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GABAPENTINE SANDOZ 800 mg, comprimé pélliculé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 31/03/2023
GABAPENTINE SANDOZ 800 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chaque comprimé pelliculé contient 800 mg de gabapentine.
Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 0,84 mg de lécithine (provenant de graines de soja).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé blanc en forme de gélule.
4.1. Indications thérapeutiques
GABAPENTINE SANDOZ est indiquée en association dans le traitement des épilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte et l'enfant à partir de 6 ans (voir rubrique 5.1).
GABAPENTINE SANDOZ est indiquée en monothérapie dans le traitement des épilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans.
Traitement des Douleurs Neuropathiques Périphériques
GABAPENTINE SANDOZ est indiquée dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques telles que la neuropathie diabétique et la névralgie post-zostérienne chez l'adulte.
4.2. Posologie et mode d'administration
Pour toutes les indications, un schéma de titration pour l'instauration du traitement est décrit dans le tableau 1. Il est recommandé pour l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans. Les instructions posologiques pour les enfants de moins de 12 ans sont fournies dans une sous-rubrique distincte plus loin dans cette rubrique.
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Tableau 1 |
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SCHEMA POSOLOGIQUE - TITRATION INITIALE |
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Jour 1 |
Jour 2 |
Jour 3 |
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300 mg une fois par jour |
300 mg deux fois par jour |
300 mg trois fois par jour |
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Arrêt de la gabapentine
Si la gabapentine doit être arrêtée, il est recommandé, selon les pratiques cliniques actuelles, de le faire progressivement sur au moins une semaine quelle que soit l'indication.
Epilepsie
L'épilepsie requiert généralement un traitement au long cours. La posologie est déterminée individuellement par le médecin traitant en fonction de la tolérance et de l'efficacité.
Adultes et adolescents
Dans les essais cliniques, l'intervalle des doses efficaces se situait entre 900 et 3600 mg/jour. Le traitement peut être instauré par une titration de dose, telle que décrite dans le tableau 1, ou par l'administration de 300 mg trois fois par jour (TID) au Jour 1. Par la suite, en fonction de la réponse et de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée par paliers de 300 mg/jour tous les 2-3 jours jusqu'à une dose maximale de 3600 mg/jour. Une titration plus lente de la posologie de gabapentine peut être appropriée chez certains patients. Le délai minimum pour atteindre une dose de 1800 mg/jour est d'une semaine, pour atteindre 2400 mg/jour il est de 2 semaines au total et pour atteindre 3600 mg/jour il est de 3 semaines au total. Des posologies allant jusqu'à 4800 mg/jour ont été bien tolérées dans les études cliniques à long terme en ouvert. La dose quotidienne totale doit être répartie en trois prises et l'intervalle maximal entre les doses ne doit pas dépasser 12 heures afin d'éviter la recrudescence des convulsions.
Enfants à partir de 6 ans
La dose initiale doit être comprise entre 10 et 15 mg/kg/jour et la dose efficace est atteinte par titration croissante sur une période d'environ trois jours. La dose efficace de gabapentine chez l'enfant à partir de 6 ans est de 25 à 35 mg/kg/jour. Des posologies allant jusqu'à 50 mg/kg/jour ont été bien tolérées dans une étude clinique à long terme. La dose quotidienne totale doit être répartie en trois prises et l'intervalle maximum entre les doses ne doit pas dépasser 12 heures.
Il n'est pas nécessaire de surveiller les concentrations plasmatiques de gabapentine dans le but d'optimiser le traitement par la gabapentine. Par ailleurs, la gabapentine peut être utilisée en association avec d'autres médicaments antiépileptiques sans crainte d'une éventuelle modification des concentrations plasmatiques de gabapentine ou des concentrations sériques des autres médicaments antiépileptiques.
Douleurs neuropathiques périphériques
Adultes
Le traitement peut être instauré par une titration de dose, telle que décrite dans le tableau 1. La dose initiale peut autrement être de 900 mg/jour répartie en trois prises égales. Par la suite, en fonction de la réponse et de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée par paliers de 300 mg/jour tous les 2-3 jours jusqu'à une dose maximale de 3600 mg/jour. Une titration plus lente de la posologie de gabapentine peut être appropriée chez certains patients. Le délai minimum pour atteindre une dose de 1800 mg/jour est d'une semaine, pour atteindre 2400 mg/jour il est de 2 semaines au total et pour atteindre 3600 mg/jour il est de 3 semaines au total.
Dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques telles que la neuropathie diabétique et la névralgie post-zostérienne, l'efficacité et la sécurité d'emploi n'ont pas été étudiées sur des périodes de traitement supérieures à 5 mois dans le cadre d'études cliniques. Si un patient doit être traité pendant plus de 5 mois pour des douleurs neuropathiques périphériques, le médecin traitant devra évaluer l'état clinique du patient et déterminer la nécessité d'un traitement complémentaire.
Instruction pour toutes les indications
Chez les patients en mauvais état général, c'est-à-dire avec un faible poids corporel, après une transplantation d'organe, etc., la dose doit être titrée plus lentement, par l'utilisation soit de dosages plus faibles soit d'intervalles plus longs entre les augmentations de la dose.
Personnes âgées (de plus de 65 ans)
Les patients âgés peuvent nécessiter un ajustement de la posologie en raison d'une diminution de la fonction rénale liée à l'âge (voir tableau 2). Une somnolence, un œdème périphérique et une asthénie peuvent être plus fréquents chez les patients âgés.
Insuffisance rénale
Un ajustement de la posologie est recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (tel que décrit dans le tableau 2) et/ou chez les patients hémodialysés. La gabapentine dosée à 100 mg en gélule peut être utilisée pour respecter les recommandations posologiques chez les insuffisants rénaux.
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Tableau 2 |
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POSOLOGIE DE GABAPENTINE CHEZ L'ADULTE SELON LA FONCTION RENALE |
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Clairance de la créatinine (mL/min) |
Dose quotidienne totalea (mg/jour) |
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≥ 80 |
900-3 600 |
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50-79 |
600-1 800 |
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30-49 |
300-900 |
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15-29 |
150b-600 |
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< 15c |
150b-300 |
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a La dose quotidienne totale doit être administrée en trois doses séparées. Les posologies réduites concernent les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 79 mL/min).
b La dose quotidienne de 150 mg doit être administrée comme celle de 300 mg tous les autres jours..
c Pour les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min, la dose quotidienne doit être réduite proportionnellement à la clairance de la créatinine (par exemple, les patients ayant une clairance de la créatinine de 7,5 mL/min doivent recevoir la moitié de la dose quotidienne reçue par les patients dont la clairance de la créatinine est de 15 mL/min).
Utilisation chez les patients hémodialysés
Pour les patients anuriques hémodialysés qui n'ont jamais été traités par la gabapentine, il est recommandé de commencer par une dose de charge de 300 à 400 mg, puis d'administrer 200 à 300 mg de gabapentine après chaque hémodialyse de 4 heures. Les jours sans dialyse, la gabapentine ne devra pas être administrée.
Pour les insuffisants rénaux hémodialysés, la dose d'entretien de gabapentine doit être basée sur les recommandations posologiques du tableau 2. En plus de la dose d'entretien, une dose supplémentaire de 200 à 300 mg après chaque hémodialyse de 4 heures est recommandée.
Note : Pour tous les autres posologies qui ne peuvent être réalisées avec GABAPENTINE SANDOZ, d’autres présentations de gabapentine sont disponibles.
Mode d’administration
Voie orale.
GABAPENTINE SANDOZ peut être administrée au moment ou en dehors des repas et doit être avalée entière avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre d'eau).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Réactions indésirables cutanées sévères (SCAR)
Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR) dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et l'éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) pouvant menacer le pronostic vital ou avoir une issue fatale, ont été rapportées dans le cadre d’un traitement par gabapentine. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés de ces signes et symptômes et doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour les réactions cutanées. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, la gabapentine doit être arrêtée immédiatement et un traitement de substitution doit être envisagé (le cas échéant).
Si un patient a développé une réaction grave de type SSJ, NET ou DRESS lors du traitement par gabapentine, ce dernier ne doit en aucun cas être repris.
Anaphylaxie
La gabapentine peut entrainer une anaphylaxie. Dans les cas rapportés, les signes et symptômes comprenaient des difficultés respiratoires, un gonflement des lèvres, de la gorge et de la langue, et une hypotension nécessitant un traitement d’urgence. Les patients doivent être informés que s’ils présentent des signes ou des symptômes d’anaphylaxie, le traitement par gabapentine doit être interrompu et une prise en charge médicale immédiate est indiquée (voir rubrique 4.8).
Idées et comportement suicidaires
Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des agents antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés contre placebo de médicaments antiépileptiques a également montré un risque légèrement accru d'idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu. Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été observés chez les patients traités par la gabapentine après commercialisation (voir rubrique 4.8).
Il doit être conseillé aux patients (et aux aidants des patients) de demander un avis médical si des signes d'idées et de comportements suicidaires apparaissent. Les patients doivent être surveillés pour détecter d'éventuels signes d'idées et de comportements suicidaires et un traitement adapté doit être envisagé. L’arrêt du traitement par la gabapentine doit être envisagé en cas d’idées et de comportements suicidaires.
Pancréatite aiguë
Si un patient développe une pancréatite aiguë sous traitement par la gabapentine, une interruption du traitement par gabapentine doit être envisagée (voir rubrique 4.8).
Crise d’épilepsie
Même si aucune donnée ne montre une recrudescence des crises avec la gabapentine, l'arrêt brutal des anticonvulsivants chez les patients épileptiques peut déclencher un état de mal épileptique (voir rubrique 4.2).
Comme avec les autres médicaments antiépileptiques, certains patients peuvent présenter une augmentation de la fréquence des crises ou l'apparition de nouveaux types de crises avec la gabapentine.
Comme avec les autres antiépileptiques, les tentatives d'arrêt des antiépileptiques concomitants dans le traitement des patients réfractaires traités par un ou plusieurs antiépileptiques, en vue d'atteindre la monothérapie sous gabapentine, ont moins de chance de succès.
La gabapentine n'est pas efficace sur les crises généralisées primaires telles que les absences et elle peut aggraver ces crises chez certains patients. Par conséquent, la gabapentine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant des crises mixtes, y compris des absences.
Le traitement par gabapentine a été associé à des étourdissements et de la somnolence, pouvant augmenter la survenue de blessures accidentelles (chutes). Après la mise sur le marché, des cas de confusion, perte de connaissance et altération des facultés mentales ont aussi été rapportées. Par conséquent, il doit être conseillé aux patients d'être prudents jusqu’à ce qu'ils soient habitués aux effets potentiels de leur traitement.
Utilisation concomitante d’opioïdes
Les patients nécessitant un traitement concomitant par les opioïdes doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes de dépression du système nerveux central (SNC), tels que somnolence, sédation et dépression respiratoire. Il est possible d’observer une augmentation des concentrations de gabapentine chez les patients recevant un traitement concomitant par la gabapentine et la morphine. La dose de gabapentine ou d'opioïdes doit être réduite en conséquence (voir rubrique 4.5).
Dépression respiratoire
La gabapentine a été associée à des cas de dépression respiratoire grave. Les patients dont la fonction respiratoire est altérée, qui sont atteints d’une maladie respiratoire ou neurologique, qui souffrent d’insuffisance rénale, qui utilisent des dépresseurs du SNC de manière concomitante et les personnes âgées peuvent être exposés à un risque plus élevé de souffrir de cet effet indésirable grave. Des ajustements posologiques pourraient s’avérer nécessaires pour ces patients.
Personnes âgées (de plus de 65 ans)
Aucune étude systématique de la gabapentine n'a été conduite chez les patients de plus de 65 ans. Dans une étude en double aveugle menée chez les patients présentant des douleurs neuropathiques, il a été observé une somnolence, un œdème périphérique et de l'asthénie avec un pourcentage plus élevé chez les patients à partir de 65 ans que chez les patients plus jeunes. Outre ces observations, les études cliniques dans ce groupe d'âge n'indiquent pas de profil d'effets indésirables différent de celui observé chez les patients plus jeunes.
Population pédiatrique
Les effets d'un traitement par la gabapentine au long cours (de plus de 36 semaines) sur l'apprentissage, l'intelligence et le développement chez l'enfant et l'adolescent n'ont pas été suffisamment étudiés. Les bénéfices d'un traitement prolongé doivent donc être mis en balance avec les risques potentiels d'un tel traitement.
Mésusage, abus médicamenteux et dépendance
La gabapentine peut entraîner une dépendance au médicament, pouvant survenir aux doses thérapeutiques. Des cas d’abus et de mésusage ont été rapportés. Les patients ayant des antécédents de dépendance à des substances peuvent présenter un risque accru de mésusage, d’abus et de dépendance à la gabapentine, qui doit donc être utilisée avec prudence chez ces patients. Avant de prescrire de la gabapentine, le risque de mésusage, d’abus ou de dépendance des patients doit être évalué attentivement.
Les patients traités par gabapentine doivent être surveillés afin de détecter la survenue de symptômes de mésusage, d’abus ou de dépendance à la gabapentine, tels que le développement d’une tolérance, une augmentation de dose et un comportement de recherche de médicament.
Après l’arrêt d’un traitement à court ou à long terme par la gabapentine, des symptômes de sevrage ont été observés. Des symptômes de sevrage peuvent apparaître peu après l’arrêt du traitement, généralement dans les 48 heures. Les symptômes le plus fréquemment signalés sont : anxiété, insomnie, nausées, douleurs, hyperhidrose, tremblements, céphalées, dépression, sensation d’état anormal, étourdissements et malaise. L’apparition de symptômes de sevrage après l’arrêt de la gabapentine peut indiquer une dépendance au médicament (voir rubrique 4.8). Le patient doit en être informé au début du traitement. Si la gabapentine doit être arrêtée, il est recommandé de le faire progressivement sur une période minimale de 1 semaine, indépendamment de l’indication (voir rubrique 4.2).
Examens biologiques
Des résultats faussement positifs peuvent être obtenus lors de la détermination semi-quantitative des protéines urinaires totales par bandelette réactive. En cas de résultat positif à l'examen par bandelette réactive, il est donc recommandé de vérifier ce résultat par des méthodes basées sur un principe d'analyse différent, comme la méthode de Biuret, des méthodes turbidimétriques ou de fixation de colorants, ou d'utiliser d'emblée ces méthodes alternatives.
GABAPENTINE SANDOZ 800 mg, comprimé pelliculé contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Dans une étude conduite chez des volontaires sains (N = 12), lorsqu'une gélule de morphine à libération prolongée de 60 mg était administrée 2 heures avant une gélule de gabapentine de 600 mg, l'ASC moyenne de la gabapentine était augmentée de 44 % par rapport à celle de la gabapentine administrée sans morphine. Par conséquent, il est nécessaire de surveiller étroitement les patients ayant besoin d’un traitement concomitant par les opioïdes à la recherche de signes de dépression du SNC, tels que somnolence, sédation et dépression respiratoire et la dose de gabapentine ou d’opioïdes doit être réduite en conséquence.
Aucune interaction n'a été observée entre la gabapentine et le phénobarbital, la phénytoïne, l'acide valproïque ou la carbamazépine.
Les paramètres pharmacocinétiques de la gabapentine à l'état d'équilibre sont similaires chez les sujets sains et chez les patients épileptiques recevant ces agents antiépileptiques.
L'administration concomitante de gabapentine et de contraceptifs oraux contenant de la noréthindrone et/ou de l'éthinylestradiol ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de chacun de ces produits.
L'administration concomitante de gabapentine et d’antiacide contenant de l'aluminium et du magnésium peut réduire jusqu'à 24 % la biodisponibilité de la gabapentine. Il est recommandé de prendre la gabapentine au plus tôt deux heures après la prise d'un antiacide.
L'excrétion rénale de la gabapentine n'est pas modifiée par le probénécide.
La légère diminution de l'excrétion rénale de la gabapentine observée lors de l'administration concomitante de cimétidine ne devrait pas avoir d'impact clinique.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Risque lié à l'épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général
Le risque de malformations est augmenté d'un facteur de 2 - 3 dans la descendance des mères traitées par un médicament antiépileptique. Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales, des malformations cardiovasculaires et des anomalies du tube neural. La polythérapie antiépileptique peut être associée à un risque de malformations congénitales plus élevé que le traitement en monothérapie, il est donc important d'utiliser la monothérapie aussi souvent que possible. Des conseils avisés doivent être donnés aux femmes susceptibles de devenir enceintes ou qui sont en âge de procréer et la nécessité du traitement antiépileptique doit être réévaluée lorsqu'une femme envisage une grossesse. L'arrêt brutal du traitement antiépileptique doit être évité car il peut conduire à la recrudescence des crises, ce qui pourrait avoir des conséquences graves pour la mère comme pour l'enfant. De rares cas de retard de développement chez les enfants de mères épileptiques ont été observés. Il n'est pas possible de distinguer si le retard de développement est dû à des facteurs génétiques, sociaux, à l'épilepsie de la mère ou au traitement antiépileptique.
Risque lié à la gabapentine
La gabapentine traverse la barrière placentaire.
Il n'existe pas ou peu de données concernant l'utilisation de la gabapentine chez la femme enceinte.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu. La gabapentine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte sauf si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte clairement sur le risque potentiel pour le fœtus.
Aucune conclusion certaine ne peut être formulée pour déterminer si l’augmentation du risque de malformations congénitales lors de chacune des grossesses qui ont été rapportées, a un lien de causalité avec la prise de la gabapentine au cours de la grossesse, en raison de l'épilepsie elle-même et de la présence de médicaments antiépileptiques concomitants.
Allaitement
La gabapentine passe dans le lait maternel. Etant donné que l'effet chez le nourrisson allaité n'est pas connu, la gabapentine sera administrée avec prudence chez la mère qui allaite. La gabapentine ne doit être utilisée chez la mère qui allaite que si les bénéfices l'emportent clairement sur les risques.
Fertilité
Les études effectuées chez l'animal ne révèlent aucun effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables observés au cours des études cliniques menées dans l'épilepsie (en association et en monothérapie) et dans les douleurs neuropathiques ont été regroupés dans une seule liste figurant ci-dessous, par classe et par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (<1/10 000). Lorsqu'un effet indésirable était observé à différentes fréquences dans les études cliniques, la fréquence la plus élevée lui était attribuée.
Les effets indésirables rapportés après commercialisation (en italique dans la liste ci-dessous) sont mentionnés avec une fréquence indéterminée (ne peuvent pas être estimés avec les données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
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Classe de système d’organe |
Effets indésirables |
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Infections et infestations |
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Très fréquent |
infection virale |
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Fréquent |
pneumonie, infection respiratoire, infection urinaire, infection, otite moyenne |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Fréquent |
leucopénie |
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Fréquence indéterminée |
thrombopénie |
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Affections du système immunitaire |
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Peu fréquent |
réactions allergiques (par exemple urticaire) |
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Fréquence indéterminée |
syndrome d'hypersensibilité, (réaction systémique avec une présentation variée qui peut inclure fièvre, éruption cutanée, hépatite, lymphadénopathie, éosinophilie, et parfois d'autres signes et symptômes), anaphylaxie (voir rubrique 4.4) |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Fréquent |
anorexie, augmentation de l'appétit. |
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Peu fréquent |
hyperglycémie (le plus souvent observée chez des patients diabétiques) |
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Rare |
hypoglycémie (le plus souvent observée chez des patients diabétiques) |
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Fréquence indéterminée |
hyponatrémie |
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Affections psychiatriques |
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|
Fréquent |
agressivité, confusion et labilité émotionnelle, dépression, anxiété, nervosité, trouble de la pensée |
|
Peu fréquent |
agitation |
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Fréquence indéterminée |
hallucinations, idées suicidaires, dépendance au médicament |
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Affections du système nerveux |
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Très fréquent |
somnolence, étourdissements, ataxie |
|
Fréquent |
convulsions, hyperkinésie, dysarthrie, amnésie, tremblement, insomnie, céphalées, troubles sensitifs tels que paresthésie, hypoesthésie, troubles de la coordination, nystagmus, augmentation, diminution ou absence de réflexes |
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Peu fréquent |
hypokinésie, altération des facultés mentales |
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Rare |
perte de connaissance |
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Fréquence indéterminée |
autres mouvements anormaux (par exemple : choréoathétose, dyskinésie, dystonie) |
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Affections oculaires |
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Fréquent |
troubles visuels tels qu'amblyopie, diplopie |
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Affections de l'oreille et du labyrinthe |
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|
Fréquent |
vertige |
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Fréquence indéterminée |
acouphènes |
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Affections cardiaques |
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Peu fréquent |
palpitations |
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Affections vasculaires |
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Fréquent |
hypertension artérielle, vasodilatation |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Fréquent |
dyspnée, bronchite, pharyngite, toux, rhinite |
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Rare |
dépression respiratoire |
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Affections gastro-intestinales |
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|
Fréquent |
vomissements, nausées, anomalies dentaires, gingivite, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie, constipation, sécheresse de la bouche ou de la gorge, flatulence |
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Peu fréquent |
dysphagie |
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Fréquence indéterminée |
pancréatite |
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Affections hépatobiliaires |
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Fréquence indéterminée |
hépatite, ictère |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Fréquent |
œdème facial, purpura le plus souvent décrit comme des ecchymoses résultant d'un traumatisme physique, éruption, prurit, acné |
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Fréquence indéterminée |
syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, œdème de Quincke, érythème polymorphe, alopécie, éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (voir rubrique 4.4) |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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Fréquent |
arthralgie, myalgie, dorsalgie, contractions musculaires involontaires |
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Fréquence indéterminée |
rhabdomyolyse, myoclonies |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Fréquence indéterminée |
insuffisance rénale aiguë, incontinence urinaire |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
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Fréquent |
impuissance |
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Fréquence indéterminée |
hypertrophie mammaire, gynécomastie, troubles sexuels (y compris modifications de la libido, troubles de l'éjaculation et anorgasmie) |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
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Très fréquent |
fatigue, fièvre. |
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Fréquent |
œdème périphérique, troubles de la marche, asthénie, douleur, malaise, syndrome grippal |
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Peu fréquent |
œdème généralisé |
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Fréquence indéterminée |
syndrome de sevrage*, douleur thoracique. Des morts subites inexpliquées ont été signalées mais il n'a pas été établi de relation de causalité avec le traitement par la gabapentine |
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Investigations |
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Fréquent |
diminution du nombre de globules blancs, prise de poids |
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Peu fréquent |
élévations des enzymes hépatiques SGOT (ASAT), SGPT (ALAT) et de la billirubine |
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Fréquence indéterminée |
élévation de la créatine phosphokinase dans le sang |
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Lésions et intoxications et complications liées aux procédures |
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Fréquent |
lésions accidentelles, fracture, abrasion |
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Peu fréquent |
chute |
Des cas de pancréatites aiguës ont été rapportés au cours des traitements par la gabapentine. La causalité avec la gabapentine n'est pas élucidée (voir rubrique 4.4).
Chez les patients hémodialysés à cause d'une insuffisance rénale terminale, des cas de myopathie avec élévation de la créatine kinase ont été rapportés.
Des infections respiratoires, des otites moyennes, des convulsions et des bronchites n'ont été rapportés que dans les études cliniques menées chez les enfants. Dans les études cliniques réalisées chez les enfants, un comportement agressif et des hyperkinésies ont également été rapportés fréquemment.
La lécithine de soja peut provoquer très rarement des réactions allergiques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Il n'a pas été observé de toxicité aiguë menaçant le pronostic vital dans les cas de surdosage en gabapentine allant jusqu'à 49 grammes. Les symptômes de surdosage sont les suivants : étourdissements, vision double, troubles de l'élocution, somnolence, perte de connaissance, léthargie et diarrhée légère. Tous les patients ont récupéré complètement avec un traitement de soutien. A des doses supérieures, la réduction de l'absorption de la gabapentine au cours du surdosage pourrait limiter l'absorption du médicament et minimiser ainsi la toxicité due au surdosage.
Un surdosage de gabapentine, en particulier en association avec d'autres médicaments dépresseurs du système nerveux central peut occasionner un coma.
La gabapentine peut être éliminée par hémodialyse, mais l'expérience montre que cette méthode n'est habituellement pas nécessaire. Toutefois, chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, l'hémodialyse peut être indiquée.
Il n'a pas été identifié de dose orale létale de gabapentine chez des souris et des rats ayant reçu des doses allant jusqu'à 8 000 mg/kg. Les signes de toxicité aiguë chez les animaux ont été les suivants : ataxie, difficulté respiratoire, ptosis, hypoactivité ou excitation.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres antiépileptiques, code ATC: N03AX12.
Mécanisme d’action
La gabapentine pénètre facilement dans le cerveau et prévient les convulsions dans de nombreux modèles animaux d'épilepsie. La gabapentine ne possède aucune affinité pour les récepteurs GABAA et GABAB et n'altère pas le métabolisme du GABA. Elle ne se lie pas à d'autres récepteurs cérébraux de neurotransmetteurs et n'interagit pas avec les canaux sodiques. La gabapentine se lie avec une grande affinité à la sous-unité α2δ (alpha-2-delta) des canaux calciques voltage-dépendants et l'on suppose que la liaison à la sous-unité α2δ pourrait intervenir dans les effets anticonvulsivants de la gabapentine chez l'animal. Le criblage sur un large panel ne suggère aucune autre cible médicamenteuse que la sous-unité α2δ.
Des preuves issues de plusieurs modèles précliniques indiquent qu'il est possible que l'activité pharmacologique de la gabapentine soit médiée par la liaison à α2δ grâce à la diminution de la libération de neurotransmetteurs excitateurs dans certaines régions du système nerveux central. C'est peut-être cette activité qui est à la base de l'activité anticonvulsivante de la gabapentine. La pertinence de ces actions de la gabapentine sur les effets anticonvulsivants reste à établir chez l'homme.
La gabapentine s'est également avérée efficace dans plusieurs modèles précliniques animaux de douleur. Dans les modèles animaux, on suppose que la liaison spécifique de la gabapentine à la sous-unité α2δ se traduit par plusieurs actions différentes pouvant être responsables de cette activité analgésique. Les effets analgésiques de la gabapentine se produisent probablement dans la moelle épinière, ainsi que dans les centres supérieurs du cerveau, par le biais d'interactions avec les voies descendantes inhibitrices de la douleur. La pertinence de ces propriétés précliniques sur l'action clinique chez l'homme est inconnue.
Efficacité et sécurité clinique
Une étude clinique dans le traitement des épilepsies partielles en association à d'autres traitements, chez des enfants âgés de 3 à 12 ans, a montré une différence numérique, mais non statistiquement significative, des taux de répondeurs à 50 % en faveur du groupe gabapentine comparativement au placebo. Des analyses post-hoc supplémentaires des taux de répondeurs en fonction de l'âge n'ont pas révélé d'effet statistiquement significatif de l'âge, en tant que variable continue ou dichotomique (tranches d'âge de 3 à 5 ans et de 6 à 12 ans).
Les données de cette analyse post-hoc supplémentaire sont résumées dans le tableau ci-dessous :
|
Réponse (≥ 50 % Amélioration) selon le Traitement et l'Age de la Population ITTM* |
||||
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Classe d'Age |
Placebo |
Gabapentine |
P-Valeur |
|
|
< 6 ans |
4/21 (19,0 %) |
4/17 (23,5 %) |
0,7362 |
|
|
6 à 12 ans |
17/99 (17,2 %) |
20/96 (20,8 %) |
0,5144 |
|
*La population en intention de traiter modifiée a été définie comme l'ensemble des patients randomisés vers le médicament de l'étude qui disposaient également d'un relevé des crises évaluables sur 28 jours tant en prétraitement que durant le traitement en double aveugle.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après une administration orale, les concentrations plasmatiques de la gabapentine atteignent leur pic en 2 à 3 heures. La biodisponibilité (fraction de dose absorbée) de la gabapentine a tendance à diminuer avec l'augmentation de la dose. La biodisponibilité absolue d'une gélule à 300 mg est d'environ 60 %. L'alimentation, y compris une alimentation riche en lipides, n'a aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la gabapentine.
Les paramètres pharmacocinétiques de la gabapentine ne sont pas affectés par des administrations réitérées. Bien que les concentrations plasmatiques de gabapentine aient été généralement comprises entre 2 µg/mL et 20 µg/mL lors des études cliniques, de telles concentrations n'ont pas été prédictives de la sécurité ou de l'efficacité. Les paramètres pharmacocinétiques sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3
Résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens (CV, %) à l'état d'équilibre de la gabapentine après administration toutes les huit heures
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Paramètres |
300 mg |
400 mg |
800 mg |
||||
|
Moyenne |
%CV |
Moyenne |
%CV |
Moyenne |
%CV |
||
|
Cmax (µg/mL) |
4.02 |
(24) |
5.74 |
(38) |
8.71 |
(29) |
|
|
tmax (h) |
2.7 |
(18) |
2.1 |
(54) |
1.6 |
(76) |
|
|
t1/2 (h) |
5.2 |
(12) |
10.8 |
(89) |
10.6 |
(41) |
|
|
ASC (0-8) (µg*hr/mL) |
24.8 |
(24) |
34.5 |
(34) |
51.4 |
(27) |
|
|
Ae % (%) |
ND |
ND |
47.2 |
(25) |
34.4 |
(37) |
|
Cmax = Concentration plasmatique maximale à l'état d'équilibre
tmax = Temps au Cmax
t1/2= Demi-vie d'élimination
ASC(0-8) = Aire sous la courbe des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre entre 0 à 8 heures après la prise de dose
Ae % = Pourcentage de la dose excrétée sous forme inchangée dans les urines entre 0 à 8 h après la prise de dose
ND = Non disponible.
Distribution
La gabapentine ne se lie pas aux protéines plasmatiques et son volume de distribution est de 57,7 litres. Chez les patients épileptiques, les concentrations de gabapentine dans le liquide céphalorachidien (LCR) ont été voisines de 20 % des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre correspondantes. La gabapentine passe dans le lait maternel des femmes qui allaitent.
Biotransformation
Aucune donnée ne montre que la gabapentine est métabolisée chez l'homme. La gabapentine n'exerce aucun effet inducteur sur les oxydases à fonction mixte responsables du métabolisme des médicaments.
Elimination
La gabapentine est éliminée sous forme inchangée uniquement par voie rénale. La demi-vie d'élimination de la gabapentine est indépendante de la dose et est en moyenne de 5 à 7 heures.
Chez les patients âgés et chez les insuffisants rénaux, la clairance plasmatique de la gabapentine est réduite.
La constante d'élimination, la clairance plasmatique et la clairance rénale de la gabapentine sont directement proportionnelles à la clairance de la créatinine.
La gabapentine peut être éliminée du plasma par hémodialyse. Un ajustement posologique est recommandé chez les insuffisants rénaux et chez les hémodialysés (voir rubrique 4.2).
Les paramètres pharmacocinétiques de la gabapentine chez l'enfant ont été déterminés chez 50 sujets sains âgés de 1 mois à 12 ans. D'une manière générale, les concentrations plasmatiques de gabapentine chez les enfants âgés > 5 ans sont similaires à celles des adultes exprimées en mg/kg.
Dans une étude pharmacocinétique menée chez 24 enfants sains âgés de 1 mois à 48 mois, une réduction d'environ 30 % de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC), une réduction de la Cmax et une augmentation de la clairance de la créatinine pondérée par la surface corporelle ont été observées en comparaison avec les données disponibles chez les enfants âgés de plus de 5 ans.
Linéarité/Non-linéarité
La biodisponibilité (fraction de dose absorbée) de la gabapentine diminue avec l'augmentation de la dose, ce qui confère une non-linéarité aux paramètres pharmacocinétiques, y compris des paramètres de biodisponibilité (F), par exemple Ae %, CL/F, Vd/F. La pharmacocinétique d'élimination (paramètres pharmacocinétiques n'incluant pas des paramètres F tels que CLr et t1/2) est mieux décrite par une pharmacocinétique linéaire. Les concentrations plasmatiques de gabapentine à l'état d'équilibre sont prévisibles d'après les données en administration unique.
5.3. Données de sécurité préclinique
La gabapentine a été administrée dans l'alimentation à des souris à des doses de 200, 600 et 2000 mg/kg/jour et à des rats à des doses de 250, 1000 et 2000 mg/kg/jour pendant deux ans. Une augmentation statistiquement significative de l'incidence de tumeurs pancréatiques acineuses a été retrouvée uniquement chez les rats mâles à la dose la plus forte. Les concentrations plasmatiques maximales de la substance active atteintes chez les rats traités par 2000 mg/kg/jour sont 10 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques atteintes chez les sujets traités par 3600 mg/jour. Les tumeurs pancréatiques acineuses chez les rats mâles sont des tumeurs malignes de faible grade, elles n'ont pas affecté la survie, n'ont pas métastasé ou envahi les tissus adjacents et elles ont été similaires à celles observées chez les témoins concurrents. La pertinence de ces tumeurs pancréatiques acineuses chez les rats mâles pour le risque cancérogène chez l'humain n'est pas élucidée.
Mutagenèse
La gabapentine n'a pas montré de potentiel génotoxique. Elle n'a pas été mutagène in vitro dans les essais standards utilisant des cellules bactériennes ou de mammifères. La gabapentine n'a pas induit d'aberrations chromosomiques structurelles dans des cellules de mammifères in vitro ou in vivo et n'a pas induit de formation de micronoyaux dans la moelle osseuse de hamsters.
Altération de la fertilité
Aucun effet indésirable n'a été observé sur la fertilité ou la reproduction chez des rats traités par des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg (environ cinq fois la dose quotidienne maximale humaine exprimée en mg/m2 de surface corporelle).
Tératogenèse
La gabapentine n'a pas augmenté l'incidence de malformations, par rapport aux témoins, dans la descendance des souris, des rats ou des lapins traités à des doses allant jusqu'à respectivement 50, 30 et 25 fois la dose quotidienne humaine de 3600 mg (respectivement quatre, cinq ou huit fois la dose quotidienne humaine exprimée en mg/m2).
La gabapentine a induit un retard d'ossification au niveau du crâne, des vertèbres, des pattes avant et des pattes arrière chez les rongeurs, indiquant un retard de croissance fœtale. Ces effets sont survenus chez des souris gravides ayant reçu des doses orales de 1000 ou 3000 mg/kg/jour au cours de l'organogenèse et chez des rates ayant reçu 2000 mg/kg avant et pendant l'accouplement et pendant toute la gestation.
Ces doses correspondent à environ 1 à 5 fois la dose humaine de 3600 mg exprimée en mg/m2.
Aucun effet n'a été observé chez des souris gravides ayant reçu 500 mg/kg/jour (environ 1/2 de la dose quotidienne humaine exprimée en mg/m2).
Une augmentation de l'incidence d'hydro-uretères et/ou d'hydronéphrose a été observée chez des rats traités par 2000 mg/kg/jour dans une étude de la fertilité et de la reproduction générale, par 1 500 mg/kg/jour dans une étude de tératologie et par 500, 1000 et 2000 mg/kg/jour dans une étude périnatale et postnatale. La signification de ces observations n'est pas connue, mais elles ont été associées à un retard de développement. Ces doses représentent également environ 1 à 5 fois la dose humaine de 3600 mg exprimée en mg/m2.
Dans une étude de tératologie chez le lapin, une augmentation de l'incidence des pertes fœtales post-implantatoires a été observée chez des lapines gravides recevant 60, 300 et 1500 mg/kg/jour administrées au cours de l'organogenèse. Ces doses représentent environ 0,3 à 8 fois la dose quotidienne humaine de 3600 mg exprimée en mg/m2. Les marges de sécurité sont insuffisantes pour exclure le risque de ces effets chez l’Homme.
Pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E 171), talc, lécithine (provenant de graine de soja), gomme xanthane.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Tailles de conditionnement : 50, 60, 90, 100, 200, 200 (2x100) comprimés pelliculés.
Echantillons avec 20 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
49 AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS-PERRET
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 416 629 8 0: 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 416 630 6 2: 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 220 322 7 6: 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 220 323 3 7: 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 416 631 2 3: 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 416 632 9 1: 200 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 416 633 5 2: 200 (2x100) comprimés sous plaquettes (PVC/ Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
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