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VINCRISTINE HOSPIRA 2 mg/2 ml, solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 12/07/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

VINCRISTINE HOSPIRA 2 mg/2 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Sulfate de vincristine................................................................................................................ 2 mg

1 ml de solution injectable contient 1 mg de sulfate de vincristine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable.

Solution limpide incolore.

pH = 3,5-5,5.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Monochimiothérapie :

· leucémies aiguës lymphoblastiques (en association avec des corticoïdes),

· purpura thrombopénique idiopathique résistant aux traitements usuels.

La vincristine ne doit jamais être utilisée comme traitement de première intention et en l'absence de réponse après 3 à 6 semaines, il est inutile de poursuivre le traitement.

Polychimiothérapies :

· leucémies aiguës lymphoblastiques,

· maladie de Hodgkin,

· lymphomes non Hodgkinien,

· cancer du poumon,

· cancer du sein,

· cancer du col utérin,

· myélome,

· rhabdomyosarcomes,

· neuroblastomes,

· néphroblastomes,

· tumeurs embryonnaires de l'enfant,

· sarcomes d'Ewing,

· ostéosarcomes.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Il est recommandé une extrême prudence dans le calcul et l'administration de la dose à injecter.

En monothérapie, l'administration est hebdomadaire. En association à d'autres antinéoplasiques, le rythme des injections est fonction du protocole, il est le plus souvent mensuel.

· Chez l'enfant : la dose usuelle est de 1 à 2 mg/m2 de surface corporelle.

· Chez l'enfant pesant 10 kg ou moins, la dose de départ doit être de 0,05 mg/kg une fois par semaine.

· Chez l'adulte : la dose usuelle est de 1,4 mg/m2 de surface corporelle.

En cas d'insuffisance hépatocellulaire ou d'élévation de la bilirubine conjuguée d'une valeur supérieure ou égale à 10 fois la normale, la dose de vincristine doit être diminuée de 50 % (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Ce médicament ne s'utilise que PAR VOIE INTRAVEINEUSE STRICTE, soit par injection intraveineuse (IV directe), soit par perfusion (IV) selon le protocole de traitement et sous surveillance constante.

La vincristine doit être administrée par des personnes expérimentées (voir rubrique 6.6).

Injection - IV directe

L'injection directe dans la veine (IV directe) peut être réalisée en une minute environ.

Perfusion intraveineuse

Il est recommandé de diluer la vincristine dans un contenant en plastique flexible (poche de perfusion), et de l’injecter via un cathéter ou une aiguille intraveineuse ou dans la tubulure d’une perfusion intraveineuse de sérum physiologique ou de glucose, selon ce qui convient le mieux au patient (voir rubrique 6.2). Il est recommandé d'administrer la solution en perfusion intraveineuse rapide de 5 à 10 minutes après dilution dans une poche de perfusion de 50 ml (50 ml de chlorure de sodium ou tout autre diluant compatible). Il faudra surveiller attentivement l'absence d'extravasation, susceptible de causer une ulcération locale.

Cette reconstitution vise à éviter les erreurs de voie d'administration, potentiellement mortelles. Il est recommandé d’étiqueter l’indication « Voie injectable intraveineuse stricte – Issue mortelle en cas d’injection par d’autres voies » sur la poche de perfusion.

Attention : l'administration intrathécale ou toute voie autre que la voie intraveineuse peut être fatale (voir rubriques 4. 3 et 4.4).

Attention : il est extrêmement important de s'assurer que l'aiguille est correctement introduite dans la veine avant de commencer l'injection. En cas d'extravasation, peut survenir une cellulite voire une nécrose. Il convient alors d'interrompre immédiatement l'injection et d'aspirer le maximum de produit extravasé, la quantité restante doit être administrée par une autre veine. L'injection locale de hyaluronidase 250 UI/ml, 1ml en sous cutanée autour de la lésion ou l'application de chaleur modérée facilitent la diffusion du produit et semblent réduire le risque de cellulite.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire, dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, charlotte, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé.

L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· neuropathie périphérique sévère,

· allaitement,

· en association avec les vaccins vivants atténués (risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle),

· en association avec le millepertuis,

· chez les patients ayant montré des signes d'hypersensibilité à la vincristine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· chez les patients atteints d’une forme démyélinisante de la maladie de Charcot-Marie-Tooth.

Ce médicament est généralement déconseillé pendant la grossesse,

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde spéciales

ATTENTION VOIE INTRAVEINEUSE STRICTE.

Cette préparation doit être utilisée par voie intraveineuse uniquement. Elle doit être administrée par des médecins expérimentés dans l’administration du sulfate de vincristine. Le sulfate de vincristine ne doit pas être injecté en intrathécal, en intramusculaire ou en sous-cutané. L’administration intrathécale de sulfate de vincristine entraîne généralement le décès (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Traitement d'urgence en cas d’administration intrathécale

En cas d’administration intrathécale accidentelle, une intervention neurochirurgicale immédiate s’avère nécessaire afin d’éviter la paralysie ascendante conduisant au décès. Chez un très petit nombre de patients, la paralysie mettant le pronostic vital en jeu et le décès consécutif ont été évités, mais les séquelles neurologiques résultantes ont été dramatiques et la récupération limitée.

D’après les données publiées sur la prise en charge de ces cas de survie, si la vincristine est administrée par voie intrathécale par erreur, le traitement suivant doit être instauré tout de suite après l’injection :

· Prélèvement d’un volume de liquide céphalo-rachidien (LCR) aussi important que possible (dans la mesure où la sécurité du patient est assurée) par ponction lombaire.

· Introduction d’un cathéter épidural dans l’espace sous-arachnoïdien via l’espace intervertébral situé au-dessus de l'endroit où la ponction lombaire est réalisée et irrigation du LCR par une solution de Ringer lactate. Du plasma frais congelé doit être demandé et, lorsqu’il est disponible, en ajouter 25 ml par litre de solution de Ringer lactate.

· Pose d’un drain ou d’un cathéter intraventriculaire par un neurochirurgien et poursuite de l’irrigation du LCR avec absorption du liquide par l’accès lombaire relié à un système de drainage fermé. La solution de Ringer lactate doit être administrée par perfusion continue à la vitesse de 150 ml/h, ou de 75 ml/h si du plasma frais congelé a été ajouté comme indiqué ci-dessus.

La vitesse de perfusion doit être ajustée afin de maintenir un taux de protéines de 150 mg/dl dans le LCR.

Le sulfate de vincristine est vésicant et peut provoquer une réaction locale sévère ou une extravasation, voir « Attention » dans la rubrique 4.2.

L'injection locale de hyaluronidase et l'application de chaleur modérée au site d'extravasation facilitent la diffusion du produit et limite au minimum la gêne et le risque de cellulite.

Une néphropathie aigüe due à l’acide urique, pouvant se produire après l’administration d’agents oncolytiques a également été rapportée avec le sulfate de vincristine.

Les mesures suivantes ont également été mises en œuvre, mais ne sont probablement pas essentielles :

· Administration d'acide folinique par voie intraveineuse sous forme d'un bolus de 100 mg, puis d'une perfusion continue à la vitesse de 25 mg/h pendant 24 heures, puis de bolus de 25 mg toutes les 6 heures pendant 1 semaine.

· Administration intraveineuse de 10 g d'acide glutamique sur 24 heures, suivie de 500 mg trois fois par jour par voie orale pendant un mois.

· Administration de pyridoxine à la dose de 50 mg toutes les 8 heures par perfusion intraveineuse sur 30 minutes.

Le rôle de ces mesures dans la réduction de la neurotoxicité est incertain.

Lors de la chimiothérapie anticancéreuse associant la vincristine en administration intraveineuse à des médicaments administrés par voie intrathécale, dissocier dans le temps l’administration intraveineuse de vincristine et l’administration intrathécale d’autres anticancéreux.

Voir rubrique 4.2 pour les modalités d’administration.

Tout contact de la solution avec l'œil doit être évité (risque d'irritation importante voire d'ulcération de la cornée si le produit est projeté sous pression).

En cas de contact accidentel, laver l'œil immédiatement et abondamment avec de l'eau et prendre un avis ophtalmologique.

En cas de projection accidentelle sur la peau, laver abondamment avec de l'eau puis au savon doux et rincer abondamment.

Précautions d'emploi

· Prudence chez tous les patients présentant une pathologie cardiaque ischémique (voir rubrique 4.8).

· Prudence chez les patients atteints de neuropathie préexistante ou en cas d'association à des médicaments potentiellement neurotoxiques. Une surveillance plus étroite du risque neurotoxique et une éventuelle adaptation posologique sont recommandées chez de tels patients.

· Un dysfonctionnement hépatique peut augmenter les taux sanguins et la demi-vie plasmatique de la vincristine avec majoration des effets indésirables. La posologie devra être adaptée chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

· Un contrôle de la numération formule sanguine doit être réalisé avant chaque injection. En présence d'une neutropénie ou d'une infection, la poursuite du traitement doit être discutée.

· Surveillance plus étroite des patients présentant une dépression médullaire due à un traitement antérieur ou bien à la maladie elle-même, en raison du risque accru de leucopénie et de thrombocytopénie d’évolution potentiellement fatale.

Le sulfate de vincristine est moins susceptible d’induire une leucopénie que d’autres agents anticancéreux. C’est généralement la toxicité neuromusculaire, plus que la toxicité médullaire, qui limite la dose. Cependant, en raison de la survenue possible d'une leucopénie, le médecin et le patient doivent tous deux resté attentifs à tout signe d’infection qui viendrait compliquer le tableau clinique. En cas de leucopénie ou d'infection concomitante, l'administration de la prochaine dose de sulfate de vincristine nécessite d'être attentivement examinée.

· La vincristine pouvant entraîner une néphropathie urique lors de la lyse tumorale des leucémies aiguës, il est recommandé d'alcaliniser les urines, de contrôler l'uricémie et d'administrer un inhibiteur de l'uricosynthèse.

· Un régime préventif de la constipation est recommandé chez les patients traités.

Comme le sulfate de vincristine traverse peu la barrière hémato-encéphalique, il se peut que d’autres agents et voies d’administration soient nécessaires pour les leucémies qui envahissent le système nerveux central.

L’effet neurotoxique du sulfate de vincristine peut s’ajouter à celui d’autres agents neurotoxiques ou être accentué par l’irradiation de la moelle épinière ou une maladie neurologique. Il est possible que les personnes âgées soient plus sensibles aux effets neurotoxiques du sulfate de vincristine.

Les tests biologiques réalisés à la fois in vivo et in vitro n’ont pas été en mesure de démontrer avec certitude que ce produit est mutagène. La fécondité après un traitement par vincristine seule pour traiter une pathologie maligne n’a pas été étudiée chez l’Homme. Les rapports cliniques portant sur des hommes et des femmes ayant reçu une polychimiothérapie qui incluait la vincristine indiquent qu’une azoospermie et une aménorrhée peuvent survenir chez les patients post-pubères. Une guérison a eu lieu plusieurs mois après la fin de la chimiothérapie chez certains patients seulement. Lorsque le même traitement est administré à des patients pré-pubères, il y a beaucoup moins de risque qu’il provoque une azoospermie ou une aménorrhée permanente.

Les patients qui ont reçu une chimiothérapie par vincristine en association avec des médicaments anticancéreux connus pour être cancérogènes ont développé des tumeurs secondaires. Le rôle de la vincristine dans ce phénomène n’a pas été déterminé. Aucun élément en faveur d’un effet cancérogène de la vincristine n'a été observé à la suite d’une administration intrapéritonéale chez le rat et la souris, même si cette étude était limitée.

Des mesures contraceptives doivent être prises par les patients de sexe masculin et féminin pendant le traitement et 3 mois après l’arrêt du traitement chez la femme et 5 mois après l’arrêt du traitement chez l’homme (voir rubrique 4.6).

Utilisation Pédiatrique

Le sulfate de vincristine est utilisé chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs solides.

Interactions

Ce médicament est déconseillé en association avec la phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoine), le crizotinib, l’idélalisib, les inducteurs enzymatiques, les inhibiteurs puissants du CYP3A4 et l’olaparib (voir rubrique 4.5).

Des difficultés respiratoires aiguës et des bronchospasmes sévères ont été rapportés après l’administration de vinca-alcaloïdes. Ces réactions ont été le plus souvent rencontrées après l’administration de vinca-alcaloïdes en association avec la mitomycine C et peuvent devenir sérieuses lorsqu’une dysfonction pulmonaire préexiste.

La réaction peut survenir de quelques minutes à plusieurs heures après l’administration d’un vinca-alcaloïdes ou jusqu’à 2 semaines après une dose de mitomycine. Une dyspnée progressive nécessitant une thérapie chronique peut se produire. La vincristine ne doit pas être ré-administrée (voir rubrique 4.5).

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une ototoxicité augmente le risque d’atteinte cochléo-vestibulaire. Si une telle association est nécessaire, il convient de renforcer la surveillance de la fonction auditive. Les médicaments concernés sont, notamment, les glycopeptides tels que vancomycine et teicoplanine, les aminosides, les organoplatines et les diurétiques de l’anse (voir rubrique 4.5).

Excipient

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Interactions communes à tous les cytotoxiques

La neurotoxicité du sulfate de vincristine peut s’ajouter à celle d’autres médicaments ayant une action sur le système nerveux périphérique.

Lorsque le sulfate de vincristine est utilisé en association avec la L‑asparaginase, il faut attendre entre 12 et 24 heures avant d’administrer l’enzyme afin de réduire la toxicité au minimum. L’administration de la L-asparaginase en premier peut en effet diminuer la clairance hépatique de la vincristine.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

- Et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

+ Phénytoïne : (et par extrapolation fosphénytoïne).

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVKs et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l’INR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus)

Immunosuppression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

+ Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

INTERACTIONS SPECIFIQUES AUX VINCA-ALCALOÏDES CYTOTOXIQUES

Associations contre-indiquées

+ Millepertuis

Risque de moindre efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.

Associations déconseillées

+ Inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques du vinca-alcaloïde par l’inducteur, avec possible retentissement sur l’efficacité.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Risque de majoration de la toxicité de l’antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Fluconazole

Risque de majoration de la toxicité de l’antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et biologique étroite pendant l’association.

Associations à prendre en compte

+ Mitomycine C (voir rubrique 4.4)

Risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes.

+ Autres médicaments ototoxiques (voir rubrique 4.4)

Majoration de l'ototoxicité.

INTERACTIONS AVEC LES SUBSTRATS A RISQUE DU CYP3A4

Associations déconseillées

+ Crizotinib

Risque de majoration de la toxicité de ces molécules par diminution de leur métabolisme et/ou augmentation de leur biodisponibilité par le crizotinib.

+ Idélalisib

Augmentation des concentrations plasmatiques du substrat par diminution de son métabolisme hépatique par l’idélalisib.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Une attention particulière est nécessaire pendant la grossesse avec l’utilisation de tous les produits oncolytiques.

Bien qu’il n’y ait pas d’études adéquates et bien contrôlées, la vincristine peut être nocive pour le fœtus lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de ne pas tomber enceinte pendant leur traitement par vincristine.

Si la patiente est enceinte ou en cas de survenue d’une grossesse lors du traitement par vincristine, la patiente doit être informée des dangers potentiels pour le fœtus.

Les données disponibles concernant l’utilisation de vincristine chez la femme enceinte sont très limitées. Les études chez l’animal ont mis en évidence un effet tératogène et embryotoxiques (voir Données de sécurité pré-clinique).

Sur la base des résultats des études chez l’animal et des caractéristiques pharmacodynamiques de la substance, la vincristine ne sera administrée pendant la grossesse que si la pathologie met en jeu le pronostic vital de la mère.

Des mesures contraceptives doivent être prises par les patients de sexe masculin et féminin pendant le traitement et 3 mois après l’arrêt du traitement chez la femme et 5 mois après l’arrêt du traitement chez l’homme (voir également Mises en garde et précautions d’emploi). Si une grossesse survient pendant le traitement, le nouveau-né doit faire l’objet d’une surveillance attentive.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage de la vincristine dans le lait maternel, l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par sulfate de vincristine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

La prudence s'impose chez les patients sous vincristine compte tenu des effets indésirables du produit. Ils doivent être avertis de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machine sans l'avis d'un professionnel de santé.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables identifiés sont mentionnés ci-dessous par classe de système d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes d'organes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très Rare

Fréquence indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie, anémie

Anémie hémolytique, leucopénie, neutropénie,

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique, angiœdème

Affections endocriniennes

Sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH)a

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyponatrémie, diminution de l’appétit

Déshydratation, hyperuricémie

Affections du système nerveux b

Paresthésie

Coma

Neuropathie périphérique, paralysie, convulsion, paralysies multiples du nerf crânienc, perte sensorielle, aréflexie, névralgie, lésion nerveuse, nystagmus, ataxie,
trouble de l’équilibre, étourdissement, céphalée

Affections oculaires

Cécité corticale transitoire, atrophie optique

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Surditéd, vertige

Affections cardiaques

Infarctus du myocardee, angor, maladie coronariennee

Affections vasculaires

Hypotension, hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Douleur oropharyngée

Syndrome de détresse respiratoire aiguë, bronchospasme

Affections gastro-intestinales

Constipationf, douleur abdominale, vomissement, nausée

Iléus paralytiqueg, diarrhée

Perforation intestinale, nécrose gastro-intestinale, ulcération de la bouche

Affections hépatobiliaires

Maladie veino-occlusive hépatiqueh

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopéciei

Rash

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgie, douleur osseuse

Douleur au niveau de la mâchoire

Atrophie musculaire, douleur aux extrémités, douleur dorsale

Affections du rein et des voies urinaires

Rétention urinairej

Néphropathie urique, polyurie,
dysurie, atonie vésicale

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Pyrexie, réaction au site d’injection

Investigations

Perte de poids

Modifications de l’électrocardio

-gramme

Infections et infestations

Infection, sepsis

Affections des organes de reproduction et du sein

Azoospermie

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Cancer secondairek

a Se manifeste par une excrétion urinaire élevée de sodium en présence d’hyponatrémie, une maladie rénale ou surrénale, de l'hypotension, et de la déshydratation.

b Voir rubrique 4.8 Descriptions de certains effets indésirables.

c Affectant particulièrement les muscles extra-oculaires et laryngés.

d Temporaire ou permanente.

e Rapporté en association avec des combinaisons de chimiothérapie qui ont inclus le sulfate de vincristine une fois donné aux patients précédemment traités avec le rayonnement médiastinal.

f Peut prendre la forme d'une surcharge du côlon supérieur et le rectum peut être trouvé vide à l'examen physique.

g Peut se produire particulièrement chez les jeunes enfants. L'iléus s'inversera après l'arrêt temporaire du sulfate de vincristine et avec le soin symptomatique.

h En particulier chez les enfants.

i Transitoire (la réversibilité pouvant parfois être observée avant la fin du traitement).

j D'autres médicaments connus pour causer une rétention urinaire (en particulier chez les personnes âgées) devraient, si possible, être interrompus pendant les premiers jours suivant l'administration du sulfate de vincristine.

k Chez des patients traités avec la vincristine en association avec d’autres médicaments anticancéreux connus ou cancérigènes.

Description de certains effets indésirables

Affections du système nerveux

La neurotoxicité est l'effet secondaire majeur de la vincristine et le facteur dose-limitant.

Elle est liée à la dose totale et au rythme d'administration. Une injection unique une fois par semaine est le mode d'administration recommandé pour une meilleure tolérance.

La diminution de la posologie réduit la toxicité, par contre le fractionnement des doses n'est pas conseillé, la sévérité des effets secondaires semblant plutôt être majorée dans ce cas.

Neuropathies périphériques

D'apparition progressive, les neuropathies périphériques débutent par une atteinte sensitive avec paresthésies. Si le traitement est poursuivi, des douleurs neuropathiques puis des troubles moteurs viennent compléter le tableau.

En injection unique hebdomadaire, les douleurs neuropathiques régressent rapidement, en moins d'une semaine tandis que les troubles sensitifs, les paresthésies, l‘absence de réflexe ostéotendineux le déficit musculaire persistent ou peuvent même s'aggraver pendant toute la durée du traitement.

Dans la plupart des cas, ces effets sont réversibles en six semaines après l'arrêt du traitement mais des troubles neurologiques à type d'ataxie, paralysie, aréflexie ou pied équin ont persisté longtemps après des administrations prolongées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Les effets secondaires liés à l'utilisation de la vincristine sont dose-dépendants.

Le surdosage de vincristine se traduit par une exacerbation des effets indésirables habituellement rencontrés avec risque d'atteinte sévère à des doses supérieures ou égales à 3 mg/m2. Chez les enfants de moins de 13 ans, des doses de vincristine dix fois supérieures à celles recommandées pour le traitement ont entraîné le décès. Ce groupe de patients peut être sujet à des symptômes sévères avec des posologies allant de 3 à 4 mg/m2. On peut s’attendre à ce que des symptômes sévères apparaissent chez l’adulte avec des doses uniques de 3 mg/m2 ou plus. Par conséquent, après l’administration de doses supérieures aux doses recommandées, il est fort probable que les effets indésirables dont les patients souffrent soient exacerbés.

Le traitement symptomatique comprend les points suivants

· (a) la prévention des effets indésirables résultant du syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH) (incluant une restriction hydrique et peut-être l’administration d’un diurétique agissant sur la fonction de l’anse de Henlé et du tubule distal),

· (b) l’administration d'anticonvulsivants,

· (c) le recours à des lavements ou à des purgatifs en prévention de l’iléus (dans certains cas, une décompression du tractus gastro-intestinal peut s’avérer nécessaire),

· (d) la surveillance du système cardio-vasculaire : (e) la détermination journalière de la numération formule sanguine pour suivre les besoins transfusionnels.

L’acide folinique a fait preuve d’un effet protecteur chez des souris ayant reçu des doses létales de vincristine. Les rapports de cas cliniques suggèrent que l’acide folinique pourrait être utile dans le traitement du surdosage chez l'homme. Il a été suggéré le schéma posologique suivant : administration de 100 mg d’acide folinique par voie intraveineuse toutes les 3 heures pendant 24 heures, puis toutes les 6 heures pendant au moins 48 heures.

Les taux tissulaires théoriques établis à partir des données de pharmacocinétique devraient rester significativement élevés pendant au moins 72 heures. Malgré le traitement par l’acide folinique, les mesures symptomatiques décrites ci-dessus restent nécessaires.

La plus grande partie d’une dose intraveineuse de vincristine est excrétée dans la bile après une liaison tissulaire rapide. Étant donné que seules de très petites quantités du médicament sont présentes dans le dialysat, il est peu probable que l'hémodialyse soit utile en cas de surdosage.

Une augmentation de l’excrétion fécale de vincristine administrée par voie parentérale a été observée chez des chiens prétraités par cholestyramine. Aucune donnée clinique sur l’utilisation de la cholestyramine en tant qu’antidote chez l’homme n’a été publiée.

Il n’existe aucune donnée clinique publiée sur les conséquences de l’ingestion orale de vincristine. En cas d’ingestion orale, il convient d’administrer du charbon activé et un purgatif par voie orale afin d'éliminer la vincristine de l'estomac.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : VINCA-ALCALOIDES, code ATC : L01CA02 (L : Antinéoplasiques et immunomodulateurs).

In vitro, il a été montré que la vincristine entraînait un arrêt en métaphase de la division mitotique des cellules, par fixation sur la tubuline intracellulaire.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Après injection I.V. rapide chez des patients cancéreux, la cinétique plasmatique est triphasique avec trois demi-vies alpha, bêta et gamma, respectivement de 5 minutes ; 2,3 heures et 85 heures (intervalle allant de 19 à 155 heures).

Distribution

Dans les 15 à 30 min suivant l'injection, plus de 90 % du médicament est distribué dans les tissus où il reste lié de façon réversible.

Il diffuse mal dans le LCR.

Biotransformation

Le métabolisme des vinca-alcaloïdes passe par le cytochrome P 450 isoenzyme de la sous famille des CYP 3 A. Cette voie métabolique peut être altérée chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou recevant des inhibiteurs puissants de ces isoenzymes (voir rubrique 4.5).

Élimination

L’élimination est essentiellement biliaire : 80 % de la dose injectée est retrouvée dans les fèces et 10 à 20 % dans les urines.

La vincristine n'est pas hémodialysable.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Des effets délétères incluant une neurotoxicité, une inhibition de la spermatogenèse, une myélosuppression et une toxicité gastro-intestinale ont été observés lors des études de toxicité chronique. Dans les essais de génotoxicité, la vincristine n’est pas mutagène, mais elle entraîne des anomalies chromosomiques, une aneuploïdie et une polyploïdie. Selon l’IARC, les études de cancérogenèses menées chez la souris et le rat, bien qu’incomplètes, ne mettent pas en évidence d’effet néfaste. Les études de toxicité sur la reproduction, conduites chez le rongeur et le singe, ont mis en évidence des effets indésirables sur la fertilité ainsi qu’une toxicité embryonnaire. Des effets tératogènes ont également été observés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Mannitol, hydroxyde de sodium ou acide sulfurique (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Il n’est pas recommandé de mélanger le sulfate de vincristine avec un autre médicament et de ne pas le diluer avec des solutions augmentant ou diminuant le pH hors de la plage de 3,5 à 5,5.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température comprise entre 2 °C et 8 °C (au réfrigérateur) et à l'abri de la lumière.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

2 ml en flacon (verre de type I) protégé par un film plastique (Onco-Tain®) avec bouchon (halogénobutyl) et capsule (aluminium) ; boîte de 5.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

En cas de contact du produit avec l'œil, faire immédiatement un lavage abondant et prolongé.

En cas de projection cutanée accidentelle, procéder à un lavage abondant à l'eau puis au savon doux suivi d'un rinçage abondant et prolongé.

Avant d'être administrées, les solutions injectables doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une décoloration.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 379 539 4 8 : 2 ml en flacon (verre de type I) protégé par un film plastique (Onco-Tain®) avec bouchon (halogénobutyl) et capsule (aluminium) ; boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.


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