Résumé des caractéristiques du produit - NEBIVOLOL VIATRIS SANTE 5 mg, comprimé quadrisécable

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	NEBIVOLOL VIATRIS SANTE 5 mg, comprimé quadrisécable - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 08/02/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NEBIVOLOL VIATRIS SANTE 5 mg, comprimé quadrisécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Nébivolol (correspondant à 5,45 mg de chlorhydrate de nébivolol) ............................................ 5 mg

Pour chaque comprimé

Excipient(s) à effet notoire : 145,45 mg de lactose monohydraté par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé ovale, 9,5 mm x 8,5 mm, partagé en quatre quadrants et gravé « N » dans le quadrant haut gauche et « L » dans le quadrant haut droit sur une face ; partagé en quatre quadrants et sans aucune inscription sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en quarts de doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle

Hypertension artérielle essentielle.

Insuffisance cardiaque chronique

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique (ICC) stable, légère à modérée, en complément du traitement standard chez les patients âgés de 70 ans ou plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Hypertension artérielle

Adultes :

La posologie est d'un comprimé (5 mg) par jour, à prendre de préférence à la même heure chaque jour. L'effet antihypertenseur se manifeste après 1 à 2 semaines de traitement. Parfois, l'effet optimal est obtenu seulement après 4 semaines.

Association avec d'autres antihypertenseurs :

Les bêta-bloquants peuvent être administrés seuls ou associés à d'autres antihypertenseurs. A ce jour, une majoration de l'effet antihypertenseur n'a été observée qu'avec l'association de nébivolol à l'hydrochlorothiazide 12,5 à 25 mg.

Patients atteints d'insuffisance rénale :

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, la dose initiale recommandée est de 2,5 mg par jour. Si nécessaire, la dose journalière peut être augmentée à 5 mg.

Patients atteints d'insuffisance hépatique :

Les données de patients en cas d'insuffisance hépatique ou d'altération de la fonction hépatique étant limitée, l'utilisation de nébivolol chez ces patients est donc contre-indiquée.

Patients âgés :

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, la dose initiale recommandée est de 2,5 mg par jour. Si besoin, la dose journalière peut être augmentée à 5 mg. Cependant du fait de l'expérience limitée chez les patients de plus de 75 ans, la prudence s'impose et une surveillance étroite doit être assurée.

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité du nébivolol chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. L’utilisation chez les enfants et les adolescents n’est dès lors pas recommandée.

Insuffisance cardiaque chronique (ICC)

Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable doit être débuté par une phase de titration jusqu'à l'atteinte de la dose d'entretien optimale individuelle.

Les patients doivent présenter une insuffisance cardiaque chronique stable, sans épisode aigu au cours des 6 dernières semaines. Il est recommandé que le traitement soit assuré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique.

Chez les patients recevant un traitement cardio-vasculaire comportant des diurétiques et/ou de la digoxine et/ou des inhibiteurs de l'ECA et/ou des inhibiteurs de l'angiotensine II, la posologie de ces médicaments doit être stabilisée pendant les deux semaines précédant l'instauration de nébivolol.

La phase initiale de titration doit être réalisée selon le schéma suivant à intervalles de 1 à 2 semaines en fonction de la tolérance :

· 1,25 mg une fois par jour pendant 1 à 2 semaines. Si le traitement est bien toléré augmenter à :

· 2,5 mg une fois par jour pendant 1 à 2 semaines. Si le traitement est bien toléré augmenter à :

· 5 mg une fois par jour pendant 1 à 2 semaines. Si le traitement est bien toléré augmenter à :

· 10 mg une fois par jour.

La posologie maximale recommandée est de 10 mg de nébivolol une fois par jour.

L'initiation du traitement et les augmentations successives de la dose devront être réalisées par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique, sur une période d'au moins 2 heures afin de s'assurer que l'état clinique du patient demeure stable (en particulier au regard de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque, des troubles de la conduction, des signes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque).

La dose maximale recommandée peut ne pas être atteinte chez tous les patients du fait de la survenue d'évènements indésirables. Si nécessaire, la dose atteinte peut être diminuée progressivement puis réinstaurée conformément au schéma posologique.

Pendant la phase de titration, en cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de manifestation d'intolérance au traitement, il est recommandé en premier lieu de diminuer la dose de nébivolol, voire d'arrêter le traitement immédiatement si nécessaire (en cas d'hypotension sévère, d'aggravation de l'insuffisance cardiaque accompagnée d'œdème pulmonaire aigu, de choc cardiogénique, de bradycardie symptomatique ou de bloc auriculo-ventriculaire).

Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable par le nébivolol est habituellement un traitement au long cours. Le traitement par nébivolol ne doit pas être interrompu brutalement sous peine d'induire une aggravation transitoire de l'insuffisance cardiaque. Si l'arrêt du traitement est nécessaire, la posologie doit être diminuée progressivement, en la divisant de moitié chaque semaine.

Patients atteints d'insuffisance rénale :

Chez les sujets ayant une insuffisance rénale légère à modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire étant donné que la phase de titration pour atteindre la dose maximale tolérée est individuellement ajustée.

On ne dispose d’aucune expérience avec les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (créatinine sérique ≥ 250 μmol/L). Dès lors, l’utilisation du nébivolol n’est pas recommandée chez ces patients.

Patients atteints d'insuffisance hépatique :

Les données étant limitées chez l'insuffisant hépatique, l'utilisation du nébivolol chez ces patients est contre-indiquée.

Patients âgés :

Chez les sujets âgés, aucun ajustement posologique n'est nécessaire étant donné que la phase de titration pour atteindre la dose maximale tolérée est individuellement ajustée.

Population pédiatrique

Mode d'administration

Voie orale.

Le comprimé ou ses fractions doivent être ingérés avec une quantité suffisante de liquide (par exemple, un verre d'eau). Le comprimé peut être pris pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Insuffisance hépatique ou altération de la fonction hépatique ;

· Insuffisance cardiaque aiguë, choc cardiogénique ou épisodes de décompensation cardiaque exigeant un traitement inotrope i.v.

En outre, comme pour les autres béta bloquants, le nébivolol est contre-indiqué en cas de :

· Maladie du sinus, bloc sino-atrial compris ;

· Bloc atrio-ventriculaire du deuxième ou troisième degré (non appareillé) ;

· Antécédents de bronchospasme et d’asthme bronchique ;

· Phéochromocytome non traité ;

· Acidose métabolique ;

· Bradycardie (fréquence cardiaque < 60 bpm avant le début du traitement) ;

· Hypotension artérielle (pression artérielle systolique < 90 mmHg) ;

· Troubles circulatoires périphériques sévères ;

· Association avec la floctafénine et le sultopride (voir également rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Voir également rubrique 4.8 Effets indésirables.

Les mises en garde et précautions ci-dessous s'appliquent à tous les antagonistes bêta-adrénergiques en général :

Anesthésie :

La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d'arythmie pendant l'induction et l'intubation. Si le traitement par bêta-bloquant est arrêté en vue d'une intervention, il sera suspendu pour au moins 24 heures avant. Il convient d'observer une prudence particulière avec certains anesthésiques dépresseurs myocardiques. Le patient peut être protégé d'une prédominance vagale par l'administration d'atropine par voie intraveineuse.

Appareil cardio-vasculaire :

Généralement, les bêta-bloquants ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive non traitée, à moins qu'elle ne soit stabilisée.

Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, le traitement par bêta-bloquant devra être diminué progressivement c'est-à-dire sur 1 à 2 semaines. Si nécessaire, un traitement substitutif devra être commencé en même temps pour éviter une aggravation de l'angor.

Les bêta-bloquants peuvent induire une bradycardie ; si la fréquence s'abaisse au-dessous de 50-55 battements par minute au repos et/ou que les patients présentent des symptômes suggérant une bradycardie, la posologie devra être diminuée.

Les bêta-bloquants doivent être utilisés avec prudence :

· chez les patients présentant des troubles circulatoires périphériques (maladie ou syndrome de Raynaud, claudication intermittente) car une aggravation de ces troubles peut se produire ;

· chez les patients présentant un bloc cardiaque du premier degré en raison de l'effet négatif des bêta-bloquants sur la conduction ;

· chez les patients souffrant d'angor de Prinzmetal en raison de la vasoconstriction coronarienne non contrée à médiation alpha-adrénergique : les antagonistes bêta-adrénergiques peuvent augmenter le nombre et la durée des crises angineuses.

L'association du nébivolol et d'antagonistes calciques de type vérapamil ou diltiazem, d'antiarythmiques de classe I ou d'antihypertenseurs à action centrale est généralement déconseillée. Pour plus de détails, voir la rubrique 4.5.

Métabolisme/endocrinologie :

NEBIVOLOL VIATRIS SANTE n'affecte pas la glycémie chez les patients diabétiques. Cependant une surveillance devra être effectuée chez ces patients car certains symptômes de l'hypoglycémie peuvent être masqués (tachycardie, palpitations).

En cas d'hyperthyroïdie, les antagonistes bêta-adrénergiques peuvent masquer l'apparition d'une tachycardie. Un arrêt brusque du traitement peut intensifier les symptômes.

Appareil respiratoire :

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients présentant une broncho-pneumopathie chronique obstructive, car ils peuvent aggraver la constriction des voies aériennes.

Autre :

Les patients ayant des antécédents de psoriasis ne doivent prendre des bêta-bloquants qu'après un examen soigneux.

Les bêta-bloquants peuvent accentuer la sensibilité aux allergènes et la sévérité des réactions anaphylactiques.

Les bêta-bloquants peuvent induire une diminution de la sécrétion de larmes.

L'instauration d'un traitement de l'insuffisance cardiaque chronique par le nébivolol exige une surveillance régulière. Pour la posologie et le mode d'administration, se reporter à la rubrique 4.2. Le traitement ne doit pas être arrêté brutalement, à moins d'une indication formelle. Pour plus de détails, voir la rubrique 4.2.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacodynamiques

Les interactions suivantes concernent les antagonistes bêta-adrénergiques en général.

Associations contre-indiquées

Floctafénine (AINS)

Les bêta-bloquants peuvent empêcher les réactions cardio-vasculaires compensatrices associées à l'hypotension artérielle ou au choc susceptibles d'être induits par la floctafénine.

Sultopride (antipsychotique)

Le bisoprolol ne doit pas être administré en même temps que le sultopride en raison d'un risque accru d'arythmie ventriculaire.

Associations déconseillées

Antiarythmiques de classe I (quinidine, hydroquinidine, cibenzoline, flécaïnide, disopyramide, lidocaïne, mexilétine, propafénone)

Potentialisation de l'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire et augmentation de l'effet inotrope négatif (voir rubrique 4.4).

Antagonistes calciques (de type vérapamil/diltiazem)

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L'administration de vérapamil par voie IV chez les patients traités par bêta-bloquants peut induire une hypotension sévère et un bloc auriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.4).

Antihypertenseurs à action centrale (clonidine, guanfacine, moxonidine, méthyldopa, rilménidine)

L'utilisation concomitante d'anti-hypertenseurs d'action centrale peut aggraver l'insuffisance cardiaque par diminution du tonus central sympathique (réduction de la fréquence et du débit cardiaque, vasodilatation) (voir rubrique 4.4). Il existe un risque accru d'« hypertension rebond » en cas d'arrêt brutal du traitement par anti-hypertenseur central, en particulier s'il a lieu avant l'arrêt du bêta-bloquant.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Antiarythmiques de classe III (amiodarone)

Potentialisation de l'effet sur la vitesse de conduction atrio-ventriculaire.

Anesthésiques (volatils halogénés)

L'administration concomitante de bêta-bloquants et d'anesthésiques peut réduire la tachycardie réflexe et augmenter le risque d'hypotension (voir rubrique 4.4). En règle générale, il convient d'éviter l'arrêt brutal d'un traitement par bêta-bloquant.

Il convient d'avertir l'anesthésiste lorsque le patient est traité par nébivolol.

Insuline et antidiabétiques oraux

Bien que le nébivolol n'influe pas sur la glycémie, son administration concomitante peut masquer certains symptômes de l'hypoglycémie (palpitations, tachycardie).

Baclofène (agent antispastique), amifostine (antinéoplasique d'appoint)

Leur utilisation concomitamment à des antihypertenseurs risque d'accentuer la chute de la pression artérielle ; la posologie de l'antihypertenseur doit donc être ajustée en conséquence.

Méfloquine (antipaludéen)

En théorie, sa co-administration avec les antagonistes β (bêta) adrénergiques pourrait contribuer à l'allongement de l'intervalle QTc.

Associations à prendre en compte

Digitaliques

Leur utilisation concomitante peut allonger le temps de conduction atrio-ventriculaire. Les études cliniques du nébivolol n'ont pas montré de signes cliniques d'interaction. Le nébivolol ne modifie pas la cinétique de la digoxine.

Antagonistes calciques du type de la dihydropyridine (amlodipine, félodipine, lacidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine)

L'utilisation concomitante d'antagonistes calciques peut augmenter le risque d'hypotension, et l'augmentation du risque de détérioration de la fonction ventriculaire chez les patients ayant une insuffisance cardiaque ne peut être exclue.

Antipsychotiques, antidépresseurs (tricycliques et phénothiazines), sédatifs (par ex. barbituriques), dérivés nitrés organiques et autres antihypertenseurs

L'utilisation concomitante peut renforcer l'effet hypotenseur des bêta-bloquants (effet additif).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Aucun effet sur la diminution de la pression artérielle induite par le nébivolol. Noter que les petites doses antithrombotiques quotidiennes d'acide acétylsalicylique (50 ou 100 mg par exemple) peuvent être utilisées en toute sécurité avec le nébivolol.

Agents sympathomimétiques

L'utilisation concomitante d'agents sympathomimétiques peut neutraliser l'effet des antagonistes bêta-adrénergiques. Les agents bêta-adrénergiques peuvent contribuer à la potentialisation de l'activité alpha-adrénergique des agents sympathomimétiques par des effets alpha et bêta-adrénergiques (risques d'hypertension, de bradycardie sévère et de bloc cardiaque)

Interactions pharmacocinétiques

Le métabolisme du nébivolol impliquant l'isoenzyme CYP2D6, l'administration concomitante d'inhibiteurs de cette isoenzyme telles la paroxétine, la fluoxétine, la thioridazine, la quinidine, la terbinafine, le bupropion, la chloroquine et la lévomépromazine, peut augmenter les taux plasmatiques de nébivolol, augmenter le risque de bradycardie excessive et d'évènements indésirables.

La co-administration de cimétidine a augmenté les taux plasmatiques de nébivolol sans modifier l'effet clinique. La co-administration de ranitidine n'a pas affecté la pharmacocinétique du nébivolol. La co‑prescription de nébivolol et d'anti-acide est possible sous réserve que NEBIVOLOL VIATRIS SANTE soit administré pendant le repas et l'anti-acide entre les repas.

L'association du nébivolol à la nicardipine augmente légèrement les taux plasmatiques des deux produits sans changer les effets cliniques. L'administration concomitante d'alcool, de furosémide ou d'hydrochlorothiazide n'influence pas la pharmacocinétique du nébivolol.

Le nébivolol ne modifie pas la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de la warfarine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le nébivolol possède des propriétés pharmacologiques susceptibles d'entraîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus /nouveau-né. D'une manière générale, les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire ; cet effet a été associé à des retards de croissance, des morts intra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effets indésirables (par exemple hypoglycémie, bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né. Si un traitement par bêta‑adrénorécepteurs bloquants est nécessaire, il faut préférer un bêtabloquant bêta-1 sélectif. Le nébivolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Si un traitement par le nébivolol s'avère nécessaire, le flux sanguin utéroplacentaire et la croissance fœtale doivent être surveillés. En cas d'effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, il faut envisager de mettre en route un autre traitement. Le nouveau-né doit faire l'objet d'une surveillance étroite. Les symptômes d'hypoglycémie et de bradycardie surviennent généralement au cours des 3 premiers jours de la vie.

Allaitement

Les études menées chez l'animal ont montré que le nébivolol est excrété dans le lait maternel. Toutefois, l'excrétion du nébivolol dans le lait maternel chez la femme n'est pas connue. La plupart des bêta-bloquants, en particulier les composés lipophiles comme le nébivolol et ses métabolites actifs, passent dans le lait maternel encore que l'importance soit variable. Un risque pour les nouveau‑nés/nourrissons ne peut être exclu. Aussi, les mères recevant du nébivolol ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Le nébivolol n'a pas de conséquence sur la fertilité du rat, sauf à des doses plusieurs fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme où des effets indésirables sur les organes reproducteurs mâles et femelles ont été observés chez le rat et la souris. L'effet du nébivolol sur la fertilité humaine est inconnu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude des effets du nébivolol sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été réalisée. Les études pharmacodynamiques ont révélé que le nébivolol 5 mg n'a aucun effet sur les fonctions psychomotrices.

Lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges et une fatigue peuvent se produire occasionnellement.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés séparément pour l'hypertension artérielle ou pour l'ICC en raison des différences des maladies de fond.

Hypertension

Les effets indésirables rapportés, d’intensité faible à modérée dans la plupart des cas, sont présentés ci-dessous sous la forme de tableau, classés par classe de systèmes d’organe et par fréquence :

Classe de système d'organe	Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1 000, < 1/100)	Très rare (< 1/10 000),	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Affections du système immunitaire				œdème angio-neurotique, hypersensibilité
Affections psychiatriques		cauchemars, dépression
Affections du système nerveux	céphalées, vertiges, paresthésies		syncope
Affections oculaires		altération de la vision
Affections cardiaques		bradycardie, insuffisance cardiaque, ralentissement de la conduction AV/bloc AV
Affections vasculaires		hypotension artérielle (accentuation), claudication intermittente
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	dyspnée	bronchospasme
Affections gastro-intestinales	constipation, nausées, diarrhée	dyspepsie, flatulence, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		prurit, éruption cutanée érythémateuse	psoriasis aggravé	urticaire
Affections des organes de reproduction et du sein		Impuissance
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	fatigue, œdème

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés avec certains antagonistes bêta‑adrénergiques : hallucinations, psychoses, confusion mentale, extrémités froides ou cyanosées, phénomène de Raynaud, sécheresse oculaire et syndrome oculo-muco-cutané de type practolol.

Insuffisance cardiaque chronique (ICC)¹

Les données concernant les effets indésirables chez les patients atteints d'ICC proviennent d'un essai clinique contrôlé versus placebo, portant sur 1 067 patients prenant du nébivolol et 1 061 patients recevant un placebo. Dans cette étude, 449 patients sous nébivolol (42,1 %) au total ont rapporté des réactions indésirables susceptibles au moins d'être imputées au médicament, contre 334 patients sous placebo (31,5 %). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par nébivolol ont été une bradycardie et des étourdissements, tous deux survenus chez environ 11 % des patients. Les fréquences correspondantes parmi les patients sous placebo étaient d'environ 2 et 7 %, respectivement.

Les incidences suivantes ont été rapportées pour les effets indésirables (du moins ceux éventuellement liés au médicament) considérés comme étant spécifiquement pertinents dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique :

· Une aggravation de l'insuffisance cardiaque est survenue chez 5,8 % de patients prenant du nébivolol contre 5,2 % de ceux traités par placebo.

· Une hypotension orthostatique a été rapportée chez 2,1 % des patients sous nébivolol comparé à 1,0% des patients sous placebo.

· Une intolérance au médicament s'est produite chez 1,6 % des patients sous nébivolol comparé à 0,8 % des patients sous placebo.

· Un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré s'est produit chez 1,4 % des patients sous nébivolol comparé à 0,9 % des patients sous placebo.

· Des œdèmes des membres inférieurs sont apparus chez 1,0 % des patients sous nébivolol comparé à 0,2 % des patients sous placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de données sur le surdosage par nébivolol.

Symptômes

Les symptômes de surdosage par les bêta-bloquants sont une bradycardie, une hypotension artérielle, un bronchospasme et une insuffisance cardiaque aiguë.

Traitement

En cas de surdosage ou en cas d'hypersensibilité, le patient doit être placé sous surveillance stricte en unité de soins intensifs.

La glycémie sera mesurée. L'absorption de tout résidu de médicament encore présent dans le tractus gastro-intestinal peut être évitée par lavage gastrique, administration de charbon actif et d'un laxatif.

La respiration artificielle peut être nécessaire. La bradycardie et les réactions vagales importantes peuvent être traitées par l'administration d'atropine ou de méthylatropine. Hypotension et choc peuvent être traités par l'administration de plasma ou de substituts du plasma et si nécessaire par des catécholamines.

L'effet bêta-bloquant peut être neutralisé par des injections intraveineuses lentes de chlorhydrate d'isoprénaline en démarrant avec une posologie approximative de 5 µg/minute, ou de dobutamine en démarrant avec une posologie de 2,5 µg/minute jusqu'à ce que l'effet souhaité soit obtenu.

Dans les cas réfractaires, l'isoprénaline peut être associée à la dopamine. Si cette association ne produit pas l'effet souhaité, une administration intraveineuse de glucagon pourra être envisagée à raison de 50-100 µg/kg.

Si nécessaire, l'injection pourra être répétée dans l'heure et être suivie - si nécessaire - par une perfusion intraveineuse de glucagon à raison de 70 µg/kg/h. Dans les cas extrêmes de résistance de la bradycardie au traitement, un pacemaker pourra être mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents bêta-bloquants, sélectifs, code ATC : C07AB12.

Le nébivolol est un mélange racémique de deux énantiomères, le SRRR-nébivolol (d-nébivolol) et le RSSS-nébivolol (l-nébivolol). Il combine 2 activités pharmacologiques :

· C'est un antagoniste sélectif et compétitif des récepteurs bêta 1 : cette activité est attribuée au SRRR-énantiomère (énantiomère d).

· Il possède des propriétés vasodilatatrices modérées, dues à une interaction avec la voie L‑arginine/oxyde nitrique.

En dose unique ou répétée, le nébivolol réduit la fréquence cardiaque et la pression artérielle au repos et durant l'effort, tant chez les sujets normotendus que chez les patients hypertendus. L'effet anti-hypertenseur est maintenu au cours des traitements chroniques.

Aux doses thérapeutiques, le nébivolol est dépourvu d'antagonisme alpha-adrénergique.

Au cours d'un traitement aigu ou chronique par nébivolol chez les patients hypertendus, les résistances vasculaires systémiques sont diminuées. Malgré la diminution de la fréquence cardiaque, la réduction du débit cardiaque au repos et à l'effort peut être limitée du fait de l'augmentation du volume d'éjection systolique. La pertinence clinique de ces différences hémodynamiques, comparativement aux autres antagonistes des récepteurs bêta 1, n'a pas été complètement établie.

Chez les hypertendus, le nébivolol accroît la réponse vasculaire à l'acétylcholine (Ach) médié par le NO qui est diminuée chez les patients présentant un dysfonctionnement endothélial.

Dans une étude de morbi-mortalité, contrôlée versus placebo, réalisée chez 2128 patients âgés ≥ 70 ans (âge médian 75,2 ans) atteints d'insuffisance cardiaque chronique stable, avec ou sans altération de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG moyenne : 36 ± 12,3 %, avec la répartition suivante : FEVG inférieure à 35 % chez 56 % des patients, FEVG comprise entre 35 % et 45 % chez 25 % des patients et FEVG supérieure à 45 % chez 19 % des patients) suivis pendant une durée moyenne de 20 mois, le nébivolol, en addition au traitement conventionnel, a augmenté de façon significative le délai de survenue de décès ou d'hospitalisations pour causes cardiovasculaires (critère principal d'efficacité) avec une réduction relative du risque de 14 % (réduction absolue : 4,2 %). Cette réduction du risque s'est manifestée 6 mois après l'initiation du traitement et s'est maintenue pendant toute la durée du traitement (durée médiane : 18 mois). L'efficacité du nébivolol était indépendante de l'âge, du sexe, ou de la fraction d'éjection ventriculaire gauche de la population de l'étude. Le bénéfice sur la mortalité toutes causes confondues n'a pas atteint le seuil de significativité comparativement au placebo (réduction absolue : 2,3 %). Une diminution des morts subites a été observée chez les patients traités par nébivolol (4,1 % versus 6,6 %, réduction relative de 38 %).

Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ont montré que le nébivolol n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèque.

Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ont montré qu'aux doses pharmacologiques, le nébivolol n'a pas d'effet stabilisant de membrane.

Chez les volontaires sains, le nébivolol n'a pas d'effet significatif sur la capacité d'effort maximale ni sur la durée de résistance à l'effort.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le nébivolol est un bêta-bloquant lipophile, cardiosélectif, dépourvu de toute activité sympathomimétique intrinsèque ou de tout effet stabilisant de membrane (l-énantiomère). Il exerce également un effet vasodilatateur médié par le monoxyde d'azote (d-énantiomère).

Absorption

Les deux énantiomères du nébivolol sont absorbés rapidement après administration orale. L'absorption du nébivolol n'est pas modifiée par la présence d'aliments ; le nébivolol peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Distribution

Dans le plasma, les deux énantiomères du nébivolol sont principalement liés à l'albumine. La liaison aux protéines du plasma est de 98,1 % pour le nébivolol-SRRR et de 97,9 % pour le RSSS-nébivolol.

Biotransformation

Le nébivolol subit un métabolisme intense et est transformé partiellement en métabolites hydroxylés actifs. Le nébivolol est métabolisé par hydroxylation alicyclique et aromatique, N-déalkylation et glucuronidation ; de plus, il se forme des glucuronides avec les métabolites hydroxylés. Le métabolisme du nébivolol par hydroxylation aromatique est soumis au polymorphisme oxydatif génétique dépendant du CYP2D6. La biodisponibilité orale du nébivolol est en moyenne de 12 % chez les métaboliseurs rapides et est pratiquement totale chez les métaboliseurs lents.

A l'état d'équilibre et à la même dose, le pic de concentration plasmatique du nébivolol inchangé est 23 fois environ plus élevé chez les métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides. Si l'on prend en considération le médicament inchangé et les métabolites actifs, la différence du pic de concentration plasmatique est de 1,3 à 1,4 fois. Compte tenu de la variation des vitesses de métabolisme, la dose de nébivolol doit toujours être ajustée aux besoins spécifiques du patient : les métaboliseurs lents peuvent donc avoir besoin de doses moindres.

Chez les métaboliseurs rapides, la demi-vie d'élimination des énantiomères du nébivolol est de 10 heures en moyenne. Chez les métaboliseurs lents, elle est 3 à 5 fois plus longue. Chez les métaboliseurs rapides, la concentration plasmatique de l'énantiomère RSSS est légèrement supérieure à celle de l'énantiomère SRRR. Chez les métaboliseurs lents, cette différence est plus marquée. Chez les métaboliseurs rapides, la demi-vie d'élimination des hydroxymétabolites des deux énantiomères est de 24 heures en moyenne et à peu près deux fois plus longue chez les métaboliseurs lents. Chez la plupart des patients (métaboliseurs rapides), la concentration plasmatique à l'état d'équilibre est atteinte en 24 heures pour le nébivolol et en quelques jours pour les hydroxymétabolites.

Les concentrations plasmatiques sont dose-dépendantes entre 1 et 30 mg. La pharmacocinétique du nébivolol n'est pas influencée par l'âge.

Élimination

Une semaine après l'administration, 38 % de la dose est excrété dans l'urine et 48 % dans les fèces. L'excrétion urinaire du nébivolol inchangé est inférieure à 0,5 % de la dose.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques, basées sur les études conventionnelles de génotoxicité, de toxicité pour la reproduction et le développement et de potentiel carcinogénique, n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'homme. Les effets indésirables sur la fonction de reproduction n'ont été enregistrés qu'à des doses élevées, dépassant de plusieurs fois la dose maximale recommandée pour l'homme (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, croscarmellose sodique, amidon de maïs, polysorbate 80, hydroxypropylméthylcellulose, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur