ANSM - Mis à jour le : 09/11/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

IRINOTECAN VIATRIS 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 34,66 mg d'irinotécan.

Chaque flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 86,65 mg d'irinotécan.

Chaque flacon de 15 ml contient 300 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 259,95 mg d'irinotécan.

Chaque flacon de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 433,25 mg d'irinotécan.

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 20 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 17,33 mg d'irinotécan.

Excipient(s) à effet notoire : sorbitol (E240) (45 mg/ml).

Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 0,072 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide.

Le pH de la solution à diluer pour perfusion est de 3,0 à 4,0 et l'osmolarité est de 265 à 320 mosmol/l.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

L’irinotécan est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal avancé :

· en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie,

· en monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-fluorouracile.

L’irinotécan en association avec le cetuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) n'ayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique ou après échec d’une chimiothérapie incluant de l’irinotécan (se reporter à la rubrique 5.1).

L’irinotécan en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bevacizumab est indiqué dans le traitement de première ligne des patients présentant un carcinome métastatique du colon ou du rectum.

Irinotécan en association avec la capecitabine avec ou sans bevacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Réservé à l'adulte. Après dilution, la solution d’irinotécan doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie

En monothérapie (chez les patients traités précédemment)

La posologie recommandée est de 350 mg/m² administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques 4.4 et 6.6).

En association (chez les patients non traités précédemment)

L'efficacité et la tolérance de l’irinotécan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique 5.1) :

· irinotécan et 5-FU/AF : schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée est de 180 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5-fluorouracile.

Concernant la posologie et le mode d’administration du cetuximab administré concomitamment, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

La dose d’irinotécan utilisée est généralement la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base d’irinotécan. L’irinotécan ne doit pas être administré moins d’une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

Concernant la posologie et le mode d’administration du bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d'administration de la capécitabine en association, se reporter à la rubrique 5.1 et se référer aux rubriques appropriées du Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

L’irinotécan doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement en perfusion, les doses d’irinotécan et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie de chlorhydrate d'irinotécan et/ou de 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirables suivants :

· toxicité hématologique : neutropénie grade 4, neutropénie fébrile (neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4), thrombopénie et leucopénie (grade 4),

· toxicité non hématologique (grade 3- 4).

Les recommandations de modification de posologie du cetuximab, administré en association avec l’irinotécan, doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

En association avec la capécitabine: chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m2 deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi aux recommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utilisée en association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Durée du traitement

Le traitement par l’irinotécan doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Populations à risque

Insuffisance hépatique

En monothérapie : la bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)), chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, conditionne la posologie initiale d'IRINOTECAN VIATRIS. Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 %, la clairance d'irinotécan est diminuée (voir rubrique 5.2) et le risque de toxicité hématologique est donc augmenté. Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguine doit donc être réalisée chez ces patients.

Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté est de 350 mg/m2.

Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté est de 200 mg/m2.

Les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN ne doivent pas être traités avec l’irinotécan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n'y a pas de données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par l’irinotécan en association.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'ayant été réalisée dans cette population, l’irinotécan n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cette population en raison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’IRINOTECAN chez les enfants n’ont pas encore été établit. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration de ce médicament.

Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

· Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale (voir rubrique 4.4).

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (LSN) (voir rubrique 4.4).

· Insuffisance médullaire sévère.

· Indice de performance de grade OMS > 2.

· Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

· Vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications d’utilisation du cetuximab ou du bevacizumab ou de la capécitabine, se référer aux résumés des caractéristiques du produit de ces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L'utilisation de l’irinotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être uniquement administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation de l’irinotécan ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants :

· chez les patients présentant un facteur de risque, notamment un indice de performance de grade OMS = 2.

· dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement anti-diarrhéique immédiat et prolongé associé à une prise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît). Un suivi strict à l'hôpital est recommandé pour de tels patients.

Lorsque l’irinotécan est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration d’irinotécan et à tout moment avant le cycle suivant. En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ≥ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons contenant des électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement anti-diarrhéique approprié. Ce traitement anti-diarrhéique sera prescrit par le service où le chlorhydrate d'irinotécan trihydraté a été administré. A sa sortie de l’hôpital, le patient devra se procurer les médicaments prescrits afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré le chlorhydrate d'irinotécan trihydraté de l’apparition de la diarrhée.

Le traitement anti-diarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après la dernière selle liquide et ne doit pas être modifié. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré à cette posologie plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique, ni pendant moins de 12 heures.

En plus du traitement anti-diarrhéique, une antibiothérapie prophylactique à large spectre doit être administrée quand la diarrhée est associée à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).

En plus du traitement antibiotique, une hospitalisation est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

· diarrhée accompagnée de fièvre,

· diarrhée sévère (demandant une réhydratation intraveineuse),

· diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Dans les études cliniques, la fréquence de la neutropénie de grade 3 ou 4 selon les CTC du NCI a été significativement plus élevée chez les patients ayant précédemment subi une irradiation pelvienne ou abdominale que chez les autres patients. Ceux ayant initialement un taux de bilirubine totale sérique égal ou supérieur à 1,0 mg/dL ont eux aussi été plus susceptibles de présenter une neutropénie de grade 3 ou 4 que les patients dont la bilirubinémie était inférieure à 1,0 mg/dL.

Une surveillance hebdomadaire de la formule sanguine est recommandée pendant le traitement par l’irinotécan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température >38° C et nombre de neutrophiles ≤1000/mm3) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de posologie est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.

Insuffisance hépatique

Un bilan hépatique doit être réalisé avant la première administration d’irinotécan et avant chaque cycle.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l’irinotécan (voir rubrique 5.2) et de l’augmentation du risque d’hématotoxicité dans cette population.

Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3).

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration d’irinotécan. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible pour être traités.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de signes et symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, myosis, et salivation) du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8).

On pense que ces symptômes, qui peuvent s’observer pendant ou peu après la perfusion d’irinotécan, sont liés à l’activité anticholinestérase de la molécule-mère de ce dernier; leur survenue devrait être plus fréquente avec l’augmentation des doses d’irinotécan.

Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques. Chez les patients ayant eu un syndrome cholinergique aigu sévère, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures d’irinotécan.

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents durant le traitement avec l’irinotécan. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l’administration de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et l’administration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l’irinotécan.

Extravasation

Bien que l'irinotécan ne soit pas un vésicant connu, il convient de veiller à éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusion afin de déceler d'éventuels signes d'inflammation. En cas de survenue d'une extravasation, il est recommandé de nettoyer le site et d'appliquer de la glace.

Personnes âgées

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie de l’irinotécan doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Maladie inflammatoire chronique de l’intestin et/ou occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par l’irinotécan avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Des augmentations des valeurs sériques de la créatinine et de l’urée ont été observées. Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés. Ces événements ont généralement été imputés à des complications d’infections ou à la déshydratation associée aux nausées, aux vomissements ou à la diarrhée. Quelques rares cas d’insuffisance fonctionnelle rénale secondaire à un syndrome de lyse tumorale ont également été décrits.

Irradiation

Les patients qui ont précédemment subi une irradiation pelvienne ou abdominale sont exposés à un plus grand risque d’aplasie médullaire après l’administration d’irinotécan. Les médecins doivent faire preuve de prudence lors du traitement de patients ayant précédemment subi une irradiation étendue (par ex, irradiation de la moelle osseuse > 25% au cours des 6 semaines précédant le début du traitement par l’irinotécan).

Un ajustement de la posologie peut être nécessaire dans cette population (voir rubrique 4.2).

Affections cardiaques

Des accidents ischémiques myocardiques ont été observés après l'administration d'irinotécan, surtout chez les patients atteints d'une cardiopathie sous-jacente, présentant d'autres facteurs de risque connus de cardiopathie ou ayant reçu précédemment une chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique 4.8).

Les patients présentant des facteurs de risque connus doivent donc être étroitement surveillés et des mesures doivent être prises pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, tabagisme, hypertension artérielle ou hyperlipidémie).

Affections vasculaires

Dans de rares cas, l’irinotécan a été associé à des accidents thrombo-emboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse ou thrombo-embolie artérielle) chez des patients présentant de multiples facteurs de risque en plus de la tumeur sous-jacente.

Autres

L’administration concomitante d’irinotécan avec de puissants inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, l’apalutamide) peut altérer le métabolisme de l’irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.5).

De rares cas d’insuffisance rénale, d’hypotension ou d’hypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une infection.

Contraception chez la femme en âge de procréer/Les hommes

En raison du potentiel génotoxique, il faut conseiller aux patients de sexe féminin en âge de procréer d’utiliser une contraception très efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’administration de la dernière dose d’irinotécan.

En raison du potentiel génotoxique, il faut conseiller aux patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’administration de la dernière dose d’irinotécan (voir rubrique 4.6).

Allaitement

En raison du risque d’effets indésirables chez les nourrissons, l’allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par IRINOTECAN VIATRIS (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Excipients à effets notoires

IRINOTECAN VIATRIS 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient du sorbitol (E420) et du sodium.

Ce médicament contient du sorbitol (voir rubrique 2). Le sorbitol est une source de fructose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement.

Les bébés et les jeunes enfants (moins de 2 ans) peuvent ne pas avoir été diagnostiqués avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF). Les médicaments (contenant du fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent avoir des effets mortels chez les personnes présentant une IHF et ne doivent pas être administrés dans cette population, sauf nécessité clinique impérieuse et en l’absence de solution alternative.

L’historique détaillé des symptômes d’IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Patients présentant une activité réduite de l’UGT1A1 :

Les patients métaboliseurs lents de l’UGT1A1, tels que les patients atteints du syndrome de Gilbert (par exemple homozygotes pour les variants UGT1A1 * 28 ou * 6) présentent un risque accru de neutropénie et de diarrhée sévères après une administration d’irinotecan. Ce risque augmente avec la dose d’irinotecan administrée. Bien que le niveau précis de réduction de la dose initiale n’ait pas été établi, il convient d’envisager une dose initiale réduite d’irinotécan chez les patients métaboliseurs lents de l’UGT1A1, en particulier les patients qui se voient administrer des doses >180 mg / m² ou les patients fragiles. Il convient de tenir compte des directives cliniques applicables pour des recommandations de posologie dans cette population de patients. Les doses suivantes peuvent être augmentées en fonction de la tolérance individuelle du patient au traitement.

Le génotypage de l’UGT1A1 peut être utilisé pour identifier les patients présentant un risque accru de neutropénie et de diarrhée sévères, cependant l’utilité clinique du génotypage avant le début du traitement demeure incertaine, car le polymorphisme de l’UGT1A1 n’explique pas toutes les toxicités observées lors du traitement par irinotécan (voir rubrique 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

Millepertuis : Diminution des concentrations plasmatiques de SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan. Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n=5) dans laquelle l’irinotécan a été administré à la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42 % des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif de l’irinotécan, a été observée. Le millepertuis ne doit donc pas être administré avec l’irinotécan (voir rubrique 4.3).

Vaccins vivants atténués (par ex., vaccin contre la fièvre jaune) : Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle. L’administration concomitante durant le traitement avec irinotecan et pendant 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie est contre-indiquée. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

L’administration concomitante d’irinotecan avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut altérer le métabolisme de l’irinotecan et doit être évitée (voir rubrique 4.4) :

Médicaments inducteurs puissants du CYP 3A4 et/ou UGT1A1 : (i.e rifampicine, carbamazepine, phenobarbital phénitoïne ou apalutamide) : Risque de réduction de l’exposition à l’irinotecan, au SN-38 et au SN-38 glucuronidé et de réduction des effets pharmacodynamiques. Plusieurs études ont montré que l’administration concomitante de médicaments anticonvulsivants inducteurs du CYP 3A4 entraine une exposition réduite à l’irinotecan, au SN-38 et au SN-38 glucuronidé et réduit les effets pharmacodynamiques. Les effets de tels médicament anticonvulsivants se sont traduit par une diminution de 50% ou plus de l’ASC de SN-38 et SN-38G. En plus de l’induction des enzymes du CYP 3A4, l’augmentation de la glucuronidation et de l’excrétion biliaire peut jouer un rôle dans la réduction de l’exposition à l’irinotecan et ses métabolites. De plus, avec la phénytoïne : risque d’exacerbation des convulsions résultant de la diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne du fait du médicament cytotoxique.

Inhibiteurs puissants du CYP 3A4 : (i.e ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, inhibiteurs de la protéase, clarithromycine, erythromycine, telitrhomycine) : Une étude a montré que l’administration concomitante de kétoconazole, comparée à l’irinotecan seul, a entraîné une diminution de 87% de l’ASC de l’APC et une augmentation de 109% de l’ASC de SN-38

Inhibiteurs de l’UGT1A1 : (i.e atazanavir, ketoconazole, regorafenib) : risque d’augmentation de l’exposition systémique au SN-38, le métabolite actif de l’irinotecan. Les médecins doivent en tenir compte si l’association ne peut être évitée.

Autres inhibiteurs du CYP 3A4 : (i.e crizotinib, idelalisib) : Risque d’augmentation de la toxicité de l’irinotecan en raison d’une diminution du métabolisme de l’irinotecan par le crizotinib et l’idelalisib.

Précautions d’emploi

Antagonistes de la vitamine K : Risque accru d’hémorragies et d’évènements thrombotiques au cours des maladies tumorales. Si les antagonistes de la vitamine K sont indiqués, le bilan de l’INR (International Normalised Ratio) devra être pratiqué plus fréquemment.

Associations à prendre en compte

Agents immunosuppresseurs : (i.e ciclosporine, tacrolimus) : Immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Agents bloquants neuromusculaires : l’interaction entre l’irinotecan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être exclue. Du fait de l’activité anticholinestérase de l’irinotecan, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxamethonium et le blocage neuromusculaire d’agents non dépolarisants peut être antagonisé.

Autres associations

5-fluorouracil/acide folinique : l’administration concomitante de 5-fluorouracile/acide folinique dans le schéma d’association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan.

Bevacizumab :Les résultats d’une étude spécifique des interactions médicamenteuses ont démontré l’absence d’effet significatif du bevacizumab sur la pharmacocinétique de l’irinotécan et du SN38, son métabolite actif. Ceci n’exclut cependant pas une aggravation des toxicités du fait de leurs propriétés pharmacologiques.

Cetuximab : L’influence de l’irinotécan sur le profil de tolérance du cétuximab, et vice-versa, n’a pas été mis en évidence.

Agents antinéoplasiques (notamment la flucytosine comme promédicament du 5-fluorouracile) : Les effets indésirables de l’irinotécan tels que la myélosuppression, peuvent être exacerbés par d’autres agents antinéoplasiques ayant un profil d’effets indésirables similaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

En raison du potentiel génotoxique, il faut conseiller aux patients de sexe féminin en âge de procréer d’utiliser une contraception très efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’administration de la dernière dose d’irinotécan (voir rubrique 4.4).

En raison du potentiel génotoxique, il faut conseiller aux patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’administration de la dernière dose d’irinotécan (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Il n'y a aucune information concernant l'utilisation d’irinotécan chez la femme enceinte. Chez l'animal, des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés. Aussi, au vu des résultats des études chez l'animal et du mécanisme d'action de l'irinotécan, IRINOTECAN VIATRIS ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le traitement s'avère indispensable.

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas commencer à prendre de l’irinotécan tant qu’une grossesse n’est pas exclue. La grossesse doit être évitée si l’un des partenaires reçoit de l’irinotécan.

Allaitement

Chez les rats qui allaitent, l'irinotécan marqué au C14 a été détecté dans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage de l’irinotécan dans le lait maternel humain. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par l’irinotécan (voir rubrique 4.3 et 4.6).

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets d’irinotécan sur la fertilité chez l’homme. Chez les animaux, les effets indésirables de l'irinotécan sur la fertilité de la descendance ont été documentés (voir rubrique 5.3).

Avant l’initiation du traitement par IRINOTECAN VIATRIS , il faut conseiller les patients sur la préservation des gamètes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L’irinotecan a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administration d'irinotécan, et doivent éviter la conduite de véhicule ou l'utilisation d'une machine si de tels symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables  

ÉTUDES CLINIQUES

De nombreuses données sur les effets indésirables ont été collectées dans les études du cancer colo-rectal métastasé ; leur fréquence est indiquée ci-dessous. Les effets indésirables relevés dans d’autres indications devraient être comparables à ceux observés dans le cancer colo-rectal.

Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents (≥1/10) de l’irinotécan sont la diarrhée tardive (qui survient plus de 24 heures après l’administration) et les troubles hématologiques à type de neutropénie, d’anémie et de thrombopénie.

La neutropénie est un effet toxique dose-limitant. La neutropénie a été réversible et non cumulative ; le délai médian de survenue du nadir a été de 8 jours, en monothérapie comme au cours du traitement combiné.

Un syndrome cholinergique aigu transitoire, très fréquemment sévère, a été observé. Défini essentiellement par une diarrhée précoce et différents autres symptômes tels que des crampes abdominales, une hypersudation, un myosis et une hypersalivation, il est survenu pendant ou au cours des 24 heures suivant la perfusion d’irinotécan. Ces symptômes disparaissent avec l’administration d’atropine (voir rubrique 4.4).

MONOTHÉRAPIE

Les effets indésirables ci-dessous, jugés possiblement ou probablement imputables à l’administration de l’irinotécan, ont été rapportés par 765 patients recevant la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie. Dans chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les conventions sont les suivantes pour les fréquences : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Description de certains effets indésirables (monothérapie)

Une diarrhée sévère a été observée chez 20% des patients respectant les recommandations pour la gestion de la diarrhée. Une diarrhée sévère est apparue dans 14% des cycles évaluables. Le délai médian de survenue de la première selle liquide a été de 5 jours après la perfusion d’irinotécan.

Les nausées et vomissements ont été sévères chez 10% environ des patients recevant un antiémétique.

Une constipation a été notée chez moins de 10% des patients.

Une neutropénie a été observée chez 78,7% des patients ; elle a été sévère (nombre de neutrophiles inférieur à 500 cellules/mm3) chez 22,6% d’entre eux. Un nombre de neutrophiles inférieur à 1000 cellules/mm3 a été noté dans 18% des cycles évaluables, dont 7,6% avec un nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm3.

Une récupération complète a généralement été obtenue au 22e jour.

Une fièvre avec neutropénie sévère a été rapportée chez 6,2% des patients et dans 1,7% des cycles.

Des épisodes infectieux se sont produits chez 10,3% environ des patients (2,5% des cycles) ; ils étaient associés à une neutropénie sévère chez 5,3% environ des patients (1,1% des cycles) et ont entraîné 2 décès.

Une anémie a été notée chez 58,7% des patients (dont 8% avec une hémoglobine < 8 g/dL et 0,9% avec une hémoglobine < 6,5 g/dL).

Une thrombopénie (< 100 000 plaquettes/mm3) a été observée chez 7,4% des patients et dans 1,8% des cycles, dont 0,9% des patients avec un nombre de plaquettes ≤ 50000/mm3 (0,2% des cycles).

Presque tous les patients présentaient une guérison au 22e jour.

Syndrome cholinergique aigu

Un syndrome cholinergique aigu sévère et transitoire a été observé chez 9% des patients traités en monothérapie.

L’asthénie a été sévère chez moins de 10% des patients traités en monothérapie. Aucune relation de causalité avec l’irinotécan n’a été formellement établie. Une fièvre sans infection et sans neutropénie concomitante sévère est apparue chez 12% des patients traités en monothérapie.

Examens biologiques

Des augmentations transitoires et d’intensité légère à modérée des taux sériques des transaminases, des phosphatases alcalines et de la bilirubine ont été observées chez 9,2%, 8,1% et 1,8% respectivement des patients, en l’absence de métastases hépatiques évolutives.

Des augmentations transitoires et d’intensité légère à modérée de la créatinine sérique ont été observées chez 7,3% des patients.

TRAITEMENT COMBINÉ

Les effets indésirables détaillés ci-après concernent l’irinotécan.

Il n’a pas été démontré que le profil de sécurité de l’irinotécan est modifié par le cetuximab et vice-versa. En association avec le cetuximab, les autres effets indésirables rapportés ont été ceux attendus avec le cetuximab (par ex. une éruption acnéiforme, 88%). Pour plus d’informations sur les effets indésirables de l’irinotécan associé au cetuximab, se reporter aux résumés des caractéristiques du produit respectifs.

Les effets indésirables rapportés chez des patients traités avec la capécitabine associée à l’irinotécan, en dehors de ceux observés avec la capécitabine seule ou avec une plus grande fréquence qu’avec la capécitabine en monothérapie, sont les suivants : Effets indésirables très fréquents, tous grades confondus : thrombose/embolie ; effets indésirables fréquents, tous grades confondus : réaction d’hypersensibilité, ischémie cardiaque/infarctus ; effets indésirables fréquents de grade 3 et 4 : neutropénie fébrile.

Pour plus d’informations sur les effets indésirables de la capécitabine, se reporter au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 rapportés chez des patients traités avec la capécitabine associée à l’irinotécan et au bevacizumab, en dehors de ceux observés avec la capécitabine seule ou ceux observés avec une plus grande fréquence qu’avec la capécitabine en monothérapie, sont les suivants : Effets indésirables de grade 3 et de grade 4 : neutropénie, thrombose/embolie, hypertension artérielle et ischémie cardiaque/infarctus. Pour plus d’informations sur les effets indésirables de la capécitabine et du bevacizumab, se reporter aux résumés des caractéristiques du produit de la capécitabine et du bevacizumab.

L’hypertension artérielle de grade 3 a été le principal risque significatif lié à l’addition du bevacizumab au bolus d’irinotécan/5-FU/FA. De plus, il s’est produit une petite augmentation de la diarrhée et de la leucopénie secondaires à ce protocole de chimiothérapie par rapport aux patients recevant un bolus d’irinotécan/5-FU/FA seul. Pour plus d’informations sur les effets indésirables de l’association avec le bevacizumab, se reporter au résumé des caractéristiques du produit du bevacizumab.

L’irinotécan a été étudié en association avec le 5-FU et le FA dans le cancer colorectal métastasé.

Les données de sécurité issues des études cliniques mettent en évidence très fréquemment des effets indésirables de grade 3 ou 4 d’imputabilité possible ou probable dans les classes de système d’organe MedDRA « Affections du sang et du système lymphatique », « Affections gastro-intestinales » et « Affections de la peau et du tissu sous-cutané ».

Les effets indésirables ci-après, jugés possiblement ou probablement imputables à l’administration de l’irinotécan, ont été rapportés chez 145 patients traités avec l’irinotécan associé au 5-FU/FA toutes les 2 semaines, à la dose recommandée de 180 mg/m².

Description de certains effets indésirables (traitement combiné)

Une diarrhée sévère a été observée chez 13,1% des patients respectant la recommandation pour la gestion de la diarrhée. Une diarrhée sévère est apparue dans 3,9% des cycles évaluables.

Une fréquence moindre des nausées et vomissements sévères a été observée (2,1% et 2,8% des patients, respectivement).

Une constipation imputable à l’irinotécan et/ou au lopéramide a été observée chez 3,4% des patients.

Une neutropénie a été observée chez 82,5% des patients, sévère (nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm³) chez 9,8% d’entre eux. Un nombre de neutrophiles inférieur à 1 000 cellules/mm³ a été rapporté dans 67,3% des cycles évaluables, dont 2,7% avec un nombre de neutrophiles < 500/cellules/mm³. Une récupération complète a généralement été obtenue en 7 à 8 jours.

Une fièvre et neutropénie sévère a été rapportée chez 3,4% des patients et dans 0,9% des cycles.

Des épisodes infectieux se sont produits chez 2% environ des patients (0,5% des cycles) ; ils étaient associés à une neutropénie sévère chez 2,1% environ des patients (0,5% des cycles) et ont entraîné un décès.

Une anémie a été notée chez 97,2% des patients (dont 2,1% avec une hémoglobine < 8 g/dL).

Une thrombopénie (< 100 000 plaquettes/mm³) a été observée chez 32,6% des patients et dans 21,8% des cycles. Aucune thrombopénie sévère (< 50 000 plaquettes/mm³) n’a été observée.

Syndrome cholinergique aigu

Un syndrome cholinergique aigu sévère transitoire a été observé chez 1,4% des patients recevant un traitement combiné.

L’asthénie a été sévère chez 6,2% des patients recevant un traitement combiné. Aucune relation de causalité avec l’irinotécan n’a été formellement établie. Une fièvre sans infection et sans neutropénie concomitante sévère est apparue chez 6,2% des patients recevant un traitement combiné.

Examens biologiques

Une augmentation transitoire des taux sériques (grades 1 et 2) des SGPT, SGOT, phosphatases alcalines et bilirubine a été observée chez 15%, 11%, 11% et 10% respectivement des patients, en l’absence de métastases hépatiques évolutives. Un grade 3 transitoire a été observé chez 0%, 0%, 0% et 1% respectivement des patients. Aucun grade 4 n’a été constaté.

Quelques rares rapports ont fait état d’une augmentation de l’amylase et/ou de la lipase.

De rares cas d’hypokaliémie et d’hyponatrémie, essentiellement liées à une diarrhée et à des vomissements, ont été rapportés.

AUTRES EFFETS INDÉSIRABLES RAPPORTÉS AVEC L’ADMINISTRATION HEBDOMADAIRE D’IRINOTECAN DANS LES ÉTUDES CLINIQUES

Les autres effets indésirables imputables au traitement ci-dessous ont été rapportés avec l’irinotécan dans les études cliniques : douleur, infection systémique, trouble rectal, moniliose GI, hypomagnésémie, éruption cutanée, signes cutanés, anomalies de la marche, confusion mentale, céphalées, syncopes, bouffées vasomotrices, bradycardie, infection urinaire, douleur mammaire, augmentation de GGTP, extravasation et syndrome de lyse tumorale, troubles cardio-vasculaires (angine de poitrine, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, artériopathie périphérique, troubles vasculaires) et accidents thrombo-emboliques (thrombose artérielle, infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, thrombophlébite profonde, embolie des membres inférieurs, embolie pulmonaire, thrombophlébite, thrombose et mort subite). (Voir rubrique 4.4.)

PHARMACOVIGILANCE

Les fréquences concernant les études de pharmacovigilance ne sont pas connues (ne peuvent être estimées sur la base des données existantes).

* Des cas peu fréquents d’insuffisance rénale, d’hypotension ou d’insuffisance cardio-circulatoire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation en rapport avec une diarrhée et/ou des vomissements ou une infection systémique.

^a par exemple, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, aspergillose bronchopulmonaire, candidose systémique.

^b par exemple, zona, grippe, réactivation de l’hépatite B, colite à cytomégalovirus

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr .

4.9. Surdosage  

Des cas de surdosages pouvant être fatals à des doses supérieures approximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont été rapportés. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropénies sévères et les diarrhées sévères. Il n'existe aucun antidote connu à l’irinotécan.

Des soins palliatifs doivent être apportés afin de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : cytotoxique inhibiteur de la topoisomérase I, code ATC : L01CE02.

Mécanisme d’action

Données expérimentales

L'irinotécan est un dérivé hémi-synthétique de la camptothécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. L'irinotécan est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'est révélé plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotécan ou le SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps du contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.

In vitro, l'irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine de multirésistance aux médicaments(MRP) et exercent des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

De plus, l'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome du canal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimant la P-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistants à la vincristine ou à la doxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l'irinotécan non lié à son activité antitumorale est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.

Données cliniques

Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique

En association avec de l’acide folinique et le 5-fluorouracile.

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraités pour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schéma d’administration toutes les 2 semaines, (voir rubrique 4.2), soit un schéma d’administration hebdomadaire.

Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l'administration de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté à la dose de 180 mg/m² une fois toutes les 2 semaines est suivie d'une perfusion d'acide folinique (200 mg/m² en perfusion de 2 heures) et de 5-fluorouracile (400 mg/m² en bolus suivi par 600 mg/m² en perfusion de 22 heures).

Au jour 2, l'acide folinique et le 5-fluorouracile sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire, l'administration de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté à la dose de 80 mg/m² est suivie d'une perfusion d'acide folinique (500 mg/m² en perfusion de 2 heures), puis de 5-fluorouracile (2300 mg/m² en perfusion de 24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus, l'efficacité de l’irinotécan a été évaluée chez 198 patients.

5FU : 5-fluorouracile

AF : Acide folinique

NS : Non significatif

* : Sur patients évaluables

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de 44,4 % chez les patients traités par irinotécan en association avec 5FU/AF et de 25,6 % chez les patients traités par 5FU/AF seul. L'incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles<500/mm³) est de 5,8% chez les patients traités par irinotécan en association avec 5FU/AF et 2,4 % chez les patients traités par 5FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive du Performance Status est significativement plus long dans le groupe irinotécan en association que dans le groupe 5FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constamment plus tardivement dans les groupes irinotécan. L'évolution du score global de Qualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe irinotécan en association bien que non significative, montrant que l’irinotécan est efficace en association tout en conservant la qualité de vie.

En association avec le bevacizumab

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, a évalué le bevacizumab en association à une chimiothérapie irinotécan /5FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique (étude AVF2107g). L'addition du bevacizumab à l'association irinotécan /5FU/AF a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les sous populations de patients déterminées en fonction de l'âge, du sexe, de l'indice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d'organes atteints et de la durée de la maladie métastatique. Se référer également au résumé des caractéristiques du produit du bevacizumab. Les résultats d'efficacité de l'étude AVF2107g sont présentés dans le tableau suivant:

^a5 mg/kg toutes les 2 semaines.

^bpar rapport au groupe témoin.

En association avec le cetuximab

EMR 62 202-013: cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique n'ayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé l'association du cetuximab et de l'irinotécan plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/acide folinique (5- FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie en monothérapie (599 patients). Sur l'ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64% présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant:

IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan plus perfusion de 5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression.

En association avec la capécitabine:

Les données d'une étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m2 pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l'irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit une association de traitement (n=410). Le traitement séquentiel se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m2 au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) à l'oxaliplatine (130 mg/m2 au jour 1).

Le traitement en association se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l'irinotécan (250 mg/m2 au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m2 au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines.

En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95% 7,0 - 8,3 mois; p=0,0002) pour XELIRI.

Les données issues d'une analyse intermédiaire d'une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supporte l'utilisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m2 pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l'irinotécan et au bevacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 115 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine associée à l'irinotécan (XELIRI) et au bevacizumab: capécitabine (800 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines suivies d'une période sans traitement de sept jours), irinotécan (200 mg/m2 en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). Un total de 118 patients a été randomisé pour recevoir un traitement par capécitabine associé e à l'oxaliplatine et au bevacizumab: capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines suivies d'une période sans traitement de sept jours), oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population en intention de traiter était de 80% (XELIRI plus bevacizumab) versus 74% (XELOX plus bevacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète et partielle) était de 45% (XELOX plus bevacizumab) versus 47% (XELIRI plus bevacizumab).

En monothérapie dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacité antitumorale de l’irinotécan a été évaluée chez 765 patients en progression documentée sous 5FU à l'entrée dans l'essai.

NA : Non Applicable

* : Différence statistiquement significative

Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par le schéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à 6 mois a été de 30 % et la survie médiane de 9 mois. Le temps médian jusqu’à progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez 304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, dont 193 patients à la dose de 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de 90 minutes, 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces essais, le temps médian jusqu'à progression était de 17 semaines, et la survie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celui du schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire, chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m². Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de 11 jours.

En association avec le cetuximab après échec d’une chimiothérapie à base d’irinotécan

L’efficacité de l’association du cetuximab avec l’irinotécan a été étudiée dans 2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent d’un traitement cytotoxique à base d’irinotécan et ayant un indice de performance de Karnofsky d’au moins 60, mais la majorité des patients ayant reçu l’association avaient un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80.

EMR 62 202 007 : cette étude randomisée a comparé l’association du cetuximab et de l’irinotécan (218 patients) avec le cetuximab en monothérapie (111 patients).

IMCL CP02 9923 : cette étude à un bras, ouverte, a étudié l’association chez 138 patients.

Les données d’efficacité générées par ces études sont résumées dans le tableau suivant :

IC = intervalle de confiance, DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines), ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = overall survival, durée de survie globale, PFS = progression-free survival, survie sans progression.

L'efficacité de l’association du cetuximab et de l’irinotécan était supérieure à celle du cetuximab en monothérapie en termes de taux de réponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans l’essai clinique randomisé, aucun effet sur la durée de survie globale n’a été démontrée (Hazard ratio 0,91; p = 0,48).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l’irinotécan et du SN-38, obtenus à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m2 sont respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (AUC) correspondantes de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml.

Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est généralement observée pour le SN-38.

Distribution

Chez les 60 patientes de l’étude de phase I traités par perfusion de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m2 toutes les 3 semaines, le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) : 157 L /m2

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 65 % pour l’irinotécan et de 95 % pour le SN 38.

Biotransformation

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le C14 ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fécès via la bile et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune, au moins 12 % de la dose :

· l’hydrolyse par carboxylesterase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d’irinotécan), le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin,

· l’oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau piperidine avec la formation d'APC (le dérivé de l’acide aminopentanoique) et de NPC (le dérivé de l’amine primaire) (voir rubrique 4.5).

L’irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l’APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.

Elimination

Au cours d’une étude de phase I menée chez 60 patients traités par perfusions intraveineuses de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m² toutes les 3 semaines, l’irinotécan a montré un profil d’élimination biphasique ou triphasique.

La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m² et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures.

Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures.

La clairance d’irinotécan est diminuée d’environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² d’irinotécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².

Linéarité/non-linéarité

Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée, chez 148 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas d’administration différents, au cours d’essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans l’étude de phase I. Toutes les études ont montré que l’exposition à l'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.

Données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec l’irinotécan (par ex. la leuconeutropénie et diarrhée) est en rapport avec l'exposition (ASC) à la molécule-mère et au métabolite SN38. Des corrélations significatives ont été observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux des globules blancs et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l’intensité de la diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (ASC) de l'irinotécan et de son métabolite SN 38 en monothérapie.

Patients présentant une activité réduite de l’UGT1A1 :

L’uridine diphosphate-glucuronosyl transférase 1A1 (UGT1A1) est impliquée dans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan en glucuronide inactif SN-38 (SN-38G). Le gène UGT1A1 est hautement polymorphe, ce qui entraîne des capacités métaboliques variables chez les individus. Les variants génétiques UGT1A1 les mieux caractérisés sont UGT1A1*28 et UGT1A1*6. Ces variants et d’autres déficiences congénitales dans l’expression de l’UGT1A1 (comme le syndrome de Gilbert et Crigler-Najjar) sont associées à une activité réduite de cette enzyme.

Les patients qui sont des métaboliseurs lents de l’UGT1A1 (par exemple homozygotes pour les variants UGT1A1*28 ou *6) présentent un risque accru d’effets indésirables sévères tels que neutropénie et diarrhée après l’administration d’irinotécan, en raison de l’accumulation de SN-38. Selon les données de plusieurs méta-analyses, le risque est plus élevé chez les patients recevant des doses d’irinotécan >180 mg/m² (voir rubrique 4.4).

Afin d’identifier les patients présentant un risque accru de neutropénie et de diarrhée sévères, le génotypage de l’UGT1A1 peut être utilisé. L’homozygotie UGT1A1*28 se retrouve avec une fréquence de 8 à 20% dans la population européenne, africaine, proche-orientale et latine. Le variant *6 est presque absent dans ces populations. Dans la population d’Asie de l’Est, la fréquence de *28/*28 est d’environ 1-4%, 3-8% pour *6/*28 et 2-6% pour *6/*6. Dans la population d’Asie centrale et du Sud, la fréquence de *28/*28 est d’environ 17%, 4% pour *6/*28 et 0,2% pour *6/*6.

5.3. Données de sécurité préclinique  

L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le test d'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg/m² (dose qui est moins de la moitié de la dose recommandée chez l'Homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée 91 semaines après la fin du traitement.

Des études de toxicité à dose unique ou répétée avec l’irinotécan ont été réalisées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été relevés dans les systèmes hématopoïétiques et lymphatiques. Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie et une nécrose localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée. Une alopécie a également été observée chez le chien. La sévérité de ces effets était dose-dépendante et réversible.

Reproduction

L'irinotécan s'est avéré être tératogène chez le rat et le lapin à des doses inférieures à la dose thérapeutique chez l'homme. Chez le rat, une diminution de la fertilité a été observée chez les ratons nés d'animaux traités et présentant des anomalies externes. Il n'en a pas été de même chez les ratons morphologiquement normaux. Chez des rattes gravides, il s'est produit une diminution du poids du placenta et, chez leur descendance, une diminution de la viabilité fœtale et une augmentation des troubles du comportement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Sorbitol E420, acide lactique, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Solution pour perfusion :

Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml) ou dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C et à 25°C, à l’abri de la lumière.

Toutefois d’un point de vue microbiologique, si la méthode d’ouverture et de dilution n’exclut pas le risque de contamination microbienne le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de la lumière.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Flacon de 2 ml (verre brun de type I) d’irinotécan (40 mg/2 ml) avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule (type flip off). Boîtes de 1, 5, 10 et 20 flacons.

Flacon de 5 ml (verre brun de type I) d’irinotécan (100 mg/5 ml) avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule (type flip off). Boîtes de 1, 5, 10 et 20 flacons.

Flacon de 15 ml (verre brun de type I) d’irinotécan (300 mg/15 ml) avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule (type flip off). Boîtes de 1, 5, 10 et 20 flacons.

Flacon de 25 ml (verre brun de type I) d’irinotécan (500 mg/25 ml) avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule (type flip off). Boîtes de 1, 5, 10 et 20 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Comme tous les agents antinéoplasiques, l’irinotécan doit être préparé et manipulé avec précaution. Il est indispensable d’utiliser des lunettes de protection, un masque et des gants.

En cas de contact cutané avec la solution d’irinotécan à diluer ou à perfuser, laver immédiatement et soigneusement à l’eau et au savon.

En cas de contact d’une muqueuse avec la solution d’irinotécan à diluer ou à perfuser, rincer immédiatement à l’eau.

Préparation de la solution à perfuser

Comme pour tout autre médicament injectable, la solution d’irinotécan pour perfusion doit être préparée de façon aseptique.

En cas de présence d’un précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des agents cytotoxiques.

A l’aide d’une seringue appropriée, prélever dans le(s) flacon(s) la quantité voulue de solution d’irinotécan en veillant à respecter les conditions d’asepsie. Diluer ensuite cette solution d’irinotécan dans une poche ou un flacon de perfusion de 100 à 250 ml contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml), soit une solution glucosée à 5 % (50 mg/ml). La solution pour perfusion doit être rigoureusement mélangée par rotation manuelle afin d’obtenir une concentration entre 4,62 mg/ml et 0,81 mg/ml.

Administrer par perfusion IV.

Elimination des déchets

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

VIATRIS SANTÉ

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 574 428 3 5 : flacon de 2 ml (verre brun). Boîte de 1.

· 34009 574 430 8 5 : flacon de 2 ml (verre brun). Boîte de 5.

· 34009 574 431 4 6 : flacon de 2 ml (verre brun). Boîte de 10.

· 34009 574 432 0 7 : flacon de 2 ml (verre brun). Boîte de 20.

· 34009 574 433 7 5 : flacon de 5 ml (verre brun). Boîte de 1.

· 34009 574 434 3 6 : flacon de 5 ml (verre brun). Boîte de 5.

· 34009 574 436 6 5 : flacon de 5 ml (verre brun). Boîte de 10.

· 34009 574 437 2 6 : flacon de 5 ml (verre brun). Boîte de 20.

· 34009 575 781 9 0 : flacon de 15 ml (verre brun). Boîte de 1.

· 34009 575 782 5 1 : flacon de 15 ml (verre brun). Boîte de 5.

· 34009 575 783 1 2 : flacon de 15 ml (verre brun). Boîte de 10.

· 34009 575 784 8 0 : flacon de 15 ml (verre brun). Boîte de 20.

· 34009 575 785 4 1 : flacon de 25 ml (verre brun). Boîte de 1.

· 34009 575 786 0 2 : flacon de 25 ml (verre brun). Boîte de 5.

· 34009 575 787 7 0 : flacon de 25 ml (verre brun). Boîte de 10.

· 34009 575 788 3 1 : flacon de 25 ml (verre brun). Boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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