rubrique 4.4).
Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l’anse)
Un traitement antérieur par des diurétiques à haute dose peut entraîner une déplétion volumique et donc un risque d’hypotension lors de l’instauration du traitement par l’énalapril (voir rubrique 4.4). L’effet hypotenseur peut être réduit par l’arrêt du diurétique ou par l’augmentation de volume ou l’ingestion de sel.
Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques
L’utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut entraîner une réduction supplémentaire de la pression sanguine (voir rubrique 4.4).
Or
Des réactions nitritoïdes (symptômes de vasodilatation incluant bouffées vasomotrices, nausées, vomissements et hypotension) ont rarement été rapportées chez des patients traités après injection d’or (par exemple, aurothiomalate sodique) et un traitement concomitant par IEC, y compris l’énalapril.
Baclofène
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
Sympathomimétiques
Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.
Antidiabétiques
Des études épidémiologiques ont indiqué que l'administration concomitante d'IEC et de médicaments antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une augmentation de l'effet hypoglycémiant, avec un risque d'hypoglycémie. Ce phénomène a semblé plus susceptible d’avoir lieu au cours des premières semaines de traitement combiné, et chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.8).
Alcool
L’alcool accentue l'effet hypotenseur des IEC.
Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêta-bloquants
L’énalapril peut être utilisé en toute sécurité en même temps que l’acide acétylsalicylique (à des doses cardiologiques), des thrombolytiques et des bêta-bloquants.
Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème
L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).
L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).
Ciclosporine
Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.
Héparine
Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.
Estramustine
Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdème angio-neurotique (angio-œdème).LIEES A L’HYDROCHLOROTHIAZIDE
Myorelaxants non dépolarisants
Les diurétiques thiazidiques peuvent accroitre la réactivité à la tubocurarine.
Alcool, barbituriques ou analgésiques opioïdes
Un renforcement de l’hypotension orthostatique peut survenir.
Antidiabétiques (agents oraux et insuline)
Il peut parfois être nécessaire d’adapter la dose d’antidiabétique (voir rubrique 4.8).
Cholestyramine et résines de colestipol
L’absorption de l’hydrochlorothiazide est perturbée en présence de résines échangeuses d’anions. Des doses uniques de cholestyramine ou de résines de colestipol lient l’hydrochlorothiazide et réduisent son absorption digestive de jusqu’à 85 % et 43 %, respectivement.
Augmentation de l’intervalle QT (quinidine, procaïnamide, amiodarone, sotalol)
Augmentation du risque de torsades de pointes.
Corticostéroïdes, ACTH
Intensification de la déplétion électrolytique, en particulier hypokaliémie.
Diurétiques kaliurétiques (par exemple, furosémide), l'amphotéricine B (voie IV), carbénoxolone ou surutilisation de laxatifs
L’hydrochlorothiazide peut augmenter la perte de potassium et/ou de magnésium.
Amines pressives (par exemple, noradrénaline)
L’effet des amines pressives peut être diminué.
Cytostatiques (par exemple, cyclophosphamide, méthotrexate)
Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et renforcer leurs effets myélosuppresseurs.
Médicaments hyponatrémiants (tels que, mais sans s'y limiter, les diurétiques, la desmopressine, les antidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine, la carbamazépine et l'oxcarbazépine)
Certains médicaments sont plus fréquemment impliqués dans la survenue d'une hyponatrémie. L'association de ces médicaments majore le risque d'hyponatrémie.
Glycosides digitaliques
L’hypokaliémie peut sensibiliser ou exagérer la réponse du cœur aux effets toxiques de la digitaline (par exemple, augmentation de l’irritabilité ventriculaire).
Produits de contraste iodés
En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Réhydratation avant administration du produit iodé.
Calcium (sels de)
Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.
L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). Des cas d’oligohydramnios maternel, représentant vraisemblablement la fonction rénale fœtale diminuée, peuvent survenir et entraîner des contractures des membres, des déformations cranio-faciales et le développement d’une hypoplasie pulmonaire.
En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Hydrochlorothiazide
L'expérience est limitée avec l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, surtout au cours du premier trimestre. Les études animales sont insuffisantes. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Etant donné le mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse peut perturber la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, des troubles de l'équilibre électrolytique et une thrombopénie.
L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé en cas d'œdème gestationnel, d’hypertension gestationnelle ou de pré-éclampsie, en raison du risque de diminution du volume plasmatique et d’une hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.
L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé en cas d’hypertension essentielle chez les femmes enceintes, sauf dans de rares cas où aucun autre traitement ne peut être utilisé.
Enalapril
Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faibles concentrations dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations ne semblent pas être cliniquement pertinentes, l'administration d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA est déconseillée chez les enfants prématurés et au cours des premières semaines qui suivent l'accouchement, en raison du risque hypothétique d'effets indésirables au niveau cardiovasculaire et rénal, et de l’expérience clinique insuffisante. Dans le cas de l’allaitement d’un enfant plus âgé, l'administration d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA peut être envisagée chez une femme qui allaite, si ce traitement est nécessaire pour la mère et que l’enfant est surveillé dans le but de détecter d’éventuels effets indésirables.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petites quantités.
Les diurétiques thiazidiques à hautes doses provoquant une diurèse intense peut inhiber la production de lait. L'utilisation d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA pendant l'allaitement n'est pas recommandée. Si l’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA est utilisé pendant l'allaitement, les doses doivent être maintenues aussi basses que possible.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables rapportés avec l'énalapril/hydrochlorothiazide, l'énalapril seul ou l'hydrochlorothiazide seul pendant les études cliniques ou après la mise sur le marché du médicament comprennent :
Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes).
Fréquence indéterminée : cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent : anémie (y compris aplasique et hémolytique) ;
Rare : neutropénie, diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, thrombopénie, leucopénie, agranulocytose, dépression médullaire, pancytopénie, lymphadénopathie, maladies auto-immunes.
Affections endocriniennes
Fréquence indéterminée : syndrome de sécrétions inappropriées d’hormone antidiurétique (SIADH).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : hypokaliémie, augmentation du cholestérol, augmentation des triglycérides, hyperuricémie ;
Peu fréquent : hypoglycémie (voir rubrique 4.4), hypomagnésémie, goutte* ;
Rare : augmentation de la glycémie ;
Très rare : hypercalcémie (voir rubrique 4.4).
Affections psychiatriques
Fréquent : dépression ;
Peu fréquent : confusion, insomnie, nervosité, diminution de la libido* ;
Rare : rêves anormaux, troubles du sommeil.
Affections du système nerveux
Fréquent : céphalées, syncope, altération du goût ;
Peu fréquent : somnolence, paresthésie, vertiges ;
Rare : parésie (due à une hypokaliémie).
Affections oculaires
Très fréquent : vision trouble.
Fréquence indéterminée : glaucome aigu secondaire à angle fermé, myopie aiguë et épanchement choroïdien.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent : acouphènes.
Affections cardiaques
Très fréquent : étourdissements ;
Fréquent : troubles du rythme, angine de poitrine, tachycardie ;
Peu fréquent : palpitations, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, peut être secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4).
Affections vasculaires
Fréquent : hypotension, hypotension orthostatique ;
Peu fréquent : bouffées vasomotrices ;
Rare : syndrome de Raynaud.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent : toux ;
Fréquent : dyspnée ;
Peu fréquent : rhinorrhée, maux de gorge, enrouement, bronchospasme/asthme ;
Rare : infiltrats pulmonaires, détresse respiratoire (y compris pneumopathie et œdème pulmonaire), rhinite, alvéolite allergique/pneumonie éosinophile.
Très rare : Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir rubrique 4.4).
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : nausées ;
Fréquent : diarrhée, douleurs abdominales ;
Peu fréquent : occlusion intestinale, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation, anorexie, irritations gastriques, sécheresse buccale, ulcère gastro-duodénal, flatulence* ;
Rare : stomatite/ulcérations aphteuses, glossite ;
Très rare : angio-œdème intestinal.
Affections hépatobiliaires
Rare : insuffisance hépatique, hépatite - cytolytique ou cholestatique, hépatite avec nécrose (peut être fatale), ictère, cholestase (en particulier chez les patients ayant une lithiase biliaire pré-existante).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : rash (exanthème), hypersensibilité/œdème de Quincke, angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rapportés (voir rubrique 4.4) ;
Peu fréquent : diaphorèse, prurit, urticaire, alopécie ;
Rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, nécrolyse épidermique toxique, purpura, lupus érythémateux cutané, pemphigus, érythrodermie.
Un complexe de symptômes a été rapporté pouvant comprendre certains ou la totalité des symptômes suivants : fièvre, inflammation des séreuses, vascularite, myalgie/myosite, arthralgie/arthrite, AAN positifs, VS élevée, éosinophilie et leucocytose. Un rash, une photosensibilisation ou d'autres manifestations dermatologiques peuvent survenir.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : crampes musculaires** ;
Peu fréquent : arthralgie*.
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent : dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale, protéinurie ;
Rare : oligurie, néphrite interstitielle.
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent : impuissance ;
Rare : gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent : asthénie ;
Fréquent : douleurs thoraciques, fatigue ;
Peu fréquent : malaise, fièvre.
Investigations
Fréquent : hyperkaliémie, augmentation de la créatinine sérique ;
Peu fréquent : augmentations de la teneur en urée sanguine, hyponatrémie ;
Rare : élévations des enzymes hépatiques, élévations de la bilirubine sérique.
* Ces effets indésirables ne sont pertinents que pour des doses d’hydrochlorothiazide 12,5 mg et 25 mg.
** La fréquence déterminée comme fréquente pour les crampes musculaires se rapporte à des doses de 12,5 mg et de 25 mg d'hydrochlorothiazide, alors que la fréquence de l'effet indésirable est peu fréquente lorsque celle-ci se rapporte à la dose de 6 mg d'hydrochlorothiazide.
Description de certains effets indésirables
Cancer de la peau non mélanome: d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Il n'existe aucune information spécifique concernant le traitement d'un surdosage par ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg. Le traitement sera symptomatique et de soutien. Le traitement par énalapril/hydrochlorothiazide sera arrêté et le patient sera soigneusement observé. Les mesures conseillées comprennent l'induction de vomissements, l’administration de charbon activé et l’administration d’un laxatif en cas d’ingestion récente, et la correction de la déshydratation, du déséquilibre électrolytique et de l'hypotension.
LIE A L'ENALAPRIL
Les événements les plus importants d'un surdosage rapportés à ce jour sont une hypotension marquée débutant environ six heures après l'ingestion des comprimés, concomitante d'un blocage du système rénine-angiotensine et une stupeur. Les symptômes associés à un surdosage d'IEC peuvent comprendre un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, des étourdissements, une anxiété et une toux. Des taux sériques d'énalaprilate 100 et 200 fois supérieurs à ceux habituellement observés après des doses thérapeutiques ont été rapportés après l'ingestion, respectivement, de 300 mg et 440 mg d'énalapril.
Le traitement recommandé en cas de surdosage est une perfusion intraveineuse d'une solution saline normale. Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitus. Si disponible, un traitement avec une perfusion d'angiotensine II et/ou des catécholamines intraveineuses peut également être envisagé. Si l'ingestion est récente, il est nécessaire de prendre des mesures visant à éliminer l'énalapril (par exemple, vomissements, lavage gastrique, administration d'absorbants et sulfate de sodium). L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation par hémodialyse (voir rubrique 4.4). Un stimulateur cardiaque est indiqué en cas de bradycardie résistante au traitement. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et les taux de créatinine doivent être continuellement contrôlés.
LIE A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
Les symptômes les plus fréquents sont ceux provoqués par la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation qui résulte d'une diurèse excessive. En cas d'administration concomitante de digitaline, l'hypokaliémie peut aggraver les arythmies cardiaques.
ASSOCIATION
Le traitement est symptomatique et de soutien. Le traitement par ENALAPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg doit être interrompu et le patient doit être surveillé avec précaution. Les mesures recommandées consistent à induire les vomissements, administrer du charbon activé et administrer un laxatif et/ou réaliser un lavage gastrique si les comprimés ont été absorbés récemment. La déshydratation, tout déséquilibre électrolytique et l'hypotension doivent être traités de façon appropriée. L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique 4.4). La quantité d'hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse n'a pas été établie.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
LIE A L'ENALAPRIL
Le maléate d'énalapril est le sel de maléate de l'énalapril, un dérivé de deux acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L'enzyme de conversion de l'angiotensine est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, substance hypertensive. Après absorption, l'énalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibe l'enzyme de conversion. L'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine entraîne une diminution de l'angiotensine II plasmatique, ce qui conduit à une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique (par suppression du rétrocontrôle négatif de la libération de la rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone.
L'enzyme de conversion est identique à la kininase II. Ainsi, l'énalapril peut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un peptide vasodilatateur puissant. Cependant, le rôle joué dans les effets thérapeutiques de l'énalapril reste à élucider.
LIE A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit comme agent expulseur de fluide et antihypertenseur par inhibition des substances qui augmentent la réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical de dilution.
Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.
Caractéristiques de l'activité antihypertensive
Enalapril
Alors que le mécanisme par lequel l'énalapril abaisse la pression artérielle serait principalement une suppression de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone, l'énalapril est un antihypertenseur même chez les patients souffrant d'une hypertension due à des concentrations de rénine basses.
L'administration d'énalapril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle, en décubitus ou en orthostatisme, sans augmentation significative du rythme cardiaque.
L'hypotension orthostatique symptomatique est peu fréquente. Chez certains patients, le développement d'une réduction optimale de la pression artérielle peut demander plusieurs semaines de traitement. Un arrêt brutal de l'énalapril n'a pas été associé à une augmentation rapide de la pression artérielle.
Une inhibition efficace de l'activité de l'enzyme de conversion se produit généralement 2 à 4 heures après l'administration orale d'une dose individuelle d'énalapril. L'installation de l'activité antihypertensive a été généralement observée après une heure, avec un pic de réduction de la pression artérielle atteint environ 4 à 6 heures après l'administration. La durée de l'effet est liée à la dose. Cependant, aux doses recommandées, il a été montré que les effets antihypertenseurs et hémodynamiques sont maintenus pendant au moins 24 heures.
Dans les études hémodynamiques chez des patients souffrant d'hypertension artérielle essentielle, la réduction de la pression artérielle s'est accompagnée d'une réduction de la résistance artérielle périphérique avec une augmentation du débit cardiaque et peu ou pas de variation du rythme cardiaque. Après l'administration d'énalapril, le débit sanguin rénal a augmenté, le taux de filtration glomérulaire est demeuré inchangé. Il n'y a eu aucune preuve de rétention sodique ou hydrique. Cependant, chez les patients souffrant d'un taux de filtration glomérulaire bas avant le traitement, le taux a généralement augmenté.
Dans des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques et non diabétiques souffrant d'une maladie rénale, on a observé des diminutions de l'albuminurie et de l'excrétion urinaire des IgG et des protéines urinaires totales après l'administration d'énalapril.
Lorsqu'il est administré conjointement avec des diurétiques thiazidiques, les effets hypotenseurs de l'énalapril sont au moins additifs. L'énalapril peut réduire ou prévenir le développement d'une hypokaliémie induite par les thiazidiques.
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo. De même, les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Hydrochlorothiazide
Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures. Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures.
L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateau au-delà d'une certaine dose tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter. En cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile, et souvent mal toléré, d'augmenter les doses au-delà des posologies recommandées.
Cancer de la peau non mélanome
D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE.
Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE.
Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).
LIÉES À L'ASSOCIATION
Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante d'énalapril et d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle qu'avec chacune des substances administrées seuls.
L'administration d'énalapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorothiazide.
L'association d'un IEC et d'un diurétique thiazidique produit un effet synergique et amoindrit également le risque d'hypokaliémie provoquée par le diurétique seul.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'administration simultanée d'énalapril et d'hydrochlorothiazide à diverses doses a peu ou pas d'effet sur la biodisponibilité de ces deux substances.
LIEES A L'ENALAPRIL
Absorption
Par voie orale, l'énalapril est rapidement absorbé, avec un pic des concentrations sériques d'énalapril atteint au cours de la première heure. Si l'on se base sur la récupération urinaire, le degré d'absorption de l'énalapril à partir de maléate d'énalapril est d'environ 60 %. L'absorption de l'énalapril oral n'est pas influencée par la prise d'aliments.
Distribution
Après l'absorption, l'énalapril oral est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, inhibiteur puissant de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiques d'énalaprilate est atteint 3 à 4 heures après une dose orale de maléate d'énalapril. La demi-vie effective de l'accumulation d'énalapril après administration de doses multiples d'énalapril par voie orale est de 11 heures. Chez les sujets à fonction rénale normale, les concentrations sériques à l'équilibre de l'énalaprilate ont été atteintes après quatre jours de traitement.
Dans la plage des concentrations qui sont thérapeutiquement pertinentes, le pourcentage de liaisons de l'énalapril aux protéines plasmatiques humaines ne dépasse pas 60 %.
Lactation
Après administration d’une dose unique de 20 mg d’énalapril par voie orale chez 5 femmes, les concentrations maximales moyennes d’énalapril dans le lait étaient de 1,7 µg/L (intervalle : 0,54 à 5,9 µg/L) 4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximales moyennes d’énalaprilate dans le lait étaient de 1,7 µg/L (intervalle : 1,2 à 2,3 µg/L) ; ces concentrations maximales étaient obtenues à des moments divers au cours de la période de 24 heures. A partir de ces données observées dans le lait maternel, on estime qu’un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à 0,16 % de la dose quotidienne de la mère après ajustement au poids. Une femme qui avait reçu par voie orale 10 mg par jour d’énalapril pendant 11 mois présentait des concentrations maximales d’énalapril dans le lait de 2 µg/L, 4 heures après la prise et des concentrations maximales d’énalaprilate de 0,75 µg/L, 9 heures environ après la prise. La concentration totale d’énalapril et d’énalaprilate mesurée dans le lait au cours de la période de 24 heures était de respectivement 1,44 µg/l et de 0,63 µg/L.
La concentration d’énalaprilate n’était plus détectable dans le lait (< 0,2 µg/L) 4 heures après l’administration d’une dose unique de 5 mg d’énalapril chez une mère et de 10 mg d’énalapril chez 2 mères. Les concentrations d’énalapril n’ont pas été dosées.
Biotransformation
Sauf pour la conversion en énalaprilate, il n'existe aucune preuve de métabolisme significatif de l'énalapril.
Elimination
L'excrétion de l'énalaprilate est principalement rénale. Les composants principaux dans l'urine sont l'énalaprilate, représentant environ 40 % de la dose et l'énalapril intact (environ 20 %).
Insuffisance rénale
L'exposition de l'énalapril et de l'énalaprilate est augmentée chez les patients ayant une insuffisance rénale. Lorsque l'insuffisance rénale est légère à modérée (clairance de la créatinine de 40 à 60 mL/min), l'ASC à l'état d’équilibre de l'énalaprilate est environ deux fois supérieure comparé aux patients présentant une fonction rénale normale après l'administration de 5 mg une fois par jour. Lorsque l'insuffisance rénale est sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min), l'ASC est augmentée d'environ 8 fois. La demi-vie effective de l'énalaprilate après des doses multiples de maléate d'énalapril est prolongée à ce niveau d'insuffisance rénale et le temps pour atteindre l'équilibre est retardé (voir rubrique 4.2, posologie dans l'insuffisance rénale).
L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse. La clairance par dialyse est de 62 mL/min.
LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
Absorption
L'absorption orale de l'hydrochlorothiazide est relativement rapide.
La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie selon les sujets entre 60 et 80 %. Le temps nécessaire pour atteindre le pic de concentration plasmatique (Tmax) varie entre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.
Distribution
La liaison aux protéines est d'environ 40 %.
La demi-vie plasmatique moyenne chez les individus à jeun a été rapportée de 5 à 15 heures.
Elimination
L'hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par le rein et est excrété sous forme inchangée (> 95 %) dans les urines. Au moins 61 % de la dose orale est éliminée sous forme inchangée en 24 heures.
Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, comme chez le sujet âgé, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée. Chez les sujets âgés, une augmentation de la concentration plasmatique maximale est également notée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité sur la reproduction suggèrent que l'énalapril n'a aucun effet sur la fertilité et les performances de reproduction chez les rats et qu'il n'est pas tératogène. Dans une étude dans laquelle des rats femelles qui ont reçu des doses avant la reproduction jusqu'à la gestation, une augmentation de la fréquence de morts chez les petits rats a été observée au cours de la lactation.
Il a été montré que le composé traverse le placenta et est sécrété dans le lait.
Il a été montré que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, en tant que classe, sont toxiques pour le fœtus (provoquant des lésions et/ou la mort du fœtus) lorsqu'ils sont administrés au cours des deuxième et troisième trimestres.
L'hydrochlorothiazide traverse le placenta mais pas la barrière hémato-encéphalique.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
14, 20, 28, 28 (4 × 7), 30, 49, (49 × 1), 50, 56, 60, 90, 98, 98 (14 × 7) ou, 100 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium). Conditionnements hospitaliers de 50 ou 300 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 381 681 9 8 : 7 comprimés sous 4 plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 34009 381 682 5 9 : 7 comprimés sous 7 plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 34009 571 386 8 4 : 7 comprimés sous 14 plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 34009 370 392 0 8 : 14 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 34009 370 396 6 6 : 20 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 34009 370 390 8 6 : 28 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 34009 370 394 3 7 : 30 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 34009 567 543 5 9 : 49 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 34009 567 544 1 0 : 50 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 34009 567 545 8 8 : 56 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 34009 567 546 4 9 : 60 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 34009 388 285 1 1 : 90 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 34009 567 547 0 0 : 98 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 34009 567 548 7 8 : 100 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
· 34009 567 549 3 9 : 300 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
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