ANSM - Mis à jour le : 04/01/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PERINDOPRIL ARGININE ZENTIVA 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Périndopril arginine.......................................................................................................... 10,000 mg

Equivalant à périndopril...................................................................................................... 6,790 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 232,75 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé vert à vert marbré, arrondi, biconvexe, d’un diamètre de 9,0 ± 0,45 mm, comportant la mention « 10 » gravée en creux sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Hypertension

Traitement de l'hypertension artérielle.

Maladie coronaire stable

Réduction du risque d'événements cardiaques chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La dose doit être adaptée au profil du patient (voir rubrique 4.4) et à sa réponse tensionnelle.

Hypertension

PERINDOPRIL ARGININE ZENTIVA peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

La dose initiale recommandée est de 5 mg par jour en une prise matinale.

Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est très stimulé (en particulier, une hypertension réno-vasculaire, une déplétion hydrosodée, une décompensation cardiaque ou une hypertension sévère) peuvent faire l'objet d'une brusque chute tensionnelle après la première prise. Une posologie initiale de 2,5 mg est recommandée chez ces patients et l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale.

La dose peut être augmentée à 10 mg une fois par jour après 1 mois de traitement.

Une hypotension symptomatique peut apparaître après le début du traitement par périndopril arginine, en particulier chez des patients traités par diurétiques, de façon concomitante. La prudence est donc recommandée chez ces patients pouvant faire l'objet d'une déplétion hydrosodée.

Si possible, le traitement par diurétique doit être interrompu 2 à 3 jours avant l'instauration du traitement par PERINDOPRIL ARGININE ZENTIVA (voir rubrique 4.4). Chez les patients hypertendus pour lesquels le diurétique ne peut être arrêté, le traitement par PERINDOPRIL ARGININE ZENTIVA doit être instauré à la dose de 2,5 mg. La fonction rénale et la kaliémie devront être surveillées.

La posologie de PERINDOPRIL ARGININE ZENTIVA doit être ajustée en fonction de la réponse tensionnelle. Si besoin, le traitement par diurétiques peut être réintroduit.

Personnes âgées

Chez les patients âgés, le traitement doit être instauré à une dose de 2,5 mg puis il peut être augmenté progressivement à 5 mg après 1 mois de traitement puis à 10 mg si nécessaire, suivant l'état de la fonction rénale (voir tableau ci-dessous).

Maladie coronaire stable

Le traitement par PERINDOPRIL ARGININE ZENTIVA doit être instauré à la dose de 5 mg une fois par jour pendant 2 semaines, puis augmenté à 10 mg une fois par jour, selon la fonction rénale et si la dose de 5 mg est bien tolérée.

Les patients âgés doivent recevoir 2,5 mg une fois par jour pendant 1 semaine, puis 5 mg une fois par jour la semaine suivante, puis la dose sera augmentée à 10 mg une fois par jour selon la fonction rénale (voir tableau 1 « Adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale »). La dose ne sera augmentée que si la dose précédente est bien tolérée.

Population particulière

Insuffisance rénale

La posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine comme souligné dans le tableau 1 ci-dessous :

Tableau 1 : Adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale

Clairance de la créatinine (mL/min)	Dose recommandée
ClCR ≥ 60	5 mg par jour
30 < ClCR < 60	2,5 mg par jour
15 < ClCR < 30	2,5 mg un jour sur deux
Patients hémodialysés*
ClCR < 15	2,5 mg le jour de la dialyse

* La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 mL/min.

Pour les patients hémodialysés, le médicament doit être pris après la dialyse.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du périndopril chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.1, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

De ce fait, l’utilisation chez l’enfant et chez l’adolescent n’est pas recommandée.

Mode d’administration

Voie orale. Une prise quotidienne de PERINDOPRIL ARGININE ZENTIVA est recommandée, le matin avant le repas.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active, à un autre inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédent d'angio-œdème lié à la prise d'un IEC (voir rubrique 4.4).

· Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.

· 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· L’utilisation concomitante de PERINDOPRIL ARGININE ZENTIVA avec des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan. Le traitement par périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5).

· Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5).

· Sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose de l'artère rénale sur rein fonctionnellement unique (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Maladie coronaire stable

Si un épisode d'angor instable (majeur ou non) se produit pendant le premier mois de traitement par périndopril, une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque doit être effectuée avant la poursuite du traitement.

Hypotension

Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L'hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complication, mais est davantage susceptible de se produire chez les patients ayant une déplétion volémique, c'est à dire traités par un diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements, ou chez ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). Une hypotension symptomatique a été observée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique, avec ou sans insuffisance rénale associée. Elle est davantage susceptible de se produire chez ces patients qui présentent un degré sévère d'insuffisance cardiaque, en rapport avec l'utilisation de fortes doses de diurétiques de l'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle. L’instauration du traitement et l'adaptation posologique devront être réalisées sous stricte surveillance médicale chez les patients à haut risque d'hypotension symptomatique (voir rubriques 4.2 et 4.8). Les mêmes précautions s'appliquent aux patients souffrant d'ischémie cardiaque ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle excessive peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Si une hypotension survient, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Une hypotension transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra généralement être administré sans difficulté une fois la pression artérielle remontée suite à l'augmentation de la volémie. Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produire avec le périndopril arginine chez certains patients présentant une insuffisance cardiaque congestive et une pression artérielle normale ou basse. Cet effet est attendu et ne nécessite généralement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension devient symptomatique, une diminution de la posologie ou l'arrêt de PERINDOPRIL ARGININE ZENTIVA peut s’avérer nécessaire.

Sténose des valves aortique et mitrale/Cardiomyopathie hypertrophique

Comme les autres IEC, le périndopril arginine doit être administré avec prudence chez les patients ayant une sténose de la valve mitrale et une obstruction du débit ventriculaire gauche, telle qu'une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, (clairance de la créatinine < 60 mL/min) la posologie initiale du périndopril doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine du patient (voir rubrique 4.2) puis en fonction de la réponse du patient au traitement. Un contrôle régulier du potassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez ces patients (voir rubrique 4.8).

Une hypotension secondaire à l'instauration du traitement par IEC peut conduire à des troubles de la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique. Dans de tels cas, une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été rapportée.

Des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées chez certains patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère sur rein unique, traités par des IEC. Ceci a notamment été observé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Il existe un risque augmenté d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale en présence également d’une hypertension réno-vasculaire. Chez ces patients, le traitement doit être instauré sous surveillance médicale stricte avec une posologie faible et une augmentation progressive de celle-ci.

Le traitement par diurétiques étant un facteur supplémentaire de risque, celui-ci doit être arrêté et la fonction rénale surveillée pendant les premières semaines de traitement par PERINDOPRIL ARGININE ZENTIVA.

Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d'urée sanguine et de créatinine sérique, surtout lorsque le périndopril arginine était associé à un diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sans antécédent apparent de maladie réno-vasculaire. Ceci concerne particulièrement les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la posologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou de PERINDOPRIL ARGININE ZENTIVA peut s’avérer nécessaire.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité, et traités concomitamment par un IEC. Il conviendra d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou un agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients.

Transplantation rénale

Il n'existe pas de données relatives à l'administration de périndopril arginine chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Hypertension réno-vasculaire

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par IEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voir rubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif. Une perte de la fonction rénale peut survenir avec des modifications mineures de la créatinine sérique uniquement, y compris chez les patients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale.

Hypersensibilité/angio-œdème

Des angio-œdèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement rapportés chez les patients traités par IEC, périndopril arginine inclus (voir rubrique 4.8). Ceci peut se produire à tout moment au cours du traitement.

Dans de tels cas, PERINDOPRIL ARGININE ZENTIVA doit être arrêté immédiatement et le patient doit être surveillé jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdème n’est localisé que sur la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que des antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclure l'administration d'adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous surveillance médicale étroite jusqu'à disparition complète des symptômes.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'un IEC sont sujets à un risque accru d’angio-œdème sous IEC (voir rubrique 4.3).

Un angio-œdème intestinal a été rarement rapporté chez des patients traités par IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ce n'était pas précédé d'un angio-œdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC.

L’utilisation concomitante des IEC avec le sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de périndopril. Le traitement par périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec les inhibiteurs de la néprilysine (NEP) (par exemple, racécadotril), les inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-œdème (par exemple, gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de l’instauration d’un traitement par inhibiteurs de la néprilysine (NEP) (par exemple, racécadotril), inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)

Des réactions anaphylactoïdes engageant le pronostic vital ont rarement été rapportées chez les patients recevant des IEC pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant temporairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors de la désensibilisation

Certains patients sous IEC pendant un traitement de désensibilisation (par exemple, avec du venin d'hyménoptère) ont présenté des réactions anaphylactoïdes. Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant temporairement les IEC lors de la désensibilisation, mais elles sont réapparues lors de la reprise du traitement par inadvertance.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et pouvant entraîner une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) le décès. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée (voir rubrique 4.8).

Neutropénie/agranulocytose/thrombopénie/anémie

Des neutropénie/agranulocytose, thrombopénie et anémie ont été rapportées chez certains patients sous IEC. Chez les patients présentant une fonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une association de ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d’altération de la fonction rénale pré-existante. Certains de ces patients ont développé des infections graves, qui, dans quelques cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si le périndopril est utilisé chez ces patients, un suivi régulier du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent être informés afin de signaler tout signe d'infection (par exemple, maux de gorge, fièvre).

Origine ethnique

Les IEC provoquent un plus grand taux d'angio-œdème chez les patients noirs. De même que pour les autres IEC, le périndopril peut être moins efficace sur la diminution de la pression artérielle chez les patients noirs, en raison de la possibilité d'une plus grande prévalence de faibles taux de rénine dans cette population.

Toux

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D'une façon caractéristique, la toux est non-productive, persistante et disparaît à l'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnostic différentiel de la toux.

Intervention chirurgicale/anesthésie

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, le périndopril arginine peut bloquer la production de l'angiotensine II secondaire à la libération compensatoire de rénine. Le traitement doit être interrompu 1 jour avant l'intervention chirurgicale. Si une hypotension survient et qu'elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie.

Hyperkaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libération de l’aldostérone. L’effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Les facteurs de risque de développement d’une hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique et utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple, spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ; ou la prise d’autres médicaments associés à des augmentations de la kaliémie (par exemple, héparine, triméthoprime, cotrimoxazole aussi connu sous le nom de triméthoprime/sulfaméthoxazole) et en particulier les antagonistes de l’aldostérone ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine.

L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts du sel contenant du potassium, en particulier chez des patients présentant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée appropriée, ils doivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5.).

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par l'insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillé pendant le premier mois de traitement par IEC (voir rubrique 4.5).

Lithium

L'association du lithium et du périndopril n'est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’utilisation concomitante d’IEC, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë). Par conséquent, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients présentant une néphropathie diabétique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce produit n’est pas recommandée.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être instaurés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé pour les patientes qui envisagent une grossesse de remplacer leur traitement antihypertenseur par un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Excipients

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les données issues des essais cliniques ont révélé que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation combinée d’IEC, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren était associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) par rapport à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1)

Médicaments entraînant une hyperkaliémie

Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter l’apparition d’hyperkaliémie comme l’aliskiren, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, les AINS, les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime. L’association de ces médicaments augmente le risque d’hyperkaliémie.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de morbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux.

Traitements par circulation extra-corporelle

Les traitements par circulation extra-corporelle entraînant un contact avec des surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l’hémofiltration avec certaines membranes de haute perméabilité (par exemple, membranes de polyacrylonitrile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avec le sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d’un risque de réactions anaphylactoïdes sévères (voir rubrique 4.3). Si ce type de traitement est nécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’une classe d’agent antihypertenseur différente doit être envisagée.

Sacubitril/valsartan

L’utilisation concomitante d’IEC avec le sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la prise de la dernière dose du traitement par périndopril. Le traitement par périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de morbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients autres que les patients diabétiques ou insuffisants rénaux.

Traitement associant un IEC avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II

Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteints d’athérosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez les patients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitant par IEC et antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II était associé à une fréquence plus élevée d’hypotension, de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) par rapport au traitement en monothérapie par une molécule agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (par exemple, association d’un IEC avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II) doit être limité à des cas individuels et définis, avec une surveillance étroite de la fonction rénale, des taux de potassium et de la pression artérielle.

Estramustine

Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdème angioneurotique (angio-œdème).

Cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole)

Les patients prenant de façon concomitante du cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) peuvent présenter un risque accru d'hyperkaliémie (voir rubrique 4.4).

Diurétiques épargneurs de potassium (par exemple, triamtérène, amiloride…), sels de potassium, suppléments de potassium ou substituts du sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie reste généralement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par périndopril, notamment en cas d'insuffisance rénale (effets hyperkaliémiants additifs).

Les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple, spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments de potassium ou les substituts du sel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie. Par conséquent, l'association du périndopril avec les médicaments susmentionnés n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, ils doivent être utilisés avec prudence et avec une surveillance fréquente de la kaliémie. Pour l’utilisation de la spironolactone dans l’insuffisance cardiaque, voir ci-dessous.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et donc de sa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitante de lithium avec des IEC. L'utilisation du périndopril avec le lithium n'est pas recommandée, mais si l'association s'avère nécessaire, un suivi attentif de la lithémie doit être réalisé (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux)

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’administration concomitante d'IEC et d'antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux) pouvait provoquer une majoration de l'effet hypoglycémiant avec un risque d'hypoglycémie. Ce phénomène semble s'être produit particulièrement au cours des premières semaines du traitement combiné et chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Baclofène

Augmentation de l’effet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller la pression artérielle et adapter la posologie de l’antihypertenseur.

Diurétiques non épargneurs de potassium

Les patients sous diurétiques, et particulièrement ceux présentant une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent présenter une forte hypotension après le début du traitement par IEC. L'effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’instaurer le traitement par de faibles doses de périndopril et d’augmenter la posologie du périndopril progressivement. Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieur peut avoir provoqué une hypovolémie/une déplétion hydrosodée, soit le diurétique doit être interrompu avant d’instaurer l’IEC ; dans ce cas, un diurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit, soit l’IEC doit être instauré à une dose faible qui sera augmentée progressivement. Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive, l’IEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit la dose du diurétique non épargneur de potassium associé. Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit être surveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.

Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone)

Avec l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d’IEC :

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avec une fraction d’éjection < 40 %, et précédemment traitée par IEC et diurétiques de l’anse, il existe un risque d’hyperkaliémie, potentiellement mortelle, particulièrement en cas de non-respect des recommandations de prescription de cette association. Avant instauration de l’association, vérifier l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale. Une surveillance étroite de la kaliémie et de la créatininémie est recommandée une fois par semaine le premier mois du traitement, puis une fois par mois par la suite.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant l’aspirine ≥ 3 g/jour

Quand les IEC sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c.-à-d. acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs de la COX 2 et AINS non sélectifs), une atténuation de l'effet antihypertenseur peut se produire. L’utilisation concomitante d'IEC et d'AINS peut entraîner un risque accru d'aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d'insuffisance rénale aiguë, et une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients présentant une altération pré-existante de la fonction rénale. L'association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les personnes âgées. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, après l’instauration d’un traitement concomitant, puis régulièrement.

Racécadotril

Les IEC (par exemple, périndopril) sont connus pour provoquer un angio-œdème. Ce risque peut être élevé en cas d'utilisation concomitante avec le racécadotril (un médicament utilisé contre la diarrhée aiguë) (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par des inhibiteurs de mTOR peuvent présenter un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l'utilisation concomitante d’IEC et de ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l'utilisation concomitante d’IEC et d'héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Antihypertenseurs et vasodilatateurs

L'utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effets hypotenseurs du périndopril. L'utilisation concomitante de nitroglycérine et d'autres dérivés nitrés, ou autres vasodilatateurs, peut diminuer la pression artérielle.

Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine)

En raison de la diminution de l’activité de la dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine, le risque d’angio-œdème est majoré chez les patients co-traités par un IEC.

Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques

L'utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut entraîner une accentuation de la diminution de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant bouffées vasomotrices au visage, nausées, vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (y compris le périndopril) de façon concomitante.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

L'utilisation des IEC n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée pendant les 2^e et 3^e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de tératogénicité après exposition aux IEC pendant le 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de remplacer leur traitement antihypertenseur par un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être débuté.

L'exposition aux IEC au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

En raison de l'absence d'informations disponibles sur l'utilisation du périndopril arginine au cours de l'allaitement, PERINDOPRIL ARGININE ZENTIVA n’est pas recommandé et il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, en particulier chez le nouveau-né ou le nourrisson prématuré.

Fertilité

Il n’y a pas d’effet sur les fonctions de reproduction ou sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le périndopril arginine n'a aucune influence directe sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines mais des réactions individuelles associées à une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, en particulier au début du traitement ou en association avec un autre antihypertenseur.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité du périndopril correspond à celui des autres IEC.

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques et observés avec le périndopril sont : sensations vertigineuses, céphalées, paresthésies, vertige, troubles de la vision, acouphènes, hypotension, toux, dyspnée, douleurs abdominales, constipation, diarrhée, dysgueusie, dyspepsie, nausées, vomissements, prurit, rash, crampes musculaires et asthénie.

Tableau listant les effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essais cliniques et/ou de l’utilisation post-AMM du périndopril aux fréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour les événements indésirables issus des notifications spontanées.

Essais cliniques

Pendant la période de randomisation de l'étude EUROPA, seuls les événements indésirables graves ont été collectés. Peu de patients ont présenté des événements indésirables graves : 16 (0,3 %) des 6 122 patients sous périndopril et 12 (0,2 %) des 6 107 patients sous placebo. Chez les patients traités par périndopril, une hypotension a été observée chez 6 patients, un angio-œdème chez 3 patients et un arrêt cardiaque chez 1 patient.

L'arrêt du traitement en raison d'une toux, d'une hypotension ou d'une autre intolérance a été observé chez plus de patients sous périndopril que sous placebo, respectivement 6 % (n = 366) versus 2,1 % (n = 129).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l’être humain. Les symptômes associés à la prise excessive d’IEC peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, des sensations vertigineuses, de l'anxiété et de la toux.

Prise en charge

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitus. Si possible, une perfusion intraveineuse d'angiotensine II et/ou de catécholamines peut également être envisagée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique 4.4). Un pacemaker est indiqué lors d'une bradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) non associés , code ATC : C09AA04.

Mécanisme d’action

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II (enzyme de conversion de l'angiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L'inhibition de l'ECA induit une diminution de l'angiotensine II dans le plasma, entraînant une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Comme l'ECA inactive la bradykinine, l'inhibition de l'ECA entraîne également une augmentation de l'activité des systèmes kallicréine-kinine locaux et circulants (et donc aussi une activation du système des prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l'action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d'inhibition de l'ECA in vitro.

Efficacité et sécurité clinique

Hypertension

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère, modérée, sévère ; une réduction des pressions sanguines systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme, est observée.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, entraînant une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.

L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de l'ordre de 87–100 %.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient pendant le premier mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond sur la pression artérielle. Le périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.

L'association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive. L'association d'un IEC et d'un thiazidique diminue aussi le risque d'hypokaliémie induit par le traitement diurétique.

Patients atteints d'une maladie coronaire stable

L'étude EUROPA était un essai clinique multicentrique, international, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo d’une durée de 4 ans.

12 218 patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés pour recevoir le périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalant à 10 mg de périndopril arginine) (n = 6 110) ou pour recevoir le placebo (n = 6 108).

Les patients de l’essai présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevaient le médicament à l’étude en plus de leur traitement conventionnel incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants.

Le critère d'efficacité principal était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalant à 10 mg de périndopril arginine) une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère d’évaluation principal de 1,9 % (réduction du risque relatif de 20 %, IC à 95 % [9,4 ; 28,6] – p < 0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à une RRR de 22,4 % (IC à 95 % [12,0 ; 31,6] – p < 0,001) du critère d’évaluation principal a été observée chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du périndopril chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Dans une étude clinique en ouvert, non comparative, 62 enfants hypertendus âgés de 2 à 15 ans et ayant un débit de filtration glomérulaire > 30 mL/min/1,73 m² ont reçu du périndopril à une dose moyenne de 0,07 mg/kg. La dose était adaptée pour chaque patient en fonction de son profil et de sa réponse tensionnelle jusqu’à une dose maximale de 0,135 mg/kg/jour.

59 patients ont terminé la phase initiale des 3 mois de traitement et 36 patients ont terminé la phase d’extension de l’étude, correspondant à un suivi d’au moins 24 mois (durée moyenne de l’étude : 44 mois).

La pression artérielle systolique et diastolique est restée stable de l’inclusion à la dernière évaluation chez les patients précédemment traités par d’autres traitements antihypertenseurs et a diminué chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement antihypertenseur.

Plus de 75 % des enfants avaient une pression artérielle systolique et diastolique inférieure au 95^e percentile lors de leur dernière évaluation. La sécurité était conforme au profil de sécurité connu du périndopril.

Données des essais cliniques sur le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un IEC avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II a été analysée au cours de 2 vastes essais randomisés et contrôlés (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes].

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même, les événements indésirables et certains événements indésirables graves d’intérêt (hyperkaliémie, hypotension et insuffisance rénale) ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, l'absorption du périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.

Le périndopril est une prodrogue. 27 % de la dose administrée de périndopril sont retrouvés dans le compartiment sanguin sous forme de métabolite actif, le périndoprilate. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril et sa concentration plasmatique.

Distribution

Le volume de distribution est d’environ 0,2 L/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais est concentration-dépendante.

Elimination

Le périndoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.

Population particulière

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez la personne âgée, ainsi que chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ou rénale. Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré d'altération (clairance de la créatinine).

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 mL/min.

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas diminuée et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale du périndopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés. Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont révélé aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été démontré que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, par effet de classe, induisaient des effets indésirables aux derniers stades de développement du fœtus, entraînant une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. La fertilité n’a pas été altérée chez les rats mâles ou femelles.

Aucune carcinogénicité n'a été observée lors des études à long terme chez le rat et la souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté, amidon prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique, silice hydrophobe colloïdale, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé

Hypromellose 2910, carbonate de calcium, macrogol 3350, triglycérides à chaîne moyenne, talc, laque aluminique de jaune de quinoléine (E104), oxyde de fer jaune (E172), laque aluminique de bleu brillant FCF(E133), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes en (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium) ou en (PVC/PVDC blanc//Aluminium).

Présentations :

30 ou 90 comprimés pelliculés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 576 5 4 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 302 576 6 1 : 90 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 302 576 7 8 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 302 576 8 5 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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