Logo du ministère des affaires sociale et de la santé

Base de données publique
des médicaments

Visiter [medicaments.gouv.fr] Visiter [medicaments.gouv.fr]

Sommaire

Onglet fiche informationOnglet résumé des caractéristiques du produitOnglet notice patient
 

CABAZITAXEL EVER PHARMA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit

Imprimer le document

ANSM - Mis à jour le : 28/09/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

CABAZITAXEL EVER PHARMA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Un ml de la solution à diluer pour perfusion contient du cabazitaxel monohydraté ou anhydre, équivalent à 10 mg de cabazitaxel.

Chaque flacon de 4,5 ml de solution à diluer pour perfusion contient du cabazitaxel monohydraté ou anhydre, équivalent à 45 mg de cabazitaxel.

Chaque flacon de 5 ml de solution à diluer pour perfusion contient du cabazitaxel monohydraté ou anhydre, équivalent à 50 mg de cabazitaxel.

Chaque flacon de 6 ml de solution à diluer pour perfusion contient du cabazitaxel monohydraté ou anhydre, équivalent à 60 mg de cabazitaxel.

CABAZITAXEL EVER PHARMA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient un surremplissage. Ce surremplissage permet d’assurer un volume extractible de 4,5 ml, 5 ml ou 6 ml contenant 10 mg/ml de cabazitaxel.

Excipients à effet notoire :

Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 197,5 mg d’éthanol.

Chaque flacon de 4,5 ml de solution à diluer contient 888,8 mg d’éthanol (19,75% p/v)

Chaque flacon de 5 ml de solution à diluer contient 987,5 mg d’éthanol (19,75% p/v)

Chaque flacon de 6 ml de solution à diluer contient 1 185 mg d’éthanol (19,75% p/v)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).

La solution à diluer est une solution limpide huileuse légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

CABAZITAXEL EVER PHARMA en association à la prednisone ou la prednisolone est indiqué dans le traitement des patients adultes avec un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration précédemment traités par un traitement à base de docétaxel (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

L'utilisation de CABAZITAXEL EVER PHARMA doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être administré sous contrôle d'un médecin ayant l’expérience dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses. Les moyens et l'équipement pour le traitement de réactions sévères d'hypersensibilité comme l’hypotension et le bronchospasme doivent être disponibles (voir rubrique 4.4).

Prémédication

La prémédication recommandée doit être faite au moins 30 minutes avant chaque administration de CABAZITAXEL EVER PHARMA avec les médicaments injectés par voie intraveineuse suivants afin de diminuer le risque et la sévérité de lhypersensibilité :

· antihistaminique (dexchlorphéniramine 5 mg ou diphénhydramine 25 mg ou équivalent),

· corticostéroïde (dexaméthasone 8 mg ou équivalent), et

· antagoniste H2 (ranitidine ou équivalent) (cf. rubrique 4.4).

Une prophylaxie antiémétique est recommandée et peut être donnée oralement ou par voie intraveineuse si besoin.

Au cours du traitement, une hydratation adéquate du patient doit être garantie, pour prévenir des complications comme une insuffisance rénale.

Posologie

La posologie recommandée de CABAZITAXEL EVER PHARMA est 25 mg/m² administrée par perfusion de 1 heure toutes les 3 semaines en association avec 10 mg par jour de prednisone ou prednisolone administrée par voie orale pendant tout le traitement.

Ajustements des doses

Une modification de la dose doit être faite chez les patients ayant présenté les effets indésirables suivants (les Grades font référence aux Critères de la Terminologie Commune des Effets Indésirables [CTCAE 4.0]) :

Tableau 1 – Modification de dose recommandée pour effets indésirables chez des patients traités avec cabazitaxel.

Effet indésirable

Modification de la dose

Neutropénie prolongée de grade ≥ 3 (de plus d’une semaine) malgré un traitement approprié incluant du G-CSF

Reporter le traitement jusquà ce que le nombre de neutrophiles soit >1500 cellules/mm3, puis réduire la dose de cabazitaxel de 25 mg/m2 à 20 mg/m2.

Neutronie fébrile ou infection neutropénique

Reporter le traitement jusquà amélioration ou normalisation, et jusquà ce que le nombre de neutrophiles soit >1500 cellules/mm3, puis réduire la dose de cabazitaxel de 25 mg/m2 à 20 mg/m2.

Diarrhée de grade 3 ou diarres persistantes malgré un traitement approprié, incluant solutés et électrolytes de substitution

Retarder le traitement jusquà amélioration ou normalisation, puis réduire la dose de cabazitaxel de 25 mg/m2 à 20 mg/m2.

Neuropathie périphérique de grade >2

Retarder le traitement jusquà amélioration puis réduire la dose de cabazitaxel de 25 mg/m2 à 20 mg/m2.

Si les patients continuent à présenter l’un de ces effets indésirables à 20 mg/m2, une réduction supplémentaire de la dose à 15 mg/m2 ou un arrêt de CABAZITAXEL EVER PHARMA doit être envisagé(e). Les données chez les patients à une dose inférieure à 20 mg/m² sont limitées.

Populations particulières

Patients avec insuffisance hépatique

Le cabazitaxel est largement métaboli par le foie. Les patients ayant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1 à 1,5 x la Limite Supérieure de la Normale (LSN) ou Aspartate Aminotransférase (ASAT) > 1,5 x LSN), doivent recevoir une dose réduite de cabazitaxel de 20 mg/m2. Ladministration de cabazitaxel chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère doit être effectuée avec une attention particulière et la tolérance doit être surveillée étroitement.

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3.0 x LSN), la Dose Maximale Tolérée (DMT) était de 15 mg/m2. Si le traitement est envisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée la dose de cabazitaxel ne doit pas excéder 15 mg/m2. Cependant, les données defficacité disponibles à cette dose sont limitées.

Le cabazitaxel ne doit pas être administré à des patients atteints dinsuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 x LSN) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients avec insuffisance rénale

Le cabazitaxel est très peu excrété par le rein. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez des patients ayant une insuffisance rénale, ne nécessitant pas une hémodialyse. Compte-tenu de l’état des patients présentant une maladie rénale en phase terminale (clairance de la créatinine (CLCR < 15 mL/min/1,73 m2) et des données disponibles limitées, ces patients doivent être traités avec précaution et suivis étroitement pendant le traitement (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique spécifique n’est recommandé pour l’utilisation du cabazitaxel chez les patients âgés (voir également les rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

Prise concomitante de médicaments

La prise concomitante de médicaments qui sont de puissants inducteurs ou de puissants inhibiteurs du CYP3A doit être évitée. Cependant, si certains patients nécessitent la co-administration d’un puissant inhibiteur du CYP3A, une réduction de dose du cabazitaxel de 25% devra être envisagée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de CABAZITAXEL EVER PHARMA dans la population pédiatrique.

La sécurité et l’efficacité de CABAZITAXEL EVER PHARMA chez les enfants et chez les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voir rubrique 5.1).

Mode d’administration

Pour les instructions de préparation et d’administration du produit, voir la rubrique 6.6.

Les poches de perfusion en PVC et les sets de perfusion en polyuréthane ne doivent pas être utilisées.

CABAZITAXEL EVER PHARMA ne doit pas être mélangé avec des médicaments autres que ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Hypersensibilité au cabazitaxel, aux autres taxanes, ou au polysorbate 80 ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.

· Nombre de neutrophiles inférieur à 1500/mm3.

· Insuffisance hépatique re (bilirubine totale > 3 x LSN).

· Vaccination concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Réactions dhypersensibilité

Tous les patients doivent recevoir une prémédication avant linitiation de la perfusion de cabazitaxel (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être étroitement surveillés pour les réactions dhypersensibilité, essentiellement pendant la première et la seconde perfusion. Les réactions dhypersensibilité peuvent survenir dans les quelques minutes suivant linitiation de la perfusion de cabazitaxel, ainsi les installations et équipements pour le traitement de l’hypotension et bronchospasmes devraient être à proximité du patient. Des réactions vères peuvent survenir, incluant rash/érythèmes généralisés, hypotension et bronchospasmes. Les réactions dhypersensibilité sévères nécessitent un arrêt immédiat du cabazitaxel et un traitement approprié. Les patients avec une réaction dhypersensibilité doivent arrêter le traitement par CABAZITAXEL EVER PHARMA (voir rubrique 4.3).

Myélosuppression

Une myélosuppression se manifestant par une neutropénie, anémie, thrombopénie, ou pancytopénie (voir « Risque de neutropénies » et « Amie » en rubrique 4.4 ci-dessous) peut survenir.

Risque de neutropénies

Les patients traités par cabazitaxel peuvent recevoir une prophylaxie par G-CSF, conformément aux guidelines de lAmerican Society of Clinical Oncology (ASCO) et/ou aux recommandations institutionnelles en vigueur, pour réduire le risque ou prendre en charge les complications des neutropénies (neutropénies fébriles, neutropénies prolongées ou infections neutropéniques).

Une prophylaxie primaire avec G-CSF doit être considérée chez les patients ayant des facteurs de risque clinique important (âge > 65 ans, mauvais état général, épisodes précédents de neutronie fébrile, champ d’irradiation antérieur extensif, mauvais état nutritionnel, ou d'autres facteurs de comorbidités vères) qui les prédisposent à une augmentation des complications liées à une neutropénie prolongée.

Lutilisation de G-CSF a montré quelle limitait l’incidence et la sévérité des neutropénies.

La neutropénie est l’effet indésirable le plus fréquent du cabazitaxel (voir rubrique 4.8). Le suivi de la numération formule sanguine hebdomadaire est essentiel pendant le cycle 1 et ensuite avant chaque cycle de traitement, afin d’ajuster la dose si besoin.

La dose doit être réduite en cas de neutronie fébrile, ou neutropénie prolongée malgré un traitement approprié (voir rubrique 4.2).

Le traitement ne devra être repris chez ces patients seulement quand les neutrophiles seront 1500/mm3 (voir rubrique 4.3).

Affections gastro-intestinales

Des symptômes tels que des douleurs et une sensibilité abdominales, fièvre, constipation persistante, diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent être des manifestations précoces dune toxicité gastro- intestinale et doivent être évalués et traités rapidement. Le traitement par cabazitaxel peut alors être repoussé ou arrêté si nécessaire.

Risque de nausée, vomissement, diarrhée et déshydratation

Si des patients ont eu des antécédents de diarres après une administration de cabazitaxel, ils doivent être traités par des médicaments anti-diarrhéiques habituellement utilisés. Des mesures appropriées doivent être prises pour réhydrater ces patients. Des diarrhées peuvent se produire plus fréquemment chez des patients ayant reçu une irradiation abdomino-pelvienne. Une déshydratation est plus fréquente chez les patients âgés de 65 ans et plus. Des mesures appropriées doivent être prises pour réhydrater les patients, les suivre et corriger leur taux sérique délectrolytes notamment le potassium. Un report du traitement ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires pour des diarrhées de grade 3 (voir rubrique 4.2). Si des patients ont eu des antécédents de nausées et vomissements, ils doivent être traités avec des antiémétiques habituellement utilisés.

Risque de réactions gastro-intestinales graves

Des morragies et des perforations digestives, des iléus, des colites, incluant des issues fatales ont été rapportées chez des patients traités par cabazitaxel (voir rubrique 4.8). Une attention est requise chez les patients les plus à risque de velopper des complications digestives : ceux souffrant de neutropénie, les patients âgés, en cas dutilisation concomitante dAINS, danti-agrégants plaquettaires ou danti-coagulants, et chez les patients ayant été antérieurement traités par radiotrapie pelvienne ou présentant des antécédents digestifs, comme des ulrations ou des saignements digestifs.

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie riphérique, de neuropathie sensitive périphérique (par exemple, les paresthésies, dysesthésies) et de neuropathie périprique motrice ont été obsers chez les patients recevant du cabazitaxel. Les patients sous traitement par cabazitaxel doivent informer leur médecin avant de poursuivre le traitement si les symptômes de neuropathie apparaissent, tels quune douleur, une brûlure, un picotement, un engourdissement ou une faiblesse. Les médecins doivent évaluer la présence ou l'aggravation de la neuropathie avant chaque traitement. Le traitement doit être retarjusqu'à amélioration des symptômes. La dose de cabazitaxel doit être réduite de 25 mg/m2 à 20 mg/m2 devant une neuropathie périphérique de grade 2 persistante (voir rubrique 4.2).

Amie

Des anémies ont été observées chez les patients recevant du cabazitaxel (voir rubrique 4.8). Le taux dmoglobine et l’matocrite doivent être contrôlés avant le traitement par cabazitaxel ainsi que lorsque les patients présentent des signes ou symptômes danémie ou de perte de sang. Une attention particulière est recommandée chez les patients ayant une moglobine <10 g/dl et des mesures appropriées devront être prises en fonction de la clinique.

Risque dinsuffisance rénale

Des troubles rénaux associés à des infections, des déshydratations vères dues à des diarres, des vomissements et des uropathies obstructives ont été rapportés.

Des insuffisances rénales incluant des cas avec une issue fatale ont été observées. Des mesures appropriées doivent être prises pour en identifier la cause et traiter les patients.

Une hydratation adéquate doit être assurée tout au long du traitement par cabazitaxel. Le patient doit être informé de la nécessité de signaler immédiatement tout changement de diurèse quotidienne. La créatinine plasmatique devra être mesurée à linitiation, à chaque bilan sanguin, et chaque fois que le patient rapporte une modification de sa diurèse.

Le traitement par cabazitaxel doit être interrompu en cas de gradation de la fonction rénale conduisant à une insuffisance rénale Grade 3 du CTCAE 4.0.

Affections respiratoires

Des pneumonies interstitielles/pneumopathies inflammatoires et des pneumopathies interstitielles diffuses ont été rapportées et peuvent être associées à une issue fatale (voir rubrique 4.8).

Si de nouveaux symptômes pulmonaires apparaissent ou des symptômes pulmonaires saggravent, les patients doivent être surveillés de façon rapprochée, rapidement examinés, et traités de façon appropriée. L’interruption de traitement par cabazitaxel est recommandée jusquà ce que le diagnostic soit établi. Une prise en charge précoce peut aider à améliorer létat du patient. Le bénéfice de la reprise du traitement par cabazitaxel doit être éval avec attention.

Risque darythmie cardiaque

Des arythmies cardiaques ont été rapportées, plus fréquemment des tachycardies et des fibrillations auriculaires (voir rubrique 4.8).

Patients âgés

Les patients âgés ( 65 ans) peuvent être plus susceptibles de présenter des effets indésirables incluant des neutropénies et des neutropénies fébriles (voir rubrique 4.8).

Patients avec insuffisance hépatique

Le traitement par CABAZITAXEL EVER PHARMA est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 x LSN) (voir rubriques 4.3 et 5.2).

La dose doit être réduite pour les patients ayant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale >1 à 1,5 x LSN ou ASAT > 1,5 x LSN) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Interactions

La co-administration dinhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée car ils peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du cabazitaxel (voir rubriques 4.2 et 4.5). Si la co-administration avec un puissant inhibiteur du CYP3A ne peut pas être évitée, une surveillance étroite de la toxicité et une réduction de dose du cabazitaxel devront être envisaes (voir rubriques 4.2 et 4.5). La co- administration dinducteurs puissants du CYP3A doit être évitée car ils peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du cabazitaxel (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Excipients

Ce médicament contient 197,5 mg (19,75% p/v) d’éthanol par ml.

Flacon de 4,5 ml

Ce médicament contient 888,8 mg d’alcool (éthanol) par flacon. La quantité dans 4,5 ml de ce médicament équivaut à 22,5 ml de bière ou 9,4 ml de vin.

Flacon de 5 ml

Ce médicament contient 987,5 mg d’alcool (éthanol) par flacon. La quantité dans 5 ml de ce médicament équivaut à 25 ml de bière ou 10,4 ml de vin.

Flacon de 6 ml

Ce médicament contient 1185 mg d’alcool (éthanol) par flacon. La quantité dans 6 ml de ce médicament équivaut à 30 ml de bière ou 12,5 ml de vin.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Des études in vitro ont montré que le cabazitaxel est principalement métabolisé par le CYP3A (80% à 90%) (voir rubrique 5.2).

Inhibiteurs du CYP3A

Ladministration répétée de kétoconazole (400 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A, a conduit à une diminution de la clairance du cabazitaxel de 20% correspondant à une augmentation de lAUC (aire sous la courbe) de 25%. En conséquence l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (tels que kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycine, voriconazole) devra être évitée étant donné quune augmentation des concentrations plasmatiques du cabazitaxel peut survenir (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Ladministration concomitante daprepitant, un inhibiteur modéré du CYP3A, na pas eu deffet sur la clairance du cabazitaxel.

Inducteurs du CYP3A

Ladministration répétée de rifampicine (600 mg une fois par jour), un inducteur puissant du CYP3A, a conduit à une augmentation de la clairance du cabazitaxel de 21% correspondant à une diminution de lAUC (aire sous la courbe) de 17%. En conséquence ladministration concomitante dinducteurs puissants du CYP3A (tels que phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital) devra être évitée étant don quune diminution des concentrations plasmatiques du cabazitaxel peut survenir (voir rubriques 4.2 et 4.4). De plus, les patients doivent aussi sabstenir de prendre du millepertuis.

OATP1B1

In vitro, il a également été montré que le cabazitaxel inhibe les protéines de transport OATP1B1 (polypeptides transporteurs danions organiques). Le risque d’interaction avec les substrats des OATP1B1 (par exemple les statines, le valsartan, le répaglinide) existe notamment pendant la durée de la perfusion (1 heure) et jusquà 20 minutes après la fin de la perfusion. Il est recommandé de respecter un intervalle de 12 heures avant la perfusion et dau moins 3 heures après la fin de la perfusion avant dadministrer des substrats des OATP1B1.

Vaccinations

Ladministration de vaccins vivants ou atténués chez des patients immunodéprimés par des agents de chimiothérapie peut entrainer des infections vères ou fatales. La vaccination avec des vaccins vivants doit être évitée chez les patients recevant du cabazitaxel. Les vaccins tués ou inactifs peuvent être administrés : cependant la réponse de tels vaccins pourra être diminuée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il ny a pas de données sur l’utilisation du cabazitaxel chez la femme enceinte. Des études chez des animaux ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3) et un passage de la barrière placentaire par le cabazitaxel (voir rubrique 5.3). Comme tous les autres produits cytotoxiques, le cabazitaxel peut nuire au fœtus chez les femmes enceintes exposées.

Le cabazitaxel nest pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes nutilisant pas de contraception.

Allaitement

Des données pharmacocinétiques disponibles chez lanimal ont montré une excrétion du cabazitaxel et de ses métabolites dans le lait maternel (voir rubrique 5.3) Un risque chez les enfants qui sont allaités ne peut être exclu.

Le cabazitaxel ne doit pas être utili pendant lallaitement.

Fertilité

Des études chez lanimal ont montré que le cabazitaxel affectait le système de reproduction chez les rats mâles et les chiens sans aucun effet fonctionnel sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Toutefois, consirant lactivité pharmacologique des taxanes, le potentiel génotoxique et leffet de plusieurs composés de cette classe sur la fertilité dans les études animales, leffet sur la fertilité masculine ne peut être exclu chez lhomme.

Compte tenu des effets potentiels sur les gamètes males et l’exposition potentielle dans le liquide séminal, les hommes traités par cabazitaxel doivent utiliser une contraception efficace pendant tout le traitement. Il est recomman de poursuivre cette contraception jusquà 6 mois après la dernière dose de cabazitaxel.

En raison de lexposition potentielle dans le liquide séminal, les hommes traités par cabazitaxel doivent éviter tout contact de leur sperme avec une autre personne au cours du traitement. Les hommes traités par cabazitaxel sont invités à demander des conseils sur la conservation du sperme avant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Le cabazitaxel a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines car il peut provoquer de la fatigue et des vertiges. Les patients doivent être informés de ne pas conduire ni d'utiliser des machines s'ils présentent ces effets indésirables pendant le traitement.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de tolérance

La tolérance du cabazitaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone a été évaluée dans 3 études randomisées, en ouvert, contrôlées (TROPIC, PROSELICA et CARD) chez un total de 1092 patients ayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration qui ont été traités par cabazitaxel à 25 mg/m2 une fois toutes les trois semaines. Les patients ont reçu une médiane de 6 à 7 cycles de cabazitaxel.

Les incidences de l’analyse poolée des 3 études sont présentées ci-dessous et dans le tableau.

Les effets indésirables les plus fréquents , quel que soit le grade, étaient l’anémie (99,0%), les leucopénies (93,0%), les neutropénies (87,9%), les thrombopénies (41,1%), les diarrhées (42,1%), la fatigue (25,0%) et l’asthénie (15,4%). Les effets indésirables les plus fréquents de grade ≥3 survenant chez au moins 5% des patients étaient les neutropénies (73,1%), les leucopénies (59,5%), l’anémie (12,0%), les neutropénies fébriles (8,0%), et les diarrhées (4,7%).

L’arrêt du traitement lié aux effets indésirables est survenu à des fréquences similaires dans les 3 études (18,3% dans TROPIC, 19,5% dans PROSELICA et 19,8% dans CARD) chez les patients recevant le cabazitaxel. Les effets indésirables les plus fréquents (> 1.0%) entrainant l’arrêt du cabazitaxel étaient l’hématurie, la fatigue et les neutropénies.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés dans le tableau 2 selon le système des classes de systèmes dorgane MedDRA et les catégories de fréquences. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre croissant de gravité. L’intensité des effets indésirables est gradée selon le CTCAE 4.0 (grade 3 = G3). Les fréquences sont baes sur tous les grades et définies comme : très fréquent (≥1/10), fréquent (1/100 à <1/10) ; peu fréquent (1/1000 à <1/100) ; rare (1/10000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; inconnu (fréquence ne peut être estimée à partir des dones disponibles).

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés et anomalies hématologiques avec cabazitaxel en association avec prednisone ou prednisolone de l’analyse poolée’ (n = 1092)

Classe de système dorganes

Effets indésirables

Tous grades n (%)

Grade 3

n (%)

Très fréquents

Fréquents

Peu fréquent

Infections et infestations

Infection neutropénique / état septique*

48 (4,4)

42 (3,8)

Choc septique

10 (0,9)

10 (0,9)

Sepsis

13 (1,2)

13 (1,2)

Cellulite

8 (0,7)

3 (0,3)

Infections du tractus urinaire

103 (9,4)

19 (1,7)

Syndrome grippal

22 (2,0)

0

Cystite

22 (2,0)

2 (0,2)

Infection des voies respiratoires surieures

23 (2,1)

0

Herpès Zona

14 (1,3)

0

Candidose

11 (1,0)

1 (<0,1)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutroniea*

950 (87,9)

790 (73,1)

Amiea

1073 (99,00)

130 (12,0)

Leucopéniea

1008 (93,0)

645 (59,5)

Thrombopéniea

478 (44,1)

44 (4,1)

Neutronie fébrile

87 (8,0)

87 (8,0)

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

7 (0,6)

0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

192 (17,6)

11 (1,0)

Déshydratation

27 (2,5)

11 (1,0)

Hyperglycémie

11 (1,0)

7 (0,6)

Hypokaliémie

8 (0,7)

2 (0,2)

Affections psychiatriques

Insomnie

45 (4,1)

0

Anxiété

13 (1,2)

0

État confusionnel

12 (1,1)

2 (0,2)

Affections du système nerveux

Dysgueusie

64 (5,9)

0

Trouble du goût

56 (5,1)

0

Neuropathie périphérique

40 (3,7)

2 (0,2)

Neuropathie périphérique sensorielle

89 (8,2)

6 (0,5)

Polyneuropathie

9 (0,8)

2 (0,2)

Etourdissements

63 (5,8)

0

Céphalées

56 (5,1)

1 (<0,1)

Paresthésie

46 (4,2)

0

thargie

15 (1,4)

1 (<0,1)

Hypoestsie

18 (1,6)

1 (<0,1)

Sciatique

9 (0,8)

1 (<0,1)

Affections oculaires

Conjonctivite

11 (1,0)

0

Larmoiement augmenté

22 (2,0)

0

Affections des oreilles et du labyrinthe

Acouphène

7 (0,6)

0

Vertige

15 (1,4)

1 (<0,1)

Affections cardiaques*

Fibrillation auriculaire

14 (1,3)

5 (0,5)

Tachycardie

11 (1,0)

1 (<0,1)

Affections vasculaires

Hypotension

38 (3,5)

5 (0,5)

Thrombose veineuse profonde

12 (1,1)

9 (0,8)

Hypertension

29 (2,7)

12 (1,1)

Hypotension orthostatique

6 (0,5)

1 (<0,1)

Bouffée de chaleur

23 (2,1)

1 (<0,1)

Rougeur

9 (0,8)

0

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

97 (8,9)

9 (0,8)

Toux

79 (7,2)

0

Douleur oropharyngée

26 (2,4)

1 (<0,1)

Pneumonie

26 (2,4)

16 (1,5)

Embolie pulmonaire

30 (2,7)

23 (2,1)

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

460 (42,1)

51 (4,7)

Nausée

347 (31,8)

14 (1,3)

Vomissement

207 (19,0)

14 (1,3)

Constipation

202 (18,5)

8 (0,7)

Douleur abdominale

105 (9,6)

15 (1,4)

Dyspepsie

53 (4,9)

0

Douleur abdominale haute

46 (4,2)

1 (<0,1)

Hémorroïdes

22 (2,0)

0

Reflux gastro-œsophagien

26 (2,4)

1 (<0,1)

Hémorragie rectale

14 (1,3)

4 (0,4)

Sécheresse de la bouche

19 (1,7)

2 (0,2)

Distension abdominale

14 (1,3)

1 (<0,1)

Stomatite

46 (4,2)

2 (0,2)

Iléus*

Gastrite

7 (0,6)

5 (0,5)

Gastrite

10 (0,9)

0

Colite*

10 (0,9)

5 (0,5)

Perforation gastro-intestinale

3 (0,3)

1 (<0,1)

Hémorragie gastro-intestinale

2 (0,2)

1 (<0,1)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie

80 (7,3)

0

Sécheresse de la peau

23 (2,1)

0

Érytme

8 (0,7)

0

Altération des ongles

18 (1,6)

0

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleur dorsale

166 (15,2)

24 (2,2)

Arthralgie

88 (8,1)

9 (0,8)

Douleur des extrémités

76 (7,0)

9 (0,8)

Spasmes musculaires

51 (4,7)

0

Myalgie

40 (3,7)

2 (0,2)

Douleur thoracique musculo-squelettique

34 (3,1)

3 (0,3)

Faiblesse musculaire

31 (2,8)

1 (0,2)

Douleur au niveau du flanc

17 (1,6)

5 (0,5)

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale aigue

21 (1,9)

14 (1,3)

Insuffisance rénale

8 (0,7)

6 (0,5)

Dysurie

52 (4,8)

0

Colique rénale

14 (1,3)

2 (0,2)

Hématurie

205 (18,8)

33 (3,0)

Pollakiurie

26 (2,4)

2 (0,2)

Hydronéphrose

25 (2,3)

13 (1,2)

Rétention urinaire

36 (3,3)

4 (0,4)

Incontinence urinaire

22 (2,0)

0

Obstruction urétrale

8 (0,7)

6 (0,5)

Affections des organes reproducteurs et du sein

Douleur pelvienne

20 (1,8)

5 (0,5)

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Fatigue

333 (30,5)

42 (3,8)

Astnie

227 (20,8)

32 (2,9)

Fièvre

90 (8,2)

5 (0,5)

Œdème riphérique

96 (8,8)

2 (0,2)

Inflammation des muqueuses

23 (2,1)

1 (<0,1)

Douleur

36 (3,3)

7 (0,6)

Douleur thoracique

11 (1,0)

2 (0,2)

Œdème

8 (0,7)

1 (<0,1)

Frissons

12 (1,1)

0

Malaise

21 (1,9)

0

Investigations

Perte de poids

81 (7,4)

0

Augmentation de l’Aspartate aminotransférase

13 (1,2)

1 (<0,1)

Augmentation des transaminases

7 (0,6)

1 (<0,1)

a basé sur les valeurs du laboratoire

* voir rubriques détaillées ci-dessous

Description de certains effets indésirables

Neutronies, et évènements cliniques associés

L’utilisation du G-CSF a montré qu’elle limitait l’incidence et la sévérité des neutropénies (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L’incidence des neutropénies de grade 3, basée sur les données de laboratoire variait de 44,7% à 76,7% en fonction de l’utilisation de G-CSF, l’incidence la plus faible étant rapportée lorsque la prophylaxie par G-CSF était utilisée. De même, l’incidence des neutropénies fébriles de grade ≥3 variait entre 3,2% et 8,6%.

Les complications de neutropénies (incluant des neutropénies fébriles, des infections neutropéniques/état septique, et des neutropénies coliques) qui, dans certains cas, ont entrainé une issue fatale, ont été rapportées chez 4,0% des patients lorsqu’une prophylaxie primaire par G-CSF était utilisée, et chez 12,8% des patients dans le cas contraire.

Troubles cardiaques et arythmies

Dans l’analyse des données combinées, les évènements cardiaques, étaient rapportés chez 5,5% des patients dont 1,1% ont présentés des arythmies cardiaques de grade ≥ 3. L'incidence de la tachycardie dans le bras cabazitaxel était de 1,0%, dont moins de 0,1% était de grade ≥ 3. L'incidence de la fibrillation auriculaire était de 1,3%. Des cas d’insuffisance cardiaque ont été rapportés pour 2 patients (0,2%), dont un a été d’issue fatale. Une fibrillation ventriculaire fatale a été rapportée chez 1 patient (0,3%), et un arrêt cardiaque chez 3 patients (0,5%). Aucun de ces événements n’a été considéré comme relié par les investigateurs.

Hématuries

Dans l’analyse des données combinées, la fréquence des hématuries, quels que soient leurs grades, était de 18,8% à la dose de 25 mg/m² (voir rubrique 5.1). Lorsque cela était documenté, des facteurs de confusion tels que progression de la maladie, instrumentation, infection ou traitement par anticoagulant/AINS/acide acétylsalicylique ont été identifiés dans près de la moitié des cas.

Autres anomalies biologiques

Dans l’analyse poolée, l’incidence des anémies de grade3, des augmentations des ASAT, ALAT, et bilirubine basées sur des examens biologiques étaient respectivement de 12,0%, 1,3%, 1% et 0,5%.

Affections gastro-intestinales

Des colites (comprenant des entérocolites et des entérocolites neutropéniques) et des gastrites ont été observées. Des hémorragies gastro-intestinales, des perforations gastro-intestinales, et des iléus (obstructions intestinales) ont également été rapportés (voir rubrique 4.4).

Affections respiratoires

Des cas de pneumonies interstitielles/pneumopathies inflammatoires et de pneumopathies interstitielles diffuses, parfois fatals ont été rapportés avec une fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des dones disponibles).

Affections rénales et urinaires

Des cystites dues à un phénomène de rappel après radiothérapie, incluant des cystites hémorragiques, ont été peu fréquemment rapportées.

Population pédiatrique

Voir la rubrique 4.2.

Autres populations particulières

Sujets âgés

Sur les 1092 patients traités par cabazitaxel à la dose de 25 mg/m2 dans les études sur le cancer de la prostate, 755 patients étaient âgés de 65 ans et plus, incluant 238 patients de plus de 75 ans.

Les effets indésirables non hématologiques suivants étaient rapportés avec un taux 5%, chez des patients de 65 ans ou plus, comparés aux patients plus jeunes : fatigue (33,5% versus 23,7 %), asthénie (23,7% versus 14,2%), constipation (20,4% versus 14,2%) et dyspnée (10,3% versus 5,6%).

La neutropénie (90,9% versus 81,2%) et la thrombopénie (48,8% versus 36.1%) étaient également 5% plus élevées chez les patients de 65 ans ou plus par rapport aux patients plus jeunes. La neutropénie de grade ≥3 et la neutropénie fébrile étaient rapportées avec la plus grande différence de taux entre les deux groupes d’âge (respectivement 14% et 4% plus élevée chez les patients ≥ 65 ans comparé aux patients < 65 ans) (voir rubriques 4.2 et 4.4) .

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il ny a pas dantidote au cabazitaxel. Les complications prévisibles liées au surdosage consisteraient en une exacerbation des effets indésirables, tels quune aplasie médullaire et des troubles gastro- intestinaux.

En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité scialisée afin de surveiller étroitement ses fonctions vitales. Les patients doivent recevoir un traitement par G-CSF dès que possible après découverte du surdosage. Dautres mesures symptomatiques appropriées doivent être prises.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, taxanes, code ATC : L01CD04.

Mécanisme d’action

Le cabazitaxel est un agent antinéoplasique qui agit en perturbant le réseau de microtubules dans les cellules.

Le cabazitaxel se lie à la tubuline et favorise lassemblage de la tubuline en microtubules, tout en inhibant leur dépolymérisation. Ceci conduit à la stabilisation des microtubules, ce qui entraîne linhibition de la mitose et l’interphase des fonctions cellulaires.

Effets pharmacodynamiques

Le cabazitaxel a fait preuve dun large spectre dactivité antitumorale contre des tumeurs humaines au stade avancé greffées chez la souris. Le cabazitaxel est actif sur les tumeurs sensibles au dotaxel. En outre, le cabazitaxel a démontré une activité dans des modèles tumoraux insensibles à la chimiothérapie, y compris le docétaxel.

Efficacité et sécurité clinique

Lefficacité et la tolérance du cabazitaxel en association à la prednisone ou la prednisolone, ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, ouverte, internationale, multicentrique (étude EFC6193), chez des patients avec un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, précédemment traités par un traitement à base de docétaxel.

La Survie Globale (SG) a été le critère principal defficacité de létude.

Les critères secondaires étaient la Survie Sans Progression [SSP (définie comme le temps entre la randomisation et la progression tumorale), la progression de lantigène prostatique spécifique PSA, la progression de la douleur ou le décès quelle quen soit la cause, selon l’évènement dorigine], le Taux de Réponse Tumorale basé sur la Réponse aux Critères dÉvaluation des Tumeurs Solides (RECIST), la Progression du PSA (défini comme Non Répondeurs si 25% daugmentation ou comme Répondeurs si >50% du PSA), réponse du PSA (baisse des taux de PSA sériques au moins de 50%), progression de la Douleur [évaluée en utilisant léchelle dIntensité de la Douleur Présente (PPI) issue du questionnaire McGill-Melzack et du score Analgésique (AS)] et de la réponse à la douleur (finie comme une réduction de plus de 2 points à partir de la baseline médiane du PPI sans augmentation concomitante de lAS, ou une diminution de 50% dutilisation danalgésique à partir de la baseline moyenne de lAS sans augmentation concomitante de la douleur).

Un total de 755 patients ont été randomisés pour recevoir soit cabazitaxel 25mg/m2 par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines, pendant un maximum de 10 cycles avec de la prednisone ou prednisolone 10 mg par jour par voie orale (n=378), soit mitoxantrone 12 mg/m2 par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines avec un maximum de 10 cycles avec de la prednisone ou prednisolone 10 mg par jour par voie orale (n=377).

Dans cette étude ont été inclus des patients âgés de plus de 18 ans ayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration soit avec maladie mesurable selon les critères RECIST soit non- mesurable avec une élévation du niveau de PSA ou apparition de nouvelles sions et un état général (statut de performance) de 0 à 2 selon l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Les patients devaient avoir un taux de neutrophiles >1 500/mm3, un taux de plaquettes >100 000/mm3, un taux dmoglobine >10 g/dl, une créatinine <1,5 x LSN, une bilirubine totale <1 x la -Limite Supérieure de la Normale (LSN), ASAT et ALAT <1,5 x LSN.

Les patients avec des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive ou dinfarctus du myocarde dans les 6 derniers mois ou les patients avec des arythmies cardiaques non contrôlées, une angine de poitrine et/ou une hypertension, nont pas été inclus dans cette étude.

Les données mographiques, incluant lâge, ethnie et état général selon lECOG (0 à 2) étaient équilibrés dans les bras de traitement. Dans le groupe cabazitaxel, la moyenne dâge était 68 ans, écart (46-92) et la répartition ethnique était 83,9% Caucasien, 6,9% Asiatique/Oriental, 5,3% Noir et 4% Autres.

Le nombre de cycles médian était de 6 dans le groupe cabazitaxel et de 4 dans le groupe mitoxantrone. Le nombre de patients ayant complété le traitement à létude (10 cycles) était respectivement 29,4% dans le groupe cabazitaxel et 13,5% dans le groupe comparateur.

La Survie Globale était significativement plus longue avec le cabazitaxel comparée à mitoxantrone (15,1 mois versus 12,7 mois respectivement), avec une réduction du risque de décès de 30% comparée à la mitoxantrone (voir tableau 3 et figure 1).

Un sous-groupe de 59 patients a préalablement reçu une dose cumulative de docétaxel <225 mg / m² (29 patients dans le bras cabazitaxel, 30 patients dans le bras mitoxantrone. Il n'y avait pas de différence significative de la survie globale dans ce groupe de patients (HR (95% CI) 0,96 (0,49 1,86)).

Tableau 3 – Efficacité du cabazitaxel dans l’étude EFC6193 dans le traitement des patients ayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

Cabazitaxel+ Prednisone

N=378

Mitoxantrone + Prednisone

n=377

Survie Globale

Nombre de patient décédés (%)

234

(61,9%)

279

(74%)

Survie médiane (mois)

(IC 95%)

15,1

(14,1-16,3)

12,7

(11,6-13,7)

Hazard Ratio (HR)1

(IC 95%)

0,70

(0,59-0,83)

Valeur de p

<0,0001

1HR estimé selon le modèle de Cox ; un hazard ratio inférieur à 1 est en faveur du cabazitaxel

Figure 1 : Courbes de Survie Globale de Kaplan Meier (EFC6193)

Il y a eu une amélioration de la SSP dans le bras cabazitaxel comparé au bras mitoxantrone : respectivement 2,8 mois (2,4 -3,0) versus 1,4 mois (1,4 - 1,7), HR (95% IC) 0,74 (0,64 - 0,86), p<0,0001.

Il y a eu un taux de réponse tumorale significativement plus élevé de 14,4% (95%IC : 9,6 – 19,3) chez les patients dans le bras cabazitaxel comparé au 4,4% (95% IC : 1,6 – 7,2) chez les patients dans le bras mitoxantrone, p=0,0005.

Les critères secondaires PSA étaient positifs dans le bras cabazitaxel. Il y avait une progression médiane du PSA de 6,4 mois (95% IC : 5,1 – 7,3) pour les patients dans le bras cabazitaxel, comparé aux 3,1 mois (95% IC : 2,2 – 4,4) dans le bras mitoxantrone, HR 0,75 mois (95% IC : 0,63 – 0,90), p=0,0010. La Réponse du PSA était de 39,2% chez les patients dans le bras cabazitaxel (95% IC : 33,9 – 44,5) versus 17,8% des patients sous mitoxantrone (95% IC : 13,7 – 22,0), p=0,0002.

Il ny a pas eu de différence statistique entre les deux bras de traitement concernant la progression de la douleur et la réponse à la douleur.

Dans une étude de phase III, de non-infériorité, multicentrique, internationale, randomisée, en ouvert (étude EFC11785), 1200 patients avec un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, précédemment traités par un traitement à base de docétaxel, ont été randomisés pour recevoir du cabazitaxel soit à la dose de 25 mg/m2 (n = 602) soit à la dose de 20 mg/m2 (n = 598). La Survie Globale (SG) était le critère principal defficacité.

Létude a atteint son objectif principal en montrant la non-infériorité du cabazitaxel à la dose de 20 mg/m2 comparée à la dose de 25 mg/m2 (voir tableau 4). Un pourcentage significativement plus élevé (p<0,001) de patients a montré une réponse du PSA dans le groupe 25 mg/m2 (42,9 %) par rapport au groupe 20 mg/m2 (29,5 %). Un risque de progression du PSA significativement plus élevé a été observé chez les patients traités à la dose de 20 mg/m2 par rapport à la dose de 25 mg/m2 (HR 1,195 ; IC 95 % : 1,025 à 1,393). Il ny a pas eu de différence statistiquement significative en ce qui concerne les autres critères secondaires (SSP, réponse tumorale et réponse à la douleur, progression de la tumeur et progression de la douleur et quatre sous-catégories du questionnaire FACT-P (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate)).

Tableau 4 – Survie globale dans l’étude EFC11785 dans le bras cabazitaxel 25 mg/m2 versus bras cabazitaxel 20 mg/m2 (Analyse en intention de traiter) – Critère principal d’efficacité

CBZ20 + PRED

n = 598

CBZ25 + PRED

n = 602

Survie globale

Nombre de décès, n (%)

497 (83,1 %)

501 (83,2 %)

Survie médiane (IC 95 %) (mois)

13,4 (12,19 à 14,88)

14,5 (13,47 à 15,28)

Hazard Ratioa

versus CBZ25 + PRED

1,024

ICS unilatérale 98,89%

1,184

ICI unilatérale 95%

0,922

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED = Prednisone/Prednisolone IC = intervalle de confiance, ICI = limite inférieure de lintervalle de confiance, ICS = limite supérieure de lintervalle de confiance

a Le Hazard Ratio est estimé à laide dun modèle de régression de Cox, à risque proportionnel. Un hazard ratio < 1 indique un risque plus faible avec le cabazitaxel à la dose de 20 mg/m2 par rapport à la dose de 25 mg/m2.

Le profil de tolérance du cabazitaxel 25 mg/m² dans l’étude EFC11785 était qualitativement et quantitativement similaire à celui observé dans l’étude EFC6193. Létude EFC11785 a mis en évidence un meilleur profil de tolérance avec le cabazitaxel à la dose de 20 mg/m².

Tableau 5 – Résumé des données de tolérance dans le bras cabazitaxel 25 mg/m² versus bras cabazitaxel 20 mg/m² dans l’étude EFC11785

CBZ20+PRED

n=580

CBZ25+PRED

n=595

Nombre médian de cycles / durée médiane de traitement

6 / 18 semaines

7 / 21 semaines

Nombre de patients avec réduction de dose n (%)

De 20 à 15 mg/m2 : 58 (10,0%)

De 15 à 12 mg/m2 : 9 (1,6%)

De 25 à 20 mg/m2 : 128 (21,5%)

De 20 à 15 mg/m2 : 19 (3,2%)

De 15 à 12 mg/m2 : 1 (0,2%)

Effets indésirables tous gradesa (%)

Diarres

30,7

39,8

Nausées

24,5

32,1

Fatigue

24,7

27,1

Hématurie

14,1

20,8

Astnie

15,3

19,7

Diminution de laptit

13,1

18,5

Vomissements

14,5

18,2

Constipation

17,6

18,0

Douleur dorsale

11,0

13,9

Neutronie clinique

3,1

10,9

Infection du tractus urinaire

6,9

10,8

Neuropathie sensitive périphérique

6,6

10,6

Dysgeusie

7,1

10,6

Effets indésirables de grade 3b (%)

Neutropénie clinique

2,4

9,6

Neutropénie fébrile

2,1

9,2

Anomalies hématologiquesc (%)

Neutropénie de grade ≥ 3

41,8

73,3

Anémie de grade ≥ 3

9,9

13,7

Thrombopénie de grade ≥ 3

2,6

4,2

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED = Prednisone/Prednisolone

a Effets indésirables tous grades confondus avec une incidence supérieure à 10%

b Effets indésirables de grade ≥ 3 avec une incidence supérieure à 5%

c Basés sur des valeurs de laboratoire

Dans une étude de phase IV prospective, multinationale, randomisée, avec un contrôle actif, en ouvert, (LPS14201/étude CARD), 255 patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) précédemment traités, quel que soit l’ordre, par un traitement à base de docétaxel et des agents ciblant les récepteurs androgéniques (ARTA) (abiratérone or enzalutamide, avec une progression de la maladie dans les 12 mois suivant l’initiation du traitement), ont été randomisés pour recevoir soit du cabazitaxel 25 mg/m2 toutes les 3 semaines plus prednisone/prednisolone 10 mg par jour (n=129) ou ARTA (abiratérone 1000 mg une fois par jour plus prednisone/prednisolone 5 mg deux fois par jour ou enzalutamide 160 mg une fois par jour) (n=126). La survie sans progression radiographique (SSPr) définie par le Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2) était le critère principal d’évaluation. Les critères secondaires incluaient la survie globale, la survie sans progression, la réponse du PSA et la réponse tumorale.

Les caractéristiques démographiques et de la pathologie étaient équilibrées entre les 2 bras de traitement. A l’inclusion, l’âge médian global était de 70 ans, 95% des patients avaient un score de performance ECOG entre 0 et 1 et le score de Gleason médian était de 8. Soixante et un pour cent (61%) des patients avaient reçu l’ARTA après le docétaxel.

L’étude a atteint le critère principal d’évaluation : la SSPr était significativement plus longue avec le cabazitaxel comparée à l’ARTA (8,0 mois versus 3,7 respectivement), avec une réduction du risque de progression radiographique de 46% comparée à l’ARTA (voir tableau 6 et figure 2).

Tableau 6 - Efficacité du cabazitaxel dans l’étude CARD dans le traitement des patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration (analyse en intention de traiter) – Survie sans progression radiographique (SSPr)

cabazitaxel

+ prednisone/prednisolone

+ G-CSF

n=129

ART:

Abiratérone +

prednisone/prednisolone

ou

Enzalutamide

n=126

Nombre d’évènements à la date limite (%)

95 (73,6%)

101 (80,2%)

SSPr (mois) (95% IC)

8.0 (5,7 à 9,2)

3.7 (2,8 à 5,1)

Hazard Ratio (HR) (95% IC)

0,54 (0,40 à 0,73)

Valeur p1

< 0,0001

1test log-rank stratifié, seuil de significativité = 0,05


Figure 2 – Critère principal - Graphe Kaplan-Meier de la SSP radiographique (population ITT)

Les analyses planifiées en sous-groupes de la SSPr basées sur des facteurs de stratification à la randomisation ont produit un hazard ratio de 0,61 (IC à 95% : 0,39 à 0,96) chez les patients qui avaient reçu l’ARTA antérieur, avant le docétaxel et un hazard ratio de 0,48 (IC à 95% : 0,32 à 0,70) chez les patients qui ont reçu l’ARTA antérieur après le docétaxel Le cabazitaxel était statistiquement supérieur aux comparateurs ARTA pour chaque critère secondaire clé protégé par alpha, incluant la survie globale (13,6 mois pour le bras cabazitaxel versus 11,0 mois pour le bras ARTA, HR 0,64, IC à 95%: 0,46 à 0,89; p=0,008), la survie sans progression (4,4 mois pour le bras cabazitaxel versus 2,7 mois pour le bras ARTA, HR 0,52; IC à 95%: 0,40 à 0,68), la réponse confirmée du PSA (36,3% pour le bras cabazitaxel versus 14,3% pour le bras ARTA, p=0,0003) et la meilleure réponse tumorale (36,5% pour le bras cabazitaxel versus 11,5% pour le bras ARTA, p=0,004).

Le profil de tolérance du cabazitaxel 25 mg/m2 observé dans l’étude CARD était globalement cohérent avec celui observé dans les études TROPIC et PROSELICA (voir rubrique 4.8).

L’incidence d’effets indésirables de grade ≥ 3 était 53,2% dans le bras cabazitaxel versus 46,0% dans le bras ARTA. L’incidence d’effets indésirables graves de grade ≥ 3 était 31,7% dans le bras cabazitaxel versus 37,1% dans le bras ARTA. L’incidence de patients ayant arrêté définitivement le traitement à l’étude en raison d’effets indésirables était 19,8% dans le bras cabazitaxel versus 8,1% dans le bras ARTA. L’incidence de patients ayant un effet indésirable fatal était de 5,6% dans le bras cabazitaxel versus 10,5% dans le bras ARTA.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec le cabazitaxel dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique dans l'indication du cancer de la prostate (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant lusage pédiatrique).

Le cabazitaxel a été éval dans une étude ouverte, multicentrique de phase I/II conduite chez 39 patients pédiatriques (âgés de 4 à 18 ans pour la phase I et de 3 à 16 ans pour la phase II). La phase II na pas démontré lefficacité du cabazitaxel administré en monothérapie dans la population pédiatrique présentant des gliomes infiltrants du tronc cérébral (GITC) récidivants ou réfractaires et des gliomes de haut grade (GHG) traités à la dose de 30 mg/m².

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Une analyse de la pharmacocinétique de population a été réalisée chez 170 patients incluant des patients avec des tumeurs solides avancées (n=69), un cancer du sein métastatique (n=34) et un cancer de la prostate métastatique (n=67). Ces patients ont reçu du cabazitaxel à des doses de 10 à 30 mg/une fois par semaine ou toutes les 3 semaines.

Absorption

Après une administration intraveineuse dune heure de cabazitaxel à 25mg/m² chez des patients avec un cancer de la prostate métastatique (n=67), la Cmax était de 226 ng/ml (Coefficient de Variation (CV) : 107%) et était atteint à la fin dune perfusion de 1 heure (Tmax). LAUC moyenne (aire sous la courbe) était de 991 ng.h/ml (CV : 34%). Pas de déviation majeure proportionnelle à la dose na été observée de 10 à 30 mg/m² chez des patients avec des tumeurs solides avancées (n=126).

Distribution

Le volume de distribution (VSS) était de 4870 l (2640 l/m² pour un patient avec une surface corporelle médiane de 1,84 m²) à létat déquilibre.

In vitro, la liaison du cabazitaxel aux protéines sériques humaines était de 89-92% et nétait pas saturable jusquà 50 000 ng/ml, ce qui couvre les concentrations maximales observées dans les études cliniques. Le cabazitaxel est principalement lié à lalbumine rique humaine (82,0%) et aux lipoprotéines (87,9% pour HDL, 69,8% pour LDL, et 55,8% pour VLDL). Le rapport des concentrations in vitro sang-plasma dans le sang humain varie entre 0,90 et 0,99, indiquant que le cabazitaxel était distribué de façon égale entre le sang et le plasma.

Biotransformation

Le cabazitaxel est largement métaboli dans le foie (>95%), principalement par lisoenzyme CYP3A (80 à 90%). Le cabazitaxel est le principal composé circulant dans le plasma humain. Sept métabolites ont été détectés dans le plasma (incluant 3 métabolites actifs issus de la o-méthylation), avec le principal représentant 5% de lexposition de la molécule mère administrée. Environ 20 métabolites du cabazitaxel sont excrétés dans les urines et fèces humaines.

A partir des études in vitro, le risque potentiel dinhibition avec le cabazitaxel à des concentrations cliniquement pertinentes est possible vis à vis des produits médicamenteux qui sont principalement des substrats du CYP3A.

Cependant une étude clinique a montré que cabazitaxel (25 mg/m2, administré en perfusion unique dune heure) ne modifie pas les taux plasmatiques de midazolam, un substrat-test du CYP3A. Par conséquent, aux doses trapeutiques, la co-administration de substrats du CYP3A et de cabazitaxel ne devrait pas avoir dimpact clinique.

Il ny a pas de risque potentiel dinhibition des produits médicamenteux qui sont des substrats dautres enzymes du CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 et 2D6) de même qu’il ny a pas de risque potentiel dinduction par le cabazitaxel sur des produits médicamenteux substrats du CYP1A, CYP2C9 et CYP3A. Le cabazitaxel na pas inhi in vitro la principale voie de biotransformation de la warfarine en 7-hydroxywarfarine qui est médiée par le CYP2C9. Par conséquent, aucune interaction pharmacocitique du cabazitaxel sur la warfarine nest attendue in vivo.

In vitro le cabazitaxel na pas inhibé les Protéines Multidrogues Résistantes (MRP) : MRP1 et MRP2 ou le transporteur de cations organiques (OCT1). Cabazitaxel inhibe le transport assuré par la P- glycoprotéine (PgP) (digoxine, vinblastine), par les Protéines Résistantes au Cancer du Sein (BCRP) (méthotrexate) et par le polypeptide transporteur danions organiques OATP1B3 (CCK8) à des concentrations au moins 15 fois supérieures à ce qui est observé en clinique tandis quil inhibe le transport par OATP1B1 (estradiol-17β-glucuronide) à des concentrations seulement 5 fois supérieures à ce qui est observé en clinique. Par conséquent, le risque dinteraction avec les substrats des MRP, de l’OCT1, de la PgP, de la BRCP et de l’OATP1B3 est peu probable in vivo à la dose de 25 mg/m². Le risque d’interaction avec le transporteur OATP1B1 existe notamment pendant la durée de la perfusion (1 heure) et jusquà 20 minutes après la fin de la perfusion (voir rubrique 4.5).

Élimination

Après 1 heure de perfusion intraveineuse de (14C)-cabazitaxel à 25mg/m², environ 80% de la dose administrée étaient éliminée en moins de 2 semaines. Le cabazitaxel est principalement élimi dans les fèces en nombreux métabolites (76% de la dose) : tandis que l’excrétion rénale du cabazitaxel et de ses métabolites représente moins de 4% de la dose (2,3% comme produit inchangé dans les urines).

Le cabazitaxel avait une forte clairance plasmatique de 48.5 l/h (26,4 l/h/m² pour un patient avec une surface corporelle moyenne de 1,84 m²) et une demi-vie longue de 95 heures.

Populations particulières

Patients âgés

Dans les analyses pharmacocinétiques de population chez 70 patients de 65 ans et plus (57 de 65 à 75 ans et 13 patients de plus de 75 ans), aucun effet âge sur les paramètres pharmacocinétiques du cabazitaxel na été observé.

Patients diatriques

La tolérance et lefficacité de CABAZITAXEL EVER PHARMA nont pas été encore établies chez l’enfant et chez les adolescents de moins de 18 ans.

Insuffisants hépatiques

Le cabazitaxel est élimi principalement par métabolisation patique.

Une étude spécifique chez 43 patients ayant un cancer et une insuffisance patique a montré l’absence d’influence de linsuffisance patique légère (bilirubine totale > 1 à 1,5 x LSN ou ASAT > 1,5 x LSN) ou modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3.0 x LSN) sur la pharmacocinétique du cabazitaxel. La Dose Maximale Tolérée (DMT) du cabazitaxel était respectivement 20 et 15 mg/m2. Chez 3 patients ayant une insuffisance patique vère (bilirubine totale > 3 x LSN), une baisse de 39 % de la clairance a été observée comparativement aux patients ayant une insuffisance hépatique légère, montrant leffet de l’insuffisance patique vère sur la pharmacocinétique du cabazitaxel. La DMT du cabazitaxel chez les patients ayant une insuffisance hépatique vère na pas été établie. Basée sur la tolérance et les données de sécurité, la dose du cabazitaxel doit être duite chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (voir rubriques 4.2, 4.4). CABAZITAXEL EVER PHARMA est contre- indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique vère (voir rubrique 4.3).

Insuffisants rénaux

Le cabazitaxel est à peine excrété par les reins (2,3% de la dose). Une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 170 patients dont 14 patients inclus avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min) et 59 patients avec une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml/min), a montré quune insuffisance rénale légère à modérée na pas d’effet significatif sur la pharmacocitique du cabazitaxel. Cela a été confirmé par une étude pharmacocinétique comparative chez des patients atteints dune tumeur solide avec une fonction rénale normale (8 patients), une insuffisance rénale modérée (8 patients) et vère (9 patients), qui ont reçu plusieurs cycles de cabazitaxel en perfusion jusquà 25 mg/m2.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Des réactions insirables non observées dans les études cliniques mais vues chez le chien après l’administration dune dose unique, durant 5 jours consécutifs, et un rythme hebdomadaire à des niveaux dexposition plus faible que les niveaux dexposition clinique et pouvant être pertinents en clinique, étaient des croses artériolaires/riartériolaires dans le foie, des hyperplasies de la voie biliaire et/ou des nécroses hépatocellulaires (voir rubrique 4.2).

Des réactions insirables non observées dans les études cliniques, mais vues chez le rat lors détudes de toxicité à doses répétées, à des niveaux dexposition plus élevés que les niveaux dexposition clinique et pouvant être pertinents en clinique, étaient des troubles oculaires caractérisés par un gonflement/dégénération de la fibre optique sous-capsulaire. Ces effets étaient partiellement réversibles après 8 semaines.

Aucune étude de carcinonicité na été menée avec le cabazitaxel.

Cabazitaxel na pas induit de mutations dans le test de mutation reverse bactérienne (Ames). Il nétait pas clastogénique dans les tests in-vitro dans les lymphocytes humains (pas dinduction daberration structurale chromosomique mais il augmentait le nombre de cellules polyploïdes) et a induit une augmentation des micronoyaux dans les tests in-vivo chez les rats. Cependant ces résultats de génotoxicité sont inhéren