Résumé des caractéristiques du produit - FOSCARNET TILLOMED 24 mg/mL, solution pour perfusion

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	FOSCARNET TILLOMED 24 mg/mL, solution pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 08/02/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOSCARNET TILLOMED 24 mg/mL, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Foscarnet sodique hexahydraté............................................................................................. 24 mg

Pour 1 ml de solution pour perfusion.

Chaque flacon de 250 ml contient 6 000 mg de foscarnet sodique hexahydraté

Chaque flacon de 250 ml contient 1 375 mg (60 mmol) de sodium en tant que constituant de la substance active.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion

Solution limpide et incolore, quasiment exempte de particules

pH : entre 7,2 et 7,6

Osmolalité : Entre 240 mOsmol/kg et 300 mOsmol/kg

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Foscarnet Tillomed doit uniquement être utilisé pour traiter les patients atteints du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).

· Traitement d’une maladie oculaire menaçant le pronostic vital ou pouvant entraîner la cécité provoquée par un cytomégalovirus (CMV). Le traitement par Foscarnet Tillomed ne doit être administré que si un cytomégalovirus a été détecté.

· Traitement des infections mucocutanées aiguës provoquées par des virus de l’herpès (VHS) résistants à l’aciclovir. Le traitement par Foscarnet Tillomed doit être administré s’il n’existe aucune alternative thérapeutique acceptable du point de vue médical. En raison du profil de risque du principe actif, une indication stricte est requise.

En cas de rechute, la résistance à l’aciclovir doit être réexaminée.

Il est fortement recommandé de suivre les directives généralement acceptées pour l’utilisation appropriée de médicaments pour traiter des infections à cytomégalovirus ou à herpès simplex chez les patients infectés par le VIH.

4.2. Posologie et mode d'administration

Administration par voie intraveineuse.

Posologie

Infection à CMV :

Adultes :

Traitement d’attaque

Pour le traitement d’une infection à CMV, le foscarnet sodique hexahydraté peut être administré à une dose de 60 mg/kg de poids corporel, 3 fois par jour (=Foscarnet Tillomed à 2,5 ml/kg de poids corporel, trois fois par jour) à intervalle de 8 heures ou deux fois par jour de foscarnet sodique hexahydraté à 90 mg/kg de poids corporel Foscarnet Tillomed à 3,75 ml/kg de poids corporel deux fois par jour) à intervalle de 12 heures.

La perfusion de foscarnet sodique hexahydraté à 60 mg/kg de poids corporel doit durer au moins 1 heure et celle de foscarnet sodique hexahydraté à 90 mg/kg de poids corporel doit durer au moins 2 heures (voir « Mode d’administration »).

Traitement d’entretien :

Pour éviter la récurrence d’une infection à CMV, une perfusion de foscarnet sodique hexahydraté à 90-120 mg/kg de poids corporel (=Foscarnet Tillomed à 3,75 - 5 ml/kg de poids corporel) est administrée une fois par jour pendant 2 heures.

Il est recommandé de débuter le traitement avec la dose de 90 mg/kg de foscarnet sodique hexahydraté. Une augmentation jusqu’à une dose de 120 mg/kg de foscarnet sodique hexahydraté peut ensuite être envisagée chez les patients dont la rétinite évolue et chez ceux qui supportent le Foscarnet Tillomed.

Les patients chez qui la rétinite évolue pendant le traitement d’entretien peuvent être à nouveau traités avec le traitement d’attaque. Après stabilisation du patient, un traitement d’entretien par foscarnet sodique hexahydraté peut être initié.

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du foscarnet sodique hexahydraté chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Pour de plus amples informations, voir rubriques 4.4 et 5.3.

Patients âgés

Le foscarnet sodique hexahydraté étant excrété par les reins, une altération de la fonction rénale peut être observée chez les patients âgés malgré des taux normaux de créatinine sérique. La fonction rénale est évaluée à l’aide du calcul de la clairance de la créatinine. Pour l’utilisation du foscarnet sodique hexahydraté chez les patients âgés, la posologie peut être ajustée de la même manière que celle décrite dans « Posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale » dans les tableaux 1 et 2.

Patients présentant une insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale, la posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (voir tableaux 1 et 2). La fonction rénale doit être surveillée au début et de manière régulière pendant le traitement, et la posologie doit être calculée en conséquence (voir rubrique 4.4).

La clairance de la créatinine peut être calculée à partir de la concentration de la créatinine sérique comme suit :

Chez l’homme : Cl_créat [ml/min/kg] = 140 - âge [années]

72 x Concentration de la créatinine sérique (mg/dl)

Chez la femme : Cl_créat [ml/min/kg] = 0,85 x Cl_créatHomme

Tableau 1 : Posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale pour un traitement initial contre une infection à CMV.

		Dose de foscarnet sodique hexahydraté *
Clairance de la créatinine (ml/min/kg de poids corporel)		90 mg/kg de poids corporel (durée de la perfusion : 2 heures minimum)	À intervalles de :		60 mg/kg de poids corporel (durée de la perfusion : 1 heure minimum)	À intervalles de :
> 1,4		90	12	heures	60	8 heures
1,4 ≥ - > 1		70	12	heures	45	8 heures
1	≥ - > 0,8	50	12	heures	35	8 heures
0,8 ≥ - > 0,6		80	24	heures	40	12 heures
0,6 ≥ - > 0,5		60	24	heures	30	12 heures
0,5 ≥ - ≥ 0,4		50	24	heures	25	12 heures
< 0,4		Traitement non recommandé

Tableau 2 : Posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale pour un traitement d’entretien contre une infection à CMV

		Dose de foscarnet sodique hexahydraté *
Clairance de la créatinine (ml/min/kg de poids corporel)		90 mg/kg de poids corporel (durée de la perfusion : 2 heures minimum)	À intervalles de :		120 mg/kg de poids corporel (durée de la perfusion : 2 heures minimum)	À intervalles de :
> 1,4		90	24	heures	120	24	heures
1,4 ≥ - > 1		70	24	heures	90	24	heures
1	≥ - > 0,8	50	24	heures	65	24	heures
0,8 ≥ - > 0,6		80	48	heures	105	48	heures
0,6 ≥ - > 0,5		60	48	heures	80	48	heures
0,5 ≥ - ≥ 0,4		50	48	heures	65	48	heures
< 0,4		Traitement non recommandé

* Remarque : Les données sont fondées sur des études de pharmacocinétique après l’administration d’une dose unique de foscarnet sodique hexahydraté chez des patients présentant des degrés variables d’insuffisance rénale.

Foscarnet Tillomed n’est pas recommandé pour les patients sous dialyse, car aucune directive posologique n’a été établie.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire pour les patients souffrant d’une insuffisance hépatique.

Durée du traitement

La durée du traitement d’attaque contre une infection à CMV est déterminée en fonction de la réponse clinique. Elle est généralement d’environ 2 à 3 semaines.

Pour éviter une rechute, une transition ultérieure vers un traitement d’entretien est effectuée. Ce traitement est de plus longue durée, 6 mois au minimum, et parfois même à vie.

La décision d’arrêt ou non du traitement d’entretien doit être fondée sur les directives thérapeutiques actuelles généralement acceptées.

Infection par le virus de l’Herpès :

Posologie

Adultes :

Une infection par le virus de l’herpès résistante à l’aciclovir est traitée 3 fois par jour avec du foscarnet sodique hexahydraté à 40 mg/kg de poids corporel (= 3 fois 1,7 ml de Foscarnet Tillomed/kg de poids corporel), 3 fois par jour à intervalle de 8 heures.

La durée de la perfusion doit être d’au moins 1 heure (voir « Mode d’administration »).

Populations particulières

Population pédiatrique

Population âgée

Le foscarnet sodique hexahydraté étant excrété par les reins, une altération de la fonction rénale peut être observée chez les patients âgés malgré des taux normaux de créatinine sérique. La fonction rénale est déterminée à l’aide du calcul de la clairance de la créatinine. La même posologie s’applique à l’utilisation du foscarnet sodique chez les patients âgés par rapport à celle décrite dans « Posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale » dans le tableau 3.

Patients présentant une insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale, la posologie doit être ajustée (voir tableau 3 ; pour le calcul de la clairance de la créatinine, voir la formule dans la rubrique dédiée à l’infection à CMV). La fonction rénale doit être surveillée au début et de manière régulière pendant le traitement et la dose calculée en conséquence.

Tableau 3 : Posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale pour un traitement contre une infection par le virus de l’herpès.

	Dose de foscarnet sodique hexahydraté *
Clairance de la créatinine (ml/min/kg de poids corporel)	40 mg/kg de poids corporel (durée de la perfusion : 1 heure minimum)	À intervalles de :
> 1,4	40	8 heures
1,4 ≥ - > 1	30	8 heures
1 ≥ - > 0,8	20	8 heures
0,8 ≥ - > 0,6	25	12 heures
0,6 ≥ - > 0,5	20	12 heures
0,5 ≥ - ≥ 0,4	15	12 heures
< 0,4	Traitement non recommandé

Le foscarnet sodique hexahydraté n’est pas recommandé pour les patients sous dialyse, car aucune directive posologique n’a été établie.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire pour les patients souffrant d’une insuffisance hépatique.

Durée du traitement

Une infection par le virus de l’herpès résistante à l’aciclovir doit être traitée jusqu’à rémission totale des lésions (réépithélialisation complète). La durée de traitement requise est généralement de 2 à 3 semaines. Si aucun effet n’est observé après une période de traitement de 1 semaine, il est recommandé de réexaminer attentivement la poursuite du traitement du point de vue du rapport bénéfice/risque.

La prévention des rechutes après une infection par le virus de l’herpès résistante à l’aciclovir à l’aide du foscarnet sodique hexahydraté n’a pas été étudiée de manière appropriée. En cas de rechute, il est nécessaire de revoir la possibilité de présence d’une résistance.

Mode d’administration

Foscarnet Tillomed ne doit pas être administré par injection intraveineuse rapide.

La dilution de la solution de perfusion n’est pas nécessaire lorsque celle-ci est perfusée via les veines centrales. Si elle est perfusée via une veine périphérique, il est recommandé de diluer la solution de perfusion avant utilisation (voir rubrique 6.6 pour les instructions de dilution).

Voir rubriques 6.2 et 6.4 pour plus d’informations sur la préparation et la conservation de la solution prête à l’emploi.

Hydratation

La toxicité rénale du foscarnet sodique hexahydraté peut être réduite par un apport adéquat de liquides. Avant la première administration du Foscarnet Tillomed, il est recommandé d’établir une diurèse appropriée par la perfusion de 0,5 à 1,0 litre d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Ensuite, de 0,5 à 1,0 litre d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % doit être administré avec chaque perfusion. Les patients présentant une bonne observance thérapeutique peuvent également recevoir un apport adéquat de liquides par voie orale. Une carence en liquides manifeste du point de vue clinique doit être compensée avant le début du traitement avec le Foscarnet Tillomed.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Foscarnet Tillomed doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d’une fonction rénale réduite. Comme une insuffisance de la fonction rénale peut se produire à tout moment pendant l’administration du Foscarnet Tillomed, la créatinine sérique doit être surveillée tous les deux jours pendant le traitement d’attaque, et une fois par semaine pendant le traitement d’entretien. Un ajustement approprié de la posologie doit être réalisé au regard de cette fonction rénale. Il est recommandé de maintenir une hydratation adéquate chez tous les patients (voir rubrique 4.2). La fonction rénale des patients souffrant d’une maladie rénale ou recevant un traitement concomitant avec d’autres médicaments néphrotoxiques doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.5).

En raison de la faculté du foscarnet sodique hexahydraté à chélater les ions métalliques bivalents comme le calcium, l’administration du Foscarnet Tillomed peut être associée à une forte diminution de la concentration sérique de calcium ionisé, proportionnelle à la vitesse de perfusion du Foscarnet Tillomed, ce qui ne sera pas nécessairement reflété dans le total de la concentration sérique de calcium. Les électrolytes, plus particulièrement le calcium et le magnésium, doivent être dosés avant et pendant le traitement au Foscarnet Tillomed et les déficiences décelées seront alors corrigées.

Le foscarnet sodique hexahydraté a été associé à des cas d’allongement de l’intervalle QT et plus rarement à des cas de torsades de pointes (voir rubrique 4.8). Les patients présentant des allongements d’intervalles de conduction cardiaque connus, notamment des QT corrigés, les patients présentant des perturbations électrolytiques importantes (hypokaliémie, hypomagnésémie), une bradycardie, ainsi que les patients souffrant d’une maladie cardiaque sous-jacente telle qu’une insuffisance cardiaque congestive, ou ceux qui prennent des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT doivent tous faire l’objet d’une surveillance étroite en raison d’un risque accru d’arythmie ventriculaire. Il est demandé aux patients de signaler immédiatement tout symptôme cardiaque.

Le foscarnet sodique hexahydraté se dépose sur les dents, les os et le cartilage. Les données sur l’animal ont montré que ces dépôts étaient plus importants chez les animaux jeunes. La sécurité d’utilisation du foscarnet sodique hexahydraté et ses effets sur le développement du squelette n’ont pas été étudiés chez les enfants. Veuillez vous référer à la rubrique 5.3.

Des crises, liées aux altérations d’électrolytes et de minéraux du plasma, ont été associées au traitement par le foscarnet sodique hexahydraté. Des cas d’état de mal épileptique ont été signalés. Les patients doivent donc être étroitement surveillés, afin de déceler de tels changements et leurs possibles séquelles. Une supplémentation en minéraux et électrolytes pourra s’avérer nécessaire.

L’utilisation du foscarnet doit être évitée en cas d’intolérance à une charge saline (pour des patients atteints d’une cardiomyopathie, par exemple).

Le foscarnet sodique hexahydraté est excrété en concentrations élevées dans l’urine et peut être associé à des irritations ou ulcérations génitales importantes. Des précautions particulières doivent être prises au niveau de l’hygiène personnelle pour éviter ces problèmes, et le nettoyage de la zone génitale est recommandé après chaque miction.

En cas de survenue de nausées ou de paresthésie des extrémités chez les patients, il est recommandé de réduire la vitesse de perfusion.

En cas de prescription de diurétiques, les thiazides sont recommandés.

Développement de résistance : si l’administration du Foscarnet Tillomed n’entraîne pas de réponse thérapeutique ou conduit à une aggravation de l’état après une réponse initiale, il est possible que cela soit dû à une sensibilité réduite des virus vis-à-vis du foscarnet sodique hexahydraté. Dans ce cas, il est nécessaire d’envisager l’interruption du traitement par le Foscarnet Tillomed et d’utiliser un autre médicament plus approprié.

Ce médicament contient 1 375 mg de sodium par flacon de 250 ml, ce qui équivaut à 69 % de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS, qui est de 2 g de sodium pour un adulte.

La dose quotidienne maximale de ce produit, au cours du traitement d’entretien (soit 120 mg/kg/jour) et sans dilution pour un patient de 70 kg de poids corporel, équivaut à 96 % de l’apport quotidien maximal en sodium recommandé par l’OMS.

La dose quotidienne maximale de ce produit, au cours du traitement d’entretien (soit 120 mg/kg/jour) et diluée avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) jusqu’à une concentration de 12 mg/ml pour un patient de 70 kg de poids corporel, équivaut à 158 % de l’apport quotidien maximal en sodium recommandé par l’OMS.

Le Foscarnet Tillomed est considéré comme à teneur élevée en sodium. Ceci doit être particulièrement pris en compte chez les patients suivant un régime pauvre en sel.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Comme le foscarnet sodique hexahydraté peut affecter la fonction rénale, une toxicité additive peut survenir lorsqu’il est utilisé en association avec d’autres médicaments néphrotoxiques tels que les aminoglycosides, l’amphotéricine B, la ciclosporine A, l’aciclovir, le méthotrexate et le tacrolimus. De plus, comme le foscarnet sodique hexahydraté peut réduire les taux de calcium ionisé sérique, il est conseillé de faire preuve d’une prudence extrême lorsqu’il est utilisé de manière concomitante avec d’autres substances actives reconnues comme ayant une influence sur les taux de calcium sérique (comme, par ex., la pentamidine par voie intraveineuse). Une insuffisance rénale et une hypocalcémie symptomatique (signes de Trousseau et de Chvostek) ont été observées pendant le traitement faisant appel de manière concomitante au foscarnet sodique hexahydraté et à la pentamidine par voie intraveineuse. Une fonction rénale anormale a été signalée par rapport à l’utilisation du foscarnet sodique hexahydraté en association avec le ritonavir ou le saquinavir.

En raison du risque potentiel accru d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes, le Foscarnet Tillomed doit être évité en cas de prise de médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, notamment les médicaments de catégories IA (par ex., la quinidine) et III (par ex., l’amiodarone, le sotalol), les agents antiarythmiques ou les substances actives neuroleptiques. Une surveillance cardiaque étroite doit être effectuée lors d’une co-administration.

Il n’existe aucune interaction pharmacocinétique avec la zidovudine (AZT), le ganciclovir, la didanosine (ddI), la zalcitabine (ddC) ou le probénécide.

Les interactions médicamenteuses (incompatibilités pour la perfusion) sont décrites dans la rubrique 6.2.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Fertilité

Il n’existe aucune donnée à disposition en ce qui concerne l’influence du foscarnet sodique hexahydraté sur la fertilité.

Aucun effet sur la fertilité n’a été observé lors d’études chez l’animal (voir rubrique 5.3).

Femmes en âge de procréer / contraception pour les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces durant le traitement et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement.

Grossesse

Il n’existe aucune donnée ou très peu de données quant à l’utilisation du foscarnet sodique hexahydraté chez la femme enceinte.

Les études sur l’animal ne suffisent pas en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Foscarnet Tillomed est déconseillé pendant la grossesse.

Allaitement

Il n’existe pas d’informations suffisantes concernant le passage du foscarnet sodique hexahydraté dans le lait maternel.

Les données toxicologiques/pharmacodynamiques à disposition chez l’animal ont indiqué le passage du foscarnet sodique hexahydraté dans le lait (pour plus de détails, voir rubrique 5.3).

Les risques pour le nouveau-né/nourrisson ne peuvent pas être exclus.

Le Foscarnet Tillomed ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Il doit être décidé soit d’arrêter l’allaitement, soit d’arrêter le traitement par foscarnet en prenant en considération les avantages de l’allaitement pour l’enfant et les avantages du traitement pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le foscarnet sodique hexahydraté a une très faible influence sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Du fait de la maladie elle-même et des effets indésirables éventuels du foscarnet (comme, par exemple, des étourdissements et des convulsions, voir rubrique 4.8), l’aptitude à conduire et à utiliser des machines peut être diminuée. Il est conseillé au médecin de discuter de ce problème avec le patient et, selon l’état de la maladie et le degré de tolérance au médicament, prodiguer les conseils appropriés au cas par cas.

4.8. Effets indésirables

La majorité des patients qui reçoivent du Foscarnet Tillomed sont gravement immunodéprimés et souffrent d’infections virales graves. L’état physique des patients, la gravité de la maladie sous-jacente, d’autres infections et thérapies concomitantes contribuent à la présence d’évènements indésirables pendant l’utilisation du Foscarnet Tillomed.

Les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques et après la surveillance post-commercialisation du foscarnet sodique hexahydraté sont présentés dans le tableau ci-dessous. Ils sont classés par classes de systèmes d’organes (SOC) et par ordre de fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Notez que durant ces essais cliniques, l’hydratation et l’équilibre électrolytique n’ont pas été étroitement surveillés ; la fréquence de certains événements indésirables devrait être plus faible si les recommandations actuelles sont respectées (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Tableau 4 : Fréquence des événements indésirables.

Classes de systèmes d’organes MedDRA	Fréquence	Événement indésirable
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Granulocytopénie, anémie
	Fréquent	Leucopénie, thrombocytopénie, neutropénie
	Peu fréquent	Pancytopénie
Affections du système immunitaire	Fréquent	Septicémie
Affections du système immunitaire	Indéterminée	Hypersensibilité (y compris réactions anaphylactiques), réactions anaphylactoïdes
Affections endocriniennes	Indéterminée	Diabète insipide
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Perte d’appétit, hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie
	Fréquent	Hyperphosphatémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, augmentation des phosphatases alcalines dans le sang, augmentation des lactodéshydrogénases dans le sang, hypercalcémie, déshydratation
	Peu fréquent	Acidose
	Indéterminée	Hypernatrémie
Affections psychiatriques	Fréquent	Agressivité, anxiété, agitation, état confusionnel, dépression, nervosité
Affections du système nerveux	Très fréquent	Étourdissements, céphalées, paresthésie
Affections du système nerveux	Fréquent	Coordination anormale, convulsions, hypoesthésie, contractions musculaires involontaires, neuropathie périphérique, tremblements
	Indéterminée	Encéphalopathie
Affections cardiaques	Fréquent	Palpitations, tachycardie
Affections cardiaques	Indéterminée	Allongement de l’intervalle QT observé par électrocardiogramme, arythmie ventriculaire, torsades de pointes
Affections vasculaires	Fréquent	Hypertension, hypotension, thrombophlébite^a
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Diarrhée, nausées, vomissements
	Fréquent	Douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, pancréatite, hémorragie gastro-intestinale
	Indéterminée	Ulcère de l’œsophage
Affections hépatobiliaires	Fréquent	Fonction hépatique anormale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Éruption cutanée
	Fréquent	Prurit
	Peu fréquent	Urticaire, angio-œdème
	Indéterminée	Érythème multiforme, épidermolyse bulleuse toxique, syndrome de Stevens-Johnson^b
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif	Fréquent	Myalgies
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif	Indéterminée	Faiblesse musculaire, myopathie, myosite, rhabdomyolyse
Affections des reins et des voies urinaires	Fréquent	Insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, dysurie, polyurie, protéinurie
	Peu fréquent	Affection tubulaire rénale, glomérulonéphrite, syndrome néphrotique
	Indéterminée	Douleurs rénales, acidose tubulaire rénale, nécrose tubulaire rénale, nécrose tubulaire rénale aiguë, néphropathie à cristaux, hématurie
Affections des organes reproducteurs et du sein	Fréquent	Ulcérations génitales et inconfort^c
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Très fréquent	Asthénie, frissons, fatigue, pyrexie
	Fréquent	Malaise, œdèmes, douleur thoracique^d, douleur au point d’injection, inflammation du point d’injection
	Indéterminée	Extravasation
Investigations	Très fréquent	Augmentation de la créatinine dans le sang, diminution de l’hémoglobine
	Fréquent	Diminution de la clairance de la créatinine rénale, électrocardiogramme anormal, augmentation de la gammaglutamyl transférase, augmentation de l’alanine amino-transférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la lipase
	Peu fréquent	Augmentation de l’amylase, augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang

^a Une thrombophlébite dans les veines périphériques après perfusion de solution de foscarnet sodique hexahydraté non diluée a été observée.

^b Des cas d’éruptions vésiculo-bulleuses, notamment des érythèmes multiformes, des épidermolyses bulleuses toxiques et des syndromes de Stevens-Johnson, ont été signalés. Dans la plupart des cas, chez les patients qui prenaient d’autres médicaments qui étaient associés à l’épidermolyse bulleuse toxique ou au syndrome de Stevens-Johnson.

^c Le foscarnet sodique hexahydraté est excrété en concentrations élevées dans l’urine et peut être associé à des irritations ou ulcérations génitales importantes, notamment après un traitement prolongé

^d Une douleur thoracique transitoire a été signalée parmi les réactions à la perfusion de foscarnet sodique hexahydraté.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Des surdosages ont été rapportés lors de l’utilisation de foscarnet sodique hexahydraté, le plus élevé correspondant à 20 fois la dose recommandée. Certains cas étaient des surdosages relatifs, dans lesquels la dose de substance active administrée n’a pas été rapidement ajustée lorsque le patient a commencé à souffrir d’une fonction rénale réduite.

Dans certains cas, aucune séquelle clinique n’a été signalée à la suite d’un surdosage.

Les symptômes rapportés en association avec un surdosage de foscarnet sodique hexahydraté sont conformes au profil connu des évènements indésirables de la substance active (voir rubrique 4.8).

L’hémodialyse, en augmentant l’élimination du foscarnet sodique hexahydraté, peut être bénéfique dans certains cas.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; antiviraux à action directe ; dérivés de l’acide phosphonique, code ATC : J05AD01.

Le foscarnet sodique hexahydraté est un agent antiviral à large spectre qui inhibe, à des concentrations n’affectant pas la croissance cellulaire normale, tous les virus humains connus du groupe herpès : virus de l’herpès simplex (VHS) de types 1 et 2, virus de l’herpès humain 6, virus de la varicelle-zona, virus d’Epstein-Barr et cytomégalovirus (CMV)) et certains rétrovirus, notamment le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Le foscarnet sodique hexahydraté inhibe également l’ADN polymérase virale du virus de l’hépatite B.

Le foscarnet sodique hexahydraté présente un effet virostatique contre les cytomégalovirus et les virus de l’herpès, c’est-à-dire qu’il supprime la croissance des virus, mais ne permet pas de les éliminer. Les résultats obtenus sur les isolats cliniques in vitro pour une inhibition réversible à 50 % (CI₅₀) de la réplication des cytomégalovirus étaient en moyenne de 270 μmol/l. Les valeurs de CI₅₀ étaient comprises entre 10 μmol/l et 130 μmol/l contre les VHS-1 et VHS-2. La CI₅₀ pour l’inhibition de la croissance des cellules humaines normales est de 1 000 μmol/l pour le foscarnet sodique hexahydraté.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les concentrations plasmatiques mesurées dans une étude clinique, avec une perfusion intraveineuse continue de 16 g/24 h (de 0,13 à 0,19 mg/kg de poids corporel/min) de foscarnet sodique hexahydraté, étaient de 75 à 265 μmol de foscarnet/l (= de 22,5 à 79,5 mg de foscarnet sodique hexahydraté/l). Avec une perfusion continue, les conditions d’état d’équilibre sont atteintes après environ 2 jours.

Distribution

Le profil de la concentration en fonction du temps dans le plasma, obtenu à l’aide d’un modèle à plusieurs compartiments, est utilisé pour décrire la situation après une administration unique par intraveineuse de foscarnet sodique hexahydraté chez l’homme. Le volume de distribution est de 0,4 à 0,6 l/kg de poids corporel et la concentration atteinte dans le liquide céphalo-rachidien représente de 10 à 70 % de la concentration dans le plasma. La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 20 %.

Biotransformation

Le foscarnet sodique hexahydraté n’est pas métabolisé.

Élimination

Le foscarnet sodique hexahydraté est excrété exclusivement par voie rénale par l’intermédiaire d’une filtration glomérulaire et d’une sécrétion tubulaire. La clairance rénale est de l’ordre de 150 ml/min. La demi-vie plasmatique est de 2 à 4 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale.

La demi-vie terminale est de 1 à 8 jours, probablement à cause de la libération lente du foscarnet sodique hexahydraté des os.

Le tableau 5 présente les paramètres pharmacocinétiques déterminés pendant un traitement initial contre une infection à CMV chez des patients atteints du SIDA comprenant l’administration deux fois par jour et l’administration trois fois par jour de foscarnet sodique hexahydraté.

Tableau 5

Paramètre	3 fois par jour avec une dose de 60 mg/kg de poids corporel toutes les 8 heures *	2 fois par jour avec une dose de 90 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures *
C-_max à l’équilibre de distribution (µM)	589 ± 192 (24)	623 ± 132 (19)
C-_min à l’équilibre de distribution (µM)	114 ± 91 (14)	63 ± 57 (17)
Volume de distribution (l/kg)	0,41 ± 0,13 (12)	0,52 ± 0,20 (18)
Demi-vie plasmatique (h)	4,0 ± 2,0 (24)	3,3 ± 1,4 (18)
Clairance corporelle totale (l/h)	6,2 ± 2,1 (24)	7,1 ± 2,7 (18)
Clairance rénale (l/h)	5,6 ± 1,9 (5)	6,4 ± 2,5 (13)
Rapport des concentrations LCR/plasma	0,69 ± 0,19 (9)**	0,66 ± 0,11 (5)***

* Moyenne ± écart-type (nombre de patients examinés) pour chaque paramètre

** 50 mg/kg de poids corporel toutes les 8 heures pendant 28 jours. Les échantillons ont été prélevés 3 heures après la fin d’une perfusion d’une heure

*** 90 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures pendant 28 jours. Les échantillons ont été prélevés 1 heure après la fin d’une perfusion de deux heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité chronique

Les études de toxicité chronique ont montré que les reins et les os étaient les organes cibles pour les effets toxiques.

Une atrophie tubulaire a été observée chez le chien et le rat, après des doses élevées administrées par voie intraveineuse (de 15 et de 180 mg/kg de poids corporel) de foscarnet sodique hexahydraté. Le mécanisme d’action pour les lésions rénales est inconnu à ce jour.

Des modifications ostéologiques, comme une augmentation de l’activité ostéoclastique, ainsi qu’une résorption osseuse ostéoclastique, ont été décrites. Environ 20 % du médicament administré est absorbé dans les os et le cartilage et les dépôts sont plus importants chez les animaux jeunes et en cours de croissance. Ces effets ont été observés chez le chien uniquement. Une explication pour ces modifications peut être liée au fait que le foscarnet sodique hexahydraté, en raison de sa similarité structurale avec le phosphate, est incorporé dans l’hydroxyapatite.

Des études autoradiographiques ont révélé que le foscarnet sodique hexahydraté avait une grande affinité pour les tissus osseux. Des études sur la régénération ont également montré que les modifications osseuses étaient réversibles. Il a été démontré que le foscarnet sodique hexahydraté avait un effet délétère sur le développement de l’émail des dents chez la souris et le rat. Les conséquences de ces dépôts sur le développement du squelette n’ont pas été étudiées.

D’autres conclusions peu fréquentes comprenaient une concentration réduite en hémoglobine et une interruption de l’amélogenèse des incisives chez le rat (étude de 6 mois).

Carcinogénicité

Le potentiel carcinogène du foscarnet sodique hexahydraté a été étudié chez la souris et le rat après une administration par voie orale (de respectivement 250 et 500 mg/kg de poids corporel). Aucune indication d’effets carcinogènes n’a été rapportée ni chez la souris ni chez le rat.

À cause des propriétés inhibitrices de l’ADN polymérase du foscarnet sodique hexahydraté et de la génotoxicité associée à des concentrations élevées, un potentiel carcinogène d’un traitement par perfusion de foscarnet sodique hexahydraté à une dose élevée à long terme ne peut pas être exclu.

Mutagénicité

Les tests de mutagénicité suivants ont été réalisés avec le foscarnet sodique hexahydraté :

test d’Ames, test du lymphome de souris, test d’échange entre chromatides-sœurs (ECS) et test d’aberration chromosomique dans les cellules CHO, test de transformation des cellules et test des micronoyaux chez la souris.

Le foscarnet sodique hexahydraté n’a révélé aucun effet génotoxique ni dans le test d’Ames, ni dans le test du lymphome de souris, ni dans le test d’ECS dans les cellules CHO. Une augmentation de la fréquence des aberrations chromosomiques a été observée dans les cellules CHO à des concentrations élevées de foscarnet (3,3 mmol/l sans activation métabolique et 10 mmol/l avec celle-ci). Le foscarnet sodique hexahydraté était également actif dans le test de transformation des cellules.

Dans le test des micronoyaux à une dose de 175 mg/kg de foscarnet sodique hexahydraté/kg de poids corporel par voie intraveineuse, aucun signe d’augmentation statistiquement significative dans le nombre d’érythrocytes polychromatiques avec micronoyaux n’a été observé, sauf à la dose maximale tolérable de 350 mg de foscarnet sodique hexahydraté/kg de poids corporel par voie intraveineuse.

Les résultats de ces études indiquent un potentiel génotoxique de cette substance à des doses élevées.

Toxicité pour la reproduction

Des études sur la tératogénicité chez le rat et le lapin ont montré une augmentation de l’incidence d’anomalies squelettiques après l’administration du foscarnet sodique hexahydraté. Une étude sur la fertilité chez le rat et une étude péri et postnatale chez le rat, n’ont révélé aucun effet indésirable qui pourrait être attribué au foscarnet sodique hexahydraté. Dans ces études, le foscarnet sodique hexahydraté est administré de manière sous-cutanée à des doses allant jusqu’à 75 ou 150 mg/kg de poids corporel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide chlorhydrique, dilué (pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Le Foscarnet Tillomed n’est pas compatible avec des solutions de glucose à 30 %, d’acétate de Ringer, d’amphotéricine B, d’aciclovir sodique, de ganciclovir, d’iséthionate de pentamidine, de triméthoprime-sulfamétoxazole ni de chlorhydrate de vancomycine. Le Foscarnet Tillomed n’est également pas compatible avec des solutions d’électrolyte pouvant contenir des cations divalents tels que les Ca²⁺, Mg²⁺ et Zn²⁺. Il est recommandé de ne pas administrer d’autres médicaments de manière concomitante dans la même perfusion.

Le Foscarnet Tillomed ne doit pas être administré conjointement avec d’autres médicaments à travers la même canule de perfusion.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture :

2 ans

Après ouverture :

Du point de vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouverture exclut tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les conditions et durées de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 36 heures à une température comprise entre 2-8 ℃ et entre 20-25 ℃ lorsque la solution est diluée à concentrations de 24 mg/ml à 12 mg/ml de foscarnet sodique hexahydraté dans des poches en PVC.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation du produit avant son utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas réfrigérer, ni congeler.

Foscarnet Tillomed ne doit pas être conservé à une température inférieure à 8 °C, car une précipitation peut se produire à des températures inférieures. La précipitation persiste même si la solution de perfusion est congelée et décongelée une nouvelle fois.

Foscarnet Tillomed peut être à nouveau rendu prêt à l’emploi après conservation accidentelle au réfrigérateur ou si la solution de perfusion a été exposée à des températures inférieures au point de congélation. Il est recommandé dans ce cas de remettre le flacon à température ambiante en l’agitant vigoureusement de façon répétée pendant 4 heures jusqu’à dissolution complète du précipité.

Voir la rubrique 6.3 pour connaître les conditions de conservation après dilution du médicament.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

250 ml de solution pour perfusion dans un flacon en verre muni d’un bouchon en caoutchouc bromobutyle et scellé par un opercule en aluminium et une capsule amovible en plastique.

Présentations : 1 flacon et 10 flacons

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Chaque flacon de Foscarnet Tillomed doit uniquement être utilisé pour traiter un seul patient avec une seule perfusion.

En cas de perfusion dans une veine périphérique, la solution doit être diluée de 24 mg/ml de foscarnet sodique hexahydraté à 12 mg/ml de foscarnet sodique hexahydraté avant utilisation avec une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) ou une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Les doses individuelles de Foscarnet Tillomed doivent être transférées de manière aseptique dans des poches en plastique pour perfusion (poches en PVC) par la pharmacie hospitalière et diluées avec des parties égales d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou d’une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %).

Le contact accidentel du foscarnet sodique hexahydraté avec la peau ou les yeux peut entraîner une irritation locale et une sensation de brûlure. En cas de contact accidentel, la zone affectée doit être rincée à grande eau.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TILLOMED PHARMA GMBH

MITTELSTRASSE 5/5A

12529

SCHÖNEFELD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 908 3 0 : 250 mL en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 550 908 4 7 : 250 mL en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]