ANSM - Mis à jour le : 05/12/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ACTISKENAN 5 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Sulfate de morphine................................................................................................................. 5 mg

Correspondant à 3,76 mg de morphine

Pour un comprimé orodispersible

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé orodispersible contient :

· De l’alcool benzylique (0,5 microgramme/comprimé orodispersible)

· Des sulfites (17,5 nanogrammes/comprimé orodispersible)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé orodispersible.

Comprimé blanc, rond, convexe, de 8,5 mm de diamètre, portant la mention « 5 » gravée sur une face et lisse sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Douleurs sévères qui ne peuvent être correctement traitées que par des opioïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Objectifs et arrêt du traitement

Avant l’instauration du traitement par ACTISKENAN, une stratégie thérapeutique comprenant la durée du traitement et les objectifs du traitement, ainsi qu’un plan pour la fin du traitement, doivent être convenus avec le patient, conformément aux lignes directrices relatives à la prise en charge de la douleur. Pendant le traitement, des contacts fréquents doivent avoir lieu entre le médecin et le patient afin d’évaluer la nécessité de poursuivre le traitement, d’envisager l’arrêt du traitement et d’ajuster les doses si nécessaire. Lorsqu’un patient n’a plus besoin de traitement par ACTISKENAN, il est conseillé de réduire la dose progressivement pour éviter les symptômes de sevrage. En l’absence d’un contrôle adéquat de la douleur, la possibilité d’hyperalgésie, de tolérance et de progression de la maladie sous-jacente doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

Posologie

ACTISKENAN doit être administré de la manière suivante :

La dose doit ensuite être ajustée avec précaution, chaque jour si nécessaire, afin de soulager la douleur.

Les patients recevant déjà des opioïdes peuvent commencer le traitement à des doses plus élevées en fonction de leur expérience précédente.

Dans le cadre d’un ajustement posologique, ACTISKENAN doit être pris à horaire fixe (toutes les 4 à 6 heures).

L’objectif est de trouver pour chaque patient une dose permettant de maintenir une analgésie suffisante avec des effets indésirables acceptables.

La dose peut être augmentée sous surveillance médicale en fonction de l’intensité de la douleur, de la sensibilité du patient et de ses besoins antérieurs en analgésiques.

Durée du traitement

Ce médicament ne doit pas être utilisé plus longtemps que nécessaire.

Si un traitement au long cours est jugé nécessaire en raison de la nature et de la sévérité de la maladie, la prescription doit être relayée par des analgésiques à libération prolongée. La dose journalière totale doit rester la même.

Si le patient a besoin de plus de deux prises par jour dans le traitement d’accès douloureux, cela signifie généralement que la dose d’analgésique à libération prolongée doit être augmentée.

ACTISKENAN peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Correspondance entre les différentes voies d’administration

La posologie de la morphine varie selon la voie d’administration.

Le passage d’une forme pharmaceutique de morphine à une autre doit tenir compte des facteurs de conversion afin de maintenir la même quantité de morphine disponible.

La dose doit être divisée par 3 lors du passage d’une forme orale à une forme intraveineuse, et par 2 lors du passage à une forme sous-cutanée.

Populations particulières

Sujets âgés

Une réduction de la dose peut être conseillée chez le sujet âgé (par exemple 2,5-5 mg toutes les 4 à 6 heures).

Patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale

Chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux, ACTISKENAN doit être administré avec une prudence particulière.

Patients chez lesquels on suspecte un ralentissement du transit intestinal

En cas de suspicion de ralentissement du transit intestinal, ACTISKENAN doit être administré avec une prudence particulière.

Population pédiatrique

ACTISKENAN est contre-indiqué chez les enfants âgés de moins de 6 mois (voir rubrique 4.3).

Mode d’administration

Voie orale.

Le comprimé se dissout rapidement dans la bouche et est ensuite avalé.

Pour les populations particulières telles que les enfants ou les patients qui ont des difficultés à avaler, il est possible de placer le comprimé dans une cuillère et d’ajouter une petite quantité d’eau jusqu’à ce qu’il soit suffisamment dissous pour être ingéré. Ce mode d’administration doit être utilisé chez les enfants âgés de moins de 6 ans.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· Enfants de moins de 6 mois,

· Dépression respiratoire sévère avec hypoxie et/ou hypercapnie (en l’absence de ventilation artificielle),

· Asthme bronchique sévère,

· Bronchopneumopathie chronique obstructive sévère,

· En aigu : traumatisme crânien et hypertension intracrânienne en l’absence de ventilation contrôlée,

· Épilepsie non contrôlée,

· Maladie hépatique aigüe,

· Abdomen aigu,

· Iléus paralytique,

· Ralentissement de la vidange gastrique,

· Association avec des agonistes-antagonistes opioïdes (p. ex. buprénorphine, nalbuphine, pentazocine), des agonistes opioïdes partiels (p. ex. naltrexone, nalméfène), l’oxybate de sodium,

· Association avec les inhibiteurs de la monoamine-oxydase ou dans les deux semaines suivant l’arrêt de ces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Une surveillance médicale particulièrement attentive et, si nécessaire, une réduction de la dose sont recommandées dans les cas suivants :

· Dépendance aux opioïdes, antécédents de toxicomanie,

· Altération de la fonction respiratoire,

· Dépression respiratoire (voir ci-après),

· Apnée du sommeil,

· Cœur pulmonaire,

· Affections associées à une augmentation de la pression intracrânienne, en l’absence de ventilation,

· Altération de la conscience,

· Hypotension accompagnée d’une hypovolémie,

· Hyperplasie prostatique avec stase vésicale (risque de rupture de la vessie en raison de la rétention urinaire),

· Rétrécissement des voies urinaires ou coliques néphrétiques,

· Troubles des voies biliaires,

· Maladie intestinale obstructive et inflammatoire,

· Constipation,

· Phéochromocytome,

· Insuffisance corticosurrénalienne,

· Pancréatite,

· Altération sévère de la fonction rénale,

· Altération sévère de la fonction hépatique,

· Hypothyroïdie,

· Troubles épileptiques ou prédisposition aux convulsions,

· Patients âgés.

Dépression respiratoire

Le principal risque en cas de surdosage en opioïdes est la dépression respiratoire.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée au sommeil. L’utilisation d’opioïdes augmente le risque d’ACS de façon dose-dépendante. Chez les patients souffrant d’ACS, il convient d’envisager une diminution de la dose totale.

Risque lié à l’utilisation concomitante de sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés

L’utilisation concomitante de ACTISKENAN et de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels il n’existe pas d’autres options thérapeutiques. Si la décision de prescrire ACTISKENAN de manière concomitante avec des médicaments sédatifs est prise, il convient d’utiliser la dose efficace la plus faible, et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter tout signe et symptôme de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est fortement recommandé d’informer les patients et leurs aidants des symptômes à surveiller (voir rubrique 4.5).

La morphine présente un risque d’abus similaire à celui des autres agonistes opioïdes forts et doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie.

Trouble lié à l’utilisation d’opioïdes (abus et dépendance)

La tolérance et la dépendance physique et/ou psychologique peuvent se développer à la suite de l’administration répétée d’opioïdes tels que ACTISKENAN.

L’utilisation répétée de ACTISKENAN peut entraîner un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes (TUO). Une dose plus élevée et une durée plus longue du traitement par opioïdes peuvent augmenter le risque de développer un TUO. L’abus ou le mésusage intentionnelle de ACTISKENAN peut entraîner un surdosage et/ou le décès. Le risque de développer un TUO est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à la consommation de substances (y compris ceux liés à la consommation abusive d’alcool), chez les fumeurs actifs ou chez les patients ayant des antécédents personnels de troubles de la santé mentale (par ex. dépression majeure, anxiété et troubles de la personnalité).

Avant l’instauration du traitement par ACTISKENAN et pendant le traitement, les objectifs du traitement et un plan d’arrêt doivent être convenus avec le patient (voir rubrique 4.2). Avant et pendant le traitement, le patient doit également être informé des risques et des signes de TUO. En cas d’apparition de ces signes, il convient de conseiller aux patients de contacter leur médecin.

Les patients devront faire l’objet d’une surveillance pour détecter les signes de consommation excessive de médicaments (par exemple, demandes de renouvellement prématurées), comprenant notamment l’examen des opioïdes et des médicaments psychoactifs concomitants (comme les benzodiazépines). Pour les patients présentant des signes et des symptômes de TUO, il convient d’envisager une consultation avec un spécialiste en toxicomanie.

L’usage détourné des formes orales par injection parentérale peut entraîner des événements indésirables graves pouvant être fatals.

Réactions indésirables cutanées graves (SCAR)

Une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), pouvant mettre la vie du patient en danger ou lui être fatale, a été rapportée dans le cadre de traitements à base de morphine. La plupart de ces réactions sont survenues au cours des 10 premiers jours de traitement. Les patients doivent être informés au sujet des signes et symptômes de la PEAG et consulter un médecin s’ils présentent de tels symptômes.

Si des signes ou symptômes évoquant l’une de ces réactions cutanées apparaissent, la morphine doit être arrêtée et un traitement de substitution doit être envisagé.

Syndrome thoracique aigu (STA) chez les patients présentant une drépanocytose

En raison d’une possible association entre le STA et l’utilisation de morphine chez les patients drépanocytaires recevant un traitement par morphine lors d’une crise vaso-occlusive, les patients concernés doivent faire l’objet d’une surveillance étroite visant à détecter les symptômes de STA.

Affections hépatobiliaires

La morphine peut provoquer un dysfonctionnement et un spasme du sphincter d’Oddi, ce qui augmente la pression intrabiliaire et le risque de symptômes des voies biliaires et de pancréatite.

Utilisation en pré et postopératoire

ACTISKENAN doit être utilisé avec précaution en pré et postopératoire en raison du risque accru d’iléus ou de dépression respiratoire pendant la période postopératoire par rapport aux patients non opérés. En raison de l’effet analgésique de la morphine, des complications intra-abdominales graves telles qu’une perforation intestinale peuvent être masquées.

Les patients devant faire l’objet d’autres procédures visant à soulager la douleur (p. ex. bloc nerveux) ne doivent pas recevoir ACTISKENAN dans les 4 heures précédant l’intervention. Si le traitement par ACTISKENAN est indiqué, la dose doit être ajustée en fonction des nouveaux besoins postopératoires.

Hyperalgésie

Une hyperalgésie ne répondant pas à une nouvelle augmentation de la dose de morphine peut survenir, notamment à des doses élevées. Une réduction de la dose de morphine ou un changement d’opioïde peut s’avérer nécessaire.

Insuffisance surrénalienne

Les analgésiques opioïdes peuvent entraîner une insuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et un traitement de substitution par glucocorticoïdes. Une insuffisance surrénalienne peut se manifester par les symptômes suivants : nausées, vomissements, perte d’appétit, fatigue, faiblesse, étourdissements ou hypotension.

Diminution des hormones sexuelles et augmentation de la prolactine

Les opioïdes, comme la morphine, peuvent avoir une action pharmacologique sur l’axe hypothalamo-hypophysaire ou gonadique.

L’utilisation à long terme d’analgésiques opioïdes peut être associée à une diminution des niveaux d’hormones sexuelles et à une augmentation de la prolactine. Les symptômes incluent : diminution de la libido, impuissance ou aménorrhée.

Utilisation concomitante avec la rifampicine

Les concentrations plasmatiques de morphine peuvent être réduites par la rifampicine. Il convient de surveiller l’effet analgésique de la morphine et d’ajuster les doses de morphine pendant et après le traitement par rifampicine.

Traitement antiplaquettaire par inhibiteur du P2Y12 par voie orale

Une réduction de l’efficacité du traitement par inhibiteur du P2Y12 a été observée, dès le premier jour de traitement concomitant par inhibiteur du P2Y12 et morphine (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient 0,5 microgramme d’alcool benzylique par comprimé orodispersible.

L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant plus d’une semaine chez les jeunes enfants (moins de 3 ans).

Les quantités élevées doivent être utilisées avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les femmes enceintes ou allaitantes et chez les personnes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d’accumulation et de toxicité d’alcool benzylique (acidose métabolique).

Ce médicament contient des sulfites.

Les sulfites peuvent, dans de rares cas, provoquer des réactions d’hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé orodispersible, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s’agit notamment des autres opioïdes (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des anxiolytiques, des sédatifs et des hypnotiques (y compris les benzodiazépines), des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (p. ex. le méprobamate), des antiépileptiques (y compris les gabapentinoïdes, p. ex. la gabapentine ou la prégabaline), des anesthésiques généraux (y compris les barbituriques), des antipsychotiques (y compris les phénothiazines), des antidépresseurs sédatifs (p. ex. l’amitriptyline, la doxépine, la miansérine, la mirtazapine, la trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des myorelaxants (p. ex. le baclofène), du thalidomide, des antihypertenseurs centraux, des antiémétiques à action centrale et de l’alcool. Des effets d’interaction entraînant une dépression respiratoire, une hypotension, une sédation profonde ou un coma peuvent se produire si ces médicaments sont pris en combinaison avec les doses habituelles de morphine.

Associations contre-indiquées

+ Morphiniques agonistes-antagonistes (p. ex. buprénorphine, nalbuphine, pentazocine)

Les analgésiques agonistes/antagonistes opioïdes mixtes ne doivent pas être administrés chez un patient qui a reçu un traitement par analgésique agoniste opioïde pur en raison d’une diminution de l’effet analgésique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d’apparition d’un syndrome de sevrage.

+ Morphiniques antagonistes partiels (p. ex. naltrexone, nalméfène)

Risque de diminution de l’effet analgésique.

+ Oxybate de sodium

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Inhibiteurs de la monoamine-oxydase

Les IMAO interagissent avec les analgésiques morphiniques, produisant une excitation ou une dépression du SNC avec des crises hypertensives ou hypotensives. La morphine ne doit pas être co-administrée avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase ou dans les deux semaines suivant l’arrêt de ces médicaments.

Associations déconseillées

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l’alcool de l’effet sédatif des analgésiques opioïdes.

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

L’alcool pouvant renforcer les effets pharmacodynamiques de ACTISKENAN, la prise concomitante d’alcool ou de médicaments contenant de l’alcool et de ACTISKENAN doit être évitée.

+ Sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés

L’utilisation concomitante d’opioïdes et de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison de l’effet cumulatif dépresseur du SNC. Il convient de limiter tant la dose que la durée de l’association (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Rifampicine

Les concentrations plasmatiques et l’efficacité de la morphine et de son métabolite actif peuvent être réduites par la rifampicine (voir rubrique 4.4). Une surveillance clinique et un ajustement éventuel de la posologie de morphine sont conseillés pendant le traitement par rifampicine et après son arrêt.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes (alfentanil, codéine, dextromoramide, dihydrocodéine, fentanyl, hydromorphone, oxycodone, péthidine, phénopéridine, rémifentanil, sufentanil, tapentadol, tramadol)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Antitussifs morphine-like (p. ex. dextrométhorphane, noscapine, pholcodine)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Antitussifs morphiniques vrais (p. ex. codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Barbituriques (p. ex. allobarbital, amobarbital, bartal, butalbital, butobarbital, hexobarbital, méthylphénobarbital, phénobarbital, primidone, secbutabarbital, sécobarbital, thiopental, vinbarbital, vinylbital)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

+ Médicaments anticholinergiques

Les médicaments qui bloquent l’action de l’acétylcholine, comme l’atropine, les antihistaminiques, les antiparkinsoniens et les antiémétiques, peuvent interagir avec la morphine et potentialiser les effets indésirables anticholinergiques. Risque important d’akinésie colique, avec constipation sévère.

+ Inhibiteurs du P2Y12

Une exposition retardée et réduite au traitement antiplaquettaire par inhibiteur du P2Y12 par voie orale a été observée chez des patients atteints d’un syndrome coronarien aigu traités par morphine. Cette interaction peut être liée à une diminution de la motilité gastro-intestinale et s’applique aux autres opioïdes. Même si les conséquences cliniques ne sont pas connues, les données indiquent une réduction potentielle de l’efficacité des inhibiteurs du P2Y12 chez les patients co-traités avec la morphine et un inhibiteur du P2Y12 (voir rubrique 4.4). Chez les patients atteints d’un syndrome coronarien aigu, chez qui la morphine ne peut être retirée et pour lesquels une inhibition rapide du P2Y12 est jugée cruciale, l’utilisation d’un inhibiteur du P2Y12 par voie parentérale peut être envisagée.

+ Ritonavir

Bien que l’on ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant l’utilisation concomitante du ritonavir avec la morphine, le ritonavir induit les enzymes hépatiques responsables de la glucuronoconjugaison de la morphine, et est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques de morphine.

+ Cimétidine

La cimétidine inhibe le métabolisme de la morphine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’y a pas de données suffisantes dans l’espèce humaine pour permettre d’évaluer un risque tératogène potentiel. Il a été fait état d’un lien possible avec une incidence accrue d’hernies inguinales. La morphine franchit la barrière placentaire. Les études effectuées chez l’animal ont montré un risque de toxicité chez les petits pendant toute la durée de la gestation (voir rubrique 5.3). La morphine ne doit donc être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice pour la mère l’emporte clairement sur le risque pour l’enfant.

Compte tenu des propriétés mutagènes de la morphine, celle-ci ne doit pas être administrée aux hommes et aux femmes en âge de procréer en l’absence de contraception efficace.

Les nouveau-nés dont la mère a reçu des analgésiques opioïdes en cours de grossesse doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter les signes d’un syndrome de sevrage (abstinence) néonatal. Le traitement peut inclure l’utilisation d’un opioïde et des soins de support.

Accouchement

La morphine peut prolonger ou raccourcir la durée de l’accouchement. Les nouveau-nés dont la mère a reçu des analgésiques opioïdes lors de l’accouchement doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter les signes d’une dépression respiratoire ou d’un syndrome de sevrage et (si nécessaire), ils doivent être traités avec un antagoniste opioïde spécifique.

Allaitement

La morphine est excrétée dans le lait maternel, où elle atteint des concentrations supérieures à celles retrouvées dans le plasma maternel. Dans la mesure où des concentrations cliniquement pertinentes peuvent être atteintes chez l’enfant allaité, l’allaitement n’est pas conseillé.

Fertilité

Il ressort des études effectuées chez l’animal que la morphine peut réduire la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le traitement par ACTISKENAN peut provoquer une sédation et il est déconseillé de conduire des véhicules et d’utiliser des machines en cas de somnolence. Ce médicament peut altérer la fonction cognitive et affecter l’aptitude à conduire en toute sécurité, principalement à l’instauration du traitement, lors d’une modification de dose et en cas d’association avec d’autres dépresseurs du système nerveux central tels que l’alcool ou les sédatifs.

Lorsque le traitement est stabilisé, la conduite n’est pas formellement interdite.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus fréquents de la morphine aux doses habituelles sont les nausées, les vomissements, la confusion, la constipation et la somnolence. En cas d’administration chronique, les nausées et vomissements sont inhabituels avec la morphine mais si de tels événements se produisent, les comprimés orodispersibles peuvent facilement être combinés avec un antiémétique si nécessaire. La constipation en revanche ne cède pas à la poursuite du traitement. Tous ces effets sont prévisibles et nécessitent d’être traités. La constipation peut être traitée avec des laxatifs appropriés.

La fréquence des effets indésirables est définie conformément à la convention suivante :

Très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100, <1/10), peu fréquent (³1/1 000, <1/100), rare (³1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Description d’effets indésirables particuliers

Dépendance aux médicaments

L’utilisation répétée de ACTISKENAN peut entraîner une pharmacodépendance, même à des doses thérapeutiques. Le risque de pharmacodépendance peut varier en fonction des facteurs de risque individuels du patient, de la posologie et de la durée du traitement par opioïdes (voir rubrique 4.4).

Syndrome de sevrage (abstinence) :

L’interruption soudaine de l’administration d’opioïdes ou l’administration d’antagonistes opioïdes peut précipiter un syndrome de sevrage. Ce syndrome peut également survenir entre deux doses. Pour la prise en charge, voir la rubrique 4.4.

Les symptômes physiologiques du sevrage sont notamment les suivants : courbatures, tremblements, syndrome des jambes sans repos, diarrhée, colique abdominale, nausées, symptômes semblables à ceux de la grippe, tachycardie et mydriase. Les symptômes psychologiques comprennent : humeur dysphorique, anxiété et irritabilité. Dans le cadre de la pharmacodépendance, un « état de manque » est souvent présent.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Les doses toxiques varient considérablement d’une personne à l’autre, une seule dose pouvant conduire à une intoxication alors que les utilisateurs réguliers peuvent supporter des doses élevées.

Les signes d’une toxicité et d’un surdosage en morphine sont : pupilles en tête d’épingle (myosis), flaccidité des muscles squelettiques, bradycardie, hypotension, hypothermie, dépression respiratoire, pneumopathie d’inhalation, somnolence et dépression du système nerveux central pouvant évoluer vers un état de stupeur ou de coma. Le décès peut survenir des suites d’une insuffisance respiratoire. Une insuffisance circulatoire et un coma profond peuvent survenir dans les cas plus sévères. Un surdosage peut être fatal. Une rhabdomyolyse évoluant vers une insuffisance rénale a été rapportée dans le cadre d’un surdosage en opioïde.

Traitement d’un surdosage en morphine

Les premières mesures doivent consister à libérer les voies respiratoires et initier une ventilation assistée ou contrôlée.

Les antagonistes opioïdes purs sont des antidotes spécifiques contre les effets d’un surdosage en opioïdes. D’autres mesures de support doivent être utilisées selon les besoins.

Chez les patients inconscients en arrêt respiratoire, une ventilation, une intubation et l’administration intraveineuse d’un antagoniste opioïde (p. ex. 0,4-2 mg de naloxone en IV) sont indiquées.

Si l’insuffisance respiratoire persiste, la dose doit être répétée 1 à 3 fois à trois minutes d’intervalle jusqu’à ce que la fréquence respiratoire soit normalisée et que le patient réponde aux stimuli douloureux.

Une surveillance stricte (au moins 24 heures) est nécessaire car l’effet de l’antagoniste opioïde est plus court que celui de la morphine, et il faut donc s’attendre à une résurgence de l’insuffisance respiratoire.

La dose de l’antagoniste opioïde chez l’enfant est de 0,01 mg par kg de poids corporel par dose.

Des mesures visant à prévenir le risque d’hypothermie et d’hypovolémie peuvent également être nécessaires.

La naloxone ne doit pas être administrée en l’absence de dépression respiratoire ou circulatoire cliniquement significative secondaire à un surdosage en morphine. La naloxone doit être administrée avec précaution chez les personnes présentant une dépendance physique connue ou suspectée à la morphine. Dans ces cas, une inversion brutale ou complète des effets de l’opioïde peut favoriser l’apparition d’un syndrome de sevrage aigu.

L’administration par voie orale de charbon actif (50 g pour les adultes, 1 g/kg pour les enfants) peut être envisagée en cas d’ingestion d’une quantité importante moins d’une heure auparavant, à condition de pouvoir protéger les voies respiratoires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Système nerveux, analgésiques, opioïdes, alcaloïdes naturels de l’opium, code ATC : N02A A01.

Mécanisme d’action

La morphine agit comme un agoniste au niveau des récepteurs aux opiacés dans le SNC, en particulier les récepteurs mu et, dans une moindre mesure, les récepteurs kappa. On pense que les récepteurs mu interviennent dans l’analgésie supraspinale, la dépression respiratoire et l’euphorie et que les récepteurs kappa sont impliqués dans l’analgésie spinale, le myosis et la sédation.

Effets pharmacodynamiques

Système nerveux central

Les principales actions d’intérêt thérapeutique de la morphine sont l’analgésie et la sédation (somnolence et anxiolyse).

La morphine produit une dépression respiratoire par action directe sur les centres respiratoires du tronc cérébral.

La morphine a un effet dépresseur sur le réflexe de toux en agissant directement sur le centre de la toux dans le bulbe rachidien. Des effets antitussifs peuvent se manifester avec des doses inférieures à celles qui sont généralement requises pour obtenir l’analgésie.

La morphine provoque un myosis, même dans l’obscurité totale. Un myosis en tête d’épingle est un signe de surdosage en opioïde mais n’est pas pathognomonique (p. ex., une lésion pontique d’origine hémorragique ou ischémique peut provoquer le même symptôme). Une mydriase importante plutôt qu’un myosis peut être observée en cas d’hypoxie dans le cadre d’un surdosage en morphine.

Lors d’une utilisation prolongée de morphine, la sensibilité du SNC à la morphine diminue. Ce phénomène d’accoutumance peut être tel que le patient peut nécessiter et supporter des doses élevées de morphine qui pourraient être toxiques si elles étaient directement utilisées pour la première fois en raison de la dépression respiratoire produite.

En raison de l’effet euphorisant de la morphine, il y a un risque d’addiction (voir également la rubrique 4.4).

Muscles lisses gastro-intestinaux et autres

La morphine provoque une réduction de la motilité associée à une augmentation du tonus des muscles lisses dans l’antre de l’estomac et dans le duodénum. La digestion des aliments dans l’intestin grêle est retardée, et les contractions propulsives diminuent. Les ondes péristaltiques propulsives dans le côlon diminuent, alors que le tonus augmente jusqu’au spasme, entraînant la constipation.

La morphine augmente généralement le tonus des muscles lisses, en particulier au niveau des sphincters du tractus gastro-intestinal et des voies biliaires.

La morphine peut provoquer un spasme du sphincter d’Oddi, entraînant une élévation de la pression intrabiliaire.

Système cardiovasculaire

La morphine peut entraîner la libération d’histamine associée ou non à une vasodilatation périphérique. Les manifestations de la libération d’histamine et/ou de la vasodilatation périphérique sont notamment les suivantes : prurit, bouffées vasomotrices, rougeur oculaire, sueurs et/ou hypotension orthostatique.

Système endocrinien

Les opioïdes peuvent affecter les axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien et hypothalamo-hypophyso-gonadique, entraînant respectivement une insuffisance surrénalienne ou un hypogonadisme (voir rubrique 4.4).

Autres effets pharmacologiques

Les études in vitro et celles conduites chez l’animal indiquent que les opioïdes naturels, comme la morphine, ont différents effets sur le système immunitaire ; la pertinence clinique de cette observation n’est pas établie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La morphine est absorbée relativement rapidement après administration orale, principalement au niveau de la partie supérieure de l’intestin grêle et aussi un peu au niveau de l’estomac. Le faible niveau de biodisponibilité absolue (20 % - 40 %) est dû à un effet de premier passage important. Environ 20 à 35 % de la morphine circulante se lie aux protéines plasmatiques, de préférence à la fraction albumine.

Distribution

Le volume de distribution de la morphine est établi à 1,0 – 4,7 L/kg après une administration unique de 4 – 10 mg par voie IV. Des concentrations tissulaires importantes sont retrouvées au niveau du foie, du rein, du tractus gastro-intestinal et des muscles. La morphine franchit la barrière hémato-encéphalique.

Biotransformation

La morphine est principalement métabolisée dans le foie, mais également dans l’épithélium intestinal. La première étape est la glucuronoconjugaison du groupe hydroxyle phénolique par UDP-glucuronyl-transférase hépatique et la N-déméthylation. Les principaux métabolites sont d’abord le morphine-3-glucuronide et, dans une moindre mesure, le morphine-6-glucuronide. Des sulfoconjugués et des métabolites oxydatifs tels que la normorphine, le N-oxyde de morphine et une morphine 2-hydroxylée sont également produits. La demi-vie des glucuronides est significativement plus longue que celle de la morphine libre. Le morphine-6-glucuronide est biologiquement actif. Il est possible que l’effet prolongé observé chez les patients atteints d’insuffisance rénale soit dû à ce métabolite.

Élimination

Environ 80 % de la morphine administrée est retrouvée dans l’urine après administration orale ou parentérale (10 % sous forme de morphine inchangée, 4 % sous forme de normorphine et 65 % sous forme de glucuronides, avec un ratio morphine-3-glucuronide/morphine-6-glucuronide de 10/1). La demi-vie d’élimination de la morphine est sujette à des fluctuations interindividuelles importantes. En moyenne, elle est comprise entre 1,7 et 4,5 heures après administration parentérale, avec parfois des valeurs situées autour de 9 heures. Environ 10 % des glucuronides de la morphine sont excrétés par la bile avec les fèces.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’espèce humaine.

Des effets ont été observés chez l’animal au niveau de la génotoxicité et des fonctions de reproduction et de développement.

Potentiel mutagène et tumorigène

Les résultats des tests de mutagénicité sont clairement positifs, indiquant que la morphine a un effet clastogène et que cet effet a un impact sur les gamètes. La morphine doit donc être considérée comme une substance mutagène et on peut supposer que cet effet est également applicable à l’espèce humaine.

Aucune étude à long terme n’a été conduite chez l’animal sur le potentiel tumorigène de la morphine.

Toxicité sur la reproduction

Les études effectuées chez l’animal ont montré un risque de toxicité chez les petits pendant toute la durée de la gestation (malformations du SNC, retard de croissance, atrophie testiculaire, modifications au niveau des systèmes neurotransmetteurs et des profils comportementaux, dépendance).

Chez les rats mâles, une diminution de la fertilité et des dommages chromosomiques dans les gamètes ont été signalés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Mannitol

Hydroxypropylcellulose

Cellulose microcristalline

Crospovidone type A

Acésulfame potassique

Arôme orange (comprenant de l’alcool benzylique, du sodium et des sulfites)

Dioxyde de silice

Stéarate de magnésium

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

36 mois

6.4. Précautions particulières de conservation  

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquette prédécoupée unitaire (Polyamide/aluminium/PVC/Aluminium-PET)

Boîtes contenant 12, 14, 16, 20, 50, 56 et 100 comprimés orodispersibles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ETHYPHARM

194 BUREAUX DE LA COLLINE

BATIMENT D

92213 SAINT CLOUD CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 333 4 4 : 14 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (Polyamide/Aluminium/PVC/Aluminium/PET).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

Date de première autorisation : 21/07/2021

Date de dernier renouvellement : {JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

29/11/2023

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Stupéfiant

Prescription sur ordonnances sécurisées.

Prescription limitée à 28 jours

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