ANSM - Mis à jour le : 12/09/2014
MEMANTINE CRISTERS 10 mg, comprimé pelliculé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé sécable contient 10 mg de chlorhydrate de mémantine équivalent à 8,31 mg de mémantine base.
Excipient : ce médicament contient 0,945 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé blanc, de forme oblongue, biconvexe, avec une barre de cassure, portant l’inscription « M » et « 10 » de chaque côté de la barre de cassure.
Le comprimé peut être divisé en deux doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des patients atteints d’une forme modérée à sévère de la maladie d’Alzheimer.
4.2. Posologie et mode d'administration
MEMANTINE CRISTERS doit être administré une fois par jour, à la même heure chaque jour. Les comprimés pelliculés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
Adultes
Progression posologique
La dose maximale est de 20 mg par jour. Pour réduire le risque d’effets indésirables, cette dose est atteinte par une progression posologique de 5 mg par semaine au cours des trois premières semaines, en procédant comme suit :
Semaine 1 (jours 1-7)
Le patient doit prendre la moitié d'un comprimé pelliculé de 10 mg (soit 5 mg) par jour pendant 7 jours.
Semaine 2 (jours 8-14)
Le patient doit prendre un comprimé pelliculé de 10 mg (soit 10 mg) par jour pendant 7 jours.
Semaine 3 (jours 15-21)
Le patient doit prendre un comprimé pelliculé et demi de 10 mg (soit 15 mg) par jour pendant 7 jours.
A partir de la semaine 4
Le patient doit prendre deux comprimés pelliculés de 10 mg (soit 20 mg) par jour.
Dose d’entretien
La dose d’entretien recommandée est de 20 mg par jour.
Personnes âgées : sur la base des études cliniques, la dose recommandée pour les patients de plus de 65 ans est de 20 mg par jour (deux comprimés pelliculés de 10 mg une fois par jour), comme décrit ci- dessus.
Enfants et adolescents : MEMANTINE CRISTERS ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de 18 ans en raison d’un manque de données concernant la sécurité et l’efficacité.
Insuffisance rénale : chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml/min), aucune adaptation posologique n’est requise. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min), la dose quotidienne doit être de 10 mg. Si la tolérance est bonne après au moins 7 jours de traitement, la dose pourra être augmentée jusqu’à 20 mg par jour en suivant le schéma de progression posologique habituel. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine comprise entre 5 et 29 ml/min), la dose quotidienne doit être de 10 mg.
Insuffisance hépatique : chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et Child-Pugh B), aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Aucune donnée concernant l’utilisation de la mémantine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’est disponible. L’administration de MEMANTINE CRISTERS n’est pas recommandée chez ce type de patients.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L’association aux antagonistes N-méthyl-D-aspartate (NMDA) tels que l’amantadine, la kétamine ou le dextrométhorphane doit être évitée. Ces composés agissent au niveau des mêmes récepteurs que la mémantine et, par conséquent, les effets indésirables (essentiellement liés au système nerveux central, SNC) peuvent être plus fréquents ou plus prononcés (voir rubrique 4.5).
Certains facteurs susceptibles d’augmenter le pH de l’urine (voir « Elimination », à la rubrique 5.2) peuvent exiger une surveillance étroite du patient. Ces facteurs incluent des modifications radicales du régime alimentaire, par exemple le passage d’un régime carné à un régime végétarien ou l’ingestion massive de tampons gastriques alcalinisants. Le pH de l’urine peut également être élevé lors d’états d’acidose tubulaire rénale (ATR) ou d’infection urinaire sévère à Proteus.
Dans la majorité des essais cliniques, les patients avec infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive non compensée (NYHA III-IV) ou hypertension artérielle non contrôlée étaient exclus. Par conséquent, les données disponibles sont limitées et les patients présentant ces pathologies doivent être étroitement surveillés.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
· Le mode d’action suggère que les effets de la L-dopa, des agonistes dopaminergiques et des anticholinergiques peuvent être augmentés par un traitement associé avec des antagonistes NMDA tels que la mémantine. Les effets des barbituriques et des neuroleptiques peuvent être diminués. L’association de mémantine aux agents antispastiques dantrolène ou baclofène peut modifier leurs effets et un ajustement posologique de ces produits peut s’avérer nécessaire.
· L’association de mémantine et d’amantadine doit être évitée en raison du risque de psychose pharmacotoxique. Les deux composés sont des antagonistes NMDA chimiquement proches. C’est peut-être également le cas de la kétamine et du dextrométhorphane (voir rubrique 4.4). Il existe un cas publié concernant aussi un risque possible d’interaction lié à l’association mémantine et phénytoïne.
· D’autres substances actives telles que la cimétidine, la ranitidine, le procaïnamide, la quinidine, la quinine et la nicotine qui utilisent le même système de transport cationique rénal que l’amantadine pourraient également interagir avec la mémantine entraînant une possible augmentation des taux plasmatiques.
· Il existe un risque de réduction des taux plasmatiques d'hydrochlorothiazide (HCT) lorsque la mémantine est administrée avec l'HCT ou toute association en contenant.
· Lors du suivi de pharmacovigilance après commercialisation, des cas isolés d’augmentation de l’INR (Rapport Normalisé International) ont été rapportés chez des patients traités de façon concomitante avec la warfarine. Bien qu’aucun lien de causalité n’ait été établi, une surveillance étroite du taux de prothrombine ou de l'INR est recommandée chez les patients traités de façon concomitante avec des anticoagulants oraux.
Dans des études de pharmacocinétique (PK) à dose unique chez des sujets sains jeunes, aucune interaction significative entre substances actives n’a été observée entre la mémantine et l’association glibenclamide/metformine ou le donépézil.
Dans une étude clinique chez des sujets sains jeunes, aucun effet significatif de la mémantine sur la pharmacocinétique de la galantamine n’a été observé.
In vitro la mémantine n’a pas inhibé les CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavine monooxygénase, l’époxyde hydrolase ou la sulfatation.
Il n’a pas été établi si la mémantine est excrétée dans le lait maternel humain mais, étant donné la lipophilie de la substance, le passage est probable. Il est déconseillé aux femmes prenant de la mémantine d’allaiter.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables dans le tableau ci-dessous ont été recueillis au cours des essais cliniques avec mémantine et depuis sa commercialisation. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables sont classés par classes systèmes organes en appliquant les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations |
Peu fréquent |
Infections fongiques |
Affections du système immunitaire |
Fréquent |
Hypersensibilité au médicament |
Affections psychiatriques |
Fréquent |
Somnolence |
Peu fréquent |
Confusion, hallucinations1 |
|
Fréquence indéterminée |
Réactions psychotiques2 |
|
Affections du système nerveux |
Fréquent |
Sensations vertigineuses, troubles de l’équilibre |
Peu fréquent |
Troubles de la marche |
|
Très rare |
Convulsions |
|
Affections cardiaques |
Peu fréquent |
Insuffisance cardiaque |
Affections vasculaires |
Fréquent |
Hypertension |
Peu fréquent |
Thrombose veineuse/thromboembolisme |
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Fréquent |
Dyspnée |
Affections gastro-intestinales |
Fréquent |
Constipation |
Peu fréquent |
Vomissements |
|
Fréquence indéterminée |
Pancréatite2 |
|
Affections hépatobiliaires |
Fréquent |
Elévation des tests de fonction hépatique |
Fréquence indéterminée |
Hépatite |
|
Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Fréquent |
Céphalée |
Peu fréquent |
Fatigue |
¹ Les hallucinations ont été observées principalement chez les patients au stade sévère de la maladie d’Alzheimer.
² Cas isolés rapportés au cours du suivi de pharmacovigilance.
La maladie d’Alzheimer a été associée à des cas de dépression, d’idées suicidaires et de suicide. Lors du suivi de pharmacovigilance après commercialisation, ces évènements ont été rapportés chez des patients traités par mémantine.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Symptômes : des surdosages relativement importants (200 mg et 105 mg/jour pendant 3 jours, respectivement) ont été associés soit aux seuls symptômes fatigue, faiblesse et / ou diarrhée, soit à l’absence de symptômes. Dans les cas de surdosages inférieurs à 140 mg ou dont la dose est inconnue, les patients ont présenté des troubles du système nerveux central (confusion, sensation ébrieuse, somnolence, vertige, agitation, agressivité, hallucination et troubles de la marche) et / ou des troubles gastro-intestinaux (vomissement et diarrhée).
Dans le cas le plus extrême de surdosage, le patient a survécu à la prise orale totale de 2000 mg de mémantine et présenté des troubles du SNC (10 jours de coma suivis d’une diplopie et d’une agitation). Le patient a reçu un traitement symptomatique et des plasmaphérèses. Le patient a guéri sans séquelle permanente.
Dans un autre cas de surdosage important, le patient a également survécu et guéri. Le patient avait reçu 400 mg de mémantine par voie orale. Le patient a présenté des troubles du SNC tels qu’hyperactivité motrice, psychose, hallucinations visuelles, état proconvulsif, somnolence, stupeur et perte de connaissance.
Traitement : en cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Aucun antidote spécifique en cas d’intoxication ou de surdosage n’est disponible. Des moyens de prise en charge habituels pour éliminer la substance active tels que lavage gastrique, charbon activé (interruption d’un potentiel cycle entéro-hépatique), acidification des urines, diurèse forcée doivent être utilisés en fonction des besoins.
En cas de signes et de symptômes d’hyperstimulation générale du SNC, un traitement symptomatique sous étroite surveillance doit être envisagé
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments anti-démence, code ATC : N06DX01.
Il apparaît de plus en plus clairement que le dysfonctionnement de la neurotransmission glutamatergique, en particulier au niveau des récepteurs NMDA, contribue à la fois à l’expression des symptômes et à la progression de la maladie dans la démence neurodégénérative.
La mémantine est un antagoniste voltage-dépendant non compétitif des récepteurs NMDA d’affinité modérée. Elle module les effets de taux élevés pathologiques de glutamate qui pourraient aboutir à un dysfonctionnement neuronal.
Etudes cliniques
Une étude pivot en monothérapie dans une population de patients atteints de maladie d’Alzheimer au stade modéré à sévère (score total du Mini Mental test [MMSE] de 3 à 14 au début de l’étude) a inclus un total de 252 patients ambulatoires. L’étude a montré le bénéfice du traitement par la mémantine par rapport au placebo à 6 mois (analyse des cas observés pour la Clinician’s Interview Based Impression of Change [CIBIC-plus] : p = 0,025 ; l’Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living [ADCS-ADLsev] : p=0,003 ; la Severe Impairment Battery [SIB] : p=0,002).
Une étude pivot en monothérapie dans le traitement de la maladie d’Alzheimer au stade léger à modéré (score total MMSE de 10 à 22 au début de l’étude) a inclus un total de 403 patients. Les patients traités par la mémantine ont présenté, de façon statistiquement significative, un effet supérieur à celui observé chez les patients sous placebo sur les critères primaires : Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-cog) (p = 0,003) et CIBIC-plus (p=0,004) à la semaine 24 (LOCF − dernière observation reportée). Dans une autre étude de monothérapie dans la maladie d’Alzheimer au stade léger à modéré, un total de 470 patients (score total MMSE de 11 à 23 au début de l’étude) ont été randomisés. L’analyse primaire définie de façon prospective n’a pas permis de conclure à une différence statistiquement significative sur le critère primaire d’efficacité à la semaine 24.
Une méta-analyse des patients atteints d’une maladie d’Alzheimer au stade modéré à sévère (score total MMSE < 20) issue de 6 études de phase III versus placebo sur une durée de 6 mois (incluant les études en monothérapie et les études chez des patients traités par inhibiteurs de l’acétylcholinestérase à posologie stable) a montré un effet statistiquement significatif en faveur de la mémantine pour les domaines cognitif, global et fonctionnel. Chez les patients pour lesquels une aggravation concomitante sur les trois domaines était identifiée, les résultats ont montré un effet statistiquement significatif de la mémantine sur la prévention de l’aggravation, puisque 2 fois plus de patients sous placebo ont montré une aggravation dans les trois domaines par rapport à ceux traités par la mémantine (21 % vs 11 %, p < 0,0001).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Distribution : des doses quotidiennes de 20 mg aboutissent à des concentrations plasmatiques de mémantine à l’état d’équilibre comprises entre 70 et 150 ng/ml (0,5 à 1 µmol) avec d’importantes variations interindividuelles. Avec des doses quotidiennes de 5 à 30 mg, on a calculé un rapport moyen de 0,52 entre le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le sérum. Le volume de distribution se situe autour de 10 l/kg. Environ 45 % de la mémantine est liée aux protéines plasmatiques.
Métabolisme : chez l’homme, environ 80 % de la dose est présente sous forme inchangée. Les principaux métabolites chez l’homme sont le N-3,5-diméthyl-gludantan, le mélange isomère de 4- et
6-hydroxy-mémantine, et le 1-nitroso-3,5-diméthyl-adamantane. Aucun de ces métabolites ne présente d’activité antagoniste NMDA. Aucun métabolisme catalysé par le cytochrome P 450 n’a été détecté in vitro.
Dans une étude avec administration par voie orale de 14C-mémantine, 84 % de la dose en moyenne a été retrouvée dans les 20 jours, dont plus de 99 % par excrétion rénale.
Elimination : la mémantine est éliminée de manière monoexponentielle avec un t½ terminal de 60 à 100 heures. Chez les volontaires présentant une fonction rénale normale, la clairance totale (Cltot) s’élève à 170 ml/min/1,73 m2 et une partie de la clairance rénale totale se fait par sécrétion tubulaire.
La clairance rénale fait également intervenir une réabsorption tubulaire, probablement par l’intermédiaire des protéines assurant le transport des cations. Le taux d’élimination rénale de la mémantine dans des urines alcalines peut être réduit d’un facteur de 7 à 9 (voir rubrique 4.4).
L’alcalinisation de l’urine peut résulter de modifications radicales du régime alimentaire, par exemple du passage d’un régime carné à un régime végétarien, ou de l’ingestion massive de tampons gastriques alcalinisants.
Linéarité : les études chez des volontaires ont montré une pharmacocinétique linéaire dans l’intervalle de dose allant de 10 à 40 mg.
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie : avec une dose de mémantine de 20 mg par jour, les taux dans le LCR correspondent à la valeur ki (ki = constante d’inhibition) de la mémantine, soit 0,5 µmol dans le cortex frontal humain.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des modifications oculaires ont été observées de manière inconstante lors d’études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et le chien, mais pas chez le singe. Les examens ophtalmologiques spécifiques réalisés durant les études cliniques de la mémantine n’ont révélé aucune modification oculaire.
Une phospholipidose dans les macrophages pulmonaires causée par l’accumulation de mémantine dans les lysosomes a été observée chez les rongeurs. Cet effet est connu pour d’autres substances actives dotées de propriétés amphiphiliques cationiques. Il existe peut-être un lien entre cette accumulation et la vacuolisation observée dans les poumons. Cet effet a uniquement été observé à de fortes doses chez les rongeurs. La pertinence clinique de ces observations est inconnue.
Aucune génotoxicité n’a été observée suite aux études standards de la mémantine. Aucun effet carcinogène n’a été observé lors d’études vie entière chez la souris et le rat. La mémantine ne s’est pas avérée tératogène chez le rat et le lapin, même à des doses materno-toxiques, et aucun effet indésirable de la mémantine sur la fertilité n’a été relevé. Chez le rat, un retard de croissance du fœtus a été constaté à des niveaux d’exposition identiques ou légèrement supérieurs à ceux utilisés chez l’homme.
Cellulose microcristalline, crospovidone type A, stéarate de magnésium, talc.
Pelliculage du comprimé
OPADRY II BLANC 33G28435 : hypromellose 6cp, dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté, macrogol 3350, triacétine.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
49x1, 56x1, 58x1 et 100x1 comprimé pelliculé sécable sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
28, 56, 98, 100 et 112 comprimés pelliculés sécables en flacon (PE)
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
22 QUAI GALLIENI
92150 SURESNES
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 275 040-3 ou 34009 275 040 3 7 : 7 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 275 042-6 ou 34009 275 042 6 6 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 275 043-2 ou 34009 275 043 2 7 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 275 044-9 ou 34009 275 044 9 5 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 275 045-5 ou 34009 275 045 5 6 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 275 046-1 ou 34009 275 046 1 7 : 42 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 275 047-8 ou 34009 275 047 8 5 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 275 048-4 ou 34009 275 048 4 6 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 275 049-0 ou 34009 275 049 0 7 : 49 plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium) de 1 comprimé.
· 275 050-9 ou 34009 275 050 9 6 : 56 plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium) de 1 comprimé.
· 275 051-5 ou 34009 275 051 5 7 : 28 comprimés en flacon (PE).
· 275 052-1 ou 34009 275 052 1 8 : 56 comprimés en flacon (PE).
· 585 368-7 ou 34009 585 368 7 8 : 70 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 585 369-3 ou 34009 585 369 3 9 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 585 370-1 ou 34009 585 370 1 1 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 585 371-8 ou 34009 585 371 8 9 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 585 372-4 ou 34009 585 372 4 0 : 112 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 585 373-0 ou 34009 585 373 0 1 : 98 plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium) de 1 comprimé.
· 585 374-7 ou 34009 585 374 7 9 : 100 plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium) de 1 comprimé.
· 585 375-3 ou 34009 585 375 3 0 : 98 comprimés en flacon (PE).
· 585 377-6 ou 34009 585 377 6 9 : 100 comprimés en flacon (PE).
· 585 378-2 ou 34009 585 378 2 0 : 112 comprimés en flacon (PE).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.
Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires de diplôme d’études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacité de gérontologie.
|
Plan du site | Accessibilité | Contact | Téléchargement | Declaration de confidentialité | Service-Public.fr | Legifrance | Gouvernement.fr |