ANSM - Mis à jour le : 26/10/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

URAPIDIL KALCEKS 50 mg/10 mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Urapidil................................................................................................................................... 5 mg

Pour 1 mL.

Chaque ampoule de 10 mL contient 50 mg d’urapidil.

Excipients à effet notoire :

Ce médicament contient du propylène glycol (E1520).

1 mL de solution contient 100 mg de propylène glycol.

10 mL de solution contient 1000 mg de propylène glycol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide, incolore, exempte de particules visibles.

pH compris entre 5,6 et 6,6.

Osmolalité approximative de 1700 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Urgences hypertensives (par exemple crises hypertensives), formes graves à extrêmement graves de maladies hypertensives, hypertension résistante aux traitements.

Réduction contrôlée de la pression artérielle chez les patients hypertendus pendant et/ou après une intervention chirurgicale.

URAPIDIL KALCEKS est indiqué chez les adultes.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Urgence hypertensive, formes graves et extrêmement graves d'hypertension et hypertension résistante aux traitements

1) Injection intraveineuse

En injection, 10 à 50 mg d'urapidil sont administrés lentement, avec une surveillance continue de la pression artérielle, par voie intraveineuse.

Un effet hypotenseur peut être attendu dans les 5 minutes suivant l'injection. En fonction de la réponse tensionnelle, l'injection d'urapidil peut être répétée.

2) Perfusion intraveineuse continue au goutte-à-goutte ou perfusion continue par pousse-seringue

La solution pour perfusion continue au goutte-à-goutte, utilisée pour maintenir le niveau de pression sanguine atteint avec l'injection, est préparée comme suit : 250 mg d'urapidil sont généralement ajoutés à 500 mL d'une solution pour perfusion compatible (voir rubrique 6.6).

Lorsqu’un pousse-seringue est utilisé pour administrer la dose d'entretien, 20 mL de solution injectable/pour perfusion (= 100 mg d'urapidil) sont aspirés dans un pousse-seringue et dilués à un volume de 50 mL avec une solution pour perfusion compatible (voir rubrique 6.6).

La quantité maximale compatible est de 4 mg d'urapidil par mL de solution pour perfusion.

Débit d'administration

Le débit de perfusion doit être basé sur la réponse individuelle de la pression artérielle.

Débit initial recommandé : 2 mg/min.

L'ampleur de la réduction de la pression artérielle est déterminée par la dose perfusée dans les 15 premières minutes. Par la suite, la pression artérielle établie peut être maintenue avec des doses significativement plus faibles.

Dose d'entretien : 9 mg/h en moyenne, sur la base de 250 mg d'urapidil dans 500 mL de solution pour perfusion, équivalent à 1 mg = 44 gouttes = 2,2 mL.

Réduction contrôlée de la pression artérielle en cas d'hypertension pendant et/ou après une intervention chirurgicale

Pour maintenir le niveau de pression artérielle atteint lors de l'injection, une perfusion continue via un pousse-seringue ou une perfusion continue au goutte-à-goutte est utilisée.

Régime posologique

Populations particulières de patients

Posologie en cas d'insuffisance hépatique

Chez les patients souffrant de dysfonctionnement hépatique, il peut être nécessaire de réduire la dose d'urapidil.

Posologie en cas d'insuffisance rénale

Chez les patients souffrant de dysfonctionnement rénal, il peut être nécessaire de réduire la dose d'urapidil.

Personnes âgées

Chez les personnes âgées, les antihypertenseurs doivent être administrés avec prudence et à des doses plus faibles au début du traitement, car la sensibilité à ces médicaments est souvent altérée chez ces patients.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'urapidil chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

URAPIDIL KALCEKS est administré par voie intraveineuse sous forme d'injection ou de perfusion aux patients placés en décubitus dorsal.

Des injections uniques et multiples, ainsi que des perfusions de longue durée, sont possibles. Les injections peuvent être associées à des perfusions ultérieures de longue durée.

En cas de chevauchement avec un traitement parentéral aigu, il est possible de passer à un traitement d'entretien avec des antihypertenseurs administrés par voie orale.

Pour éviter les effets toxicologiques, la durée de traitement ne doit pas dépasser 7 jours, ce qui est généralement le cas avec le traitement antihypertenseur parentéral. Le traitement parentéral peut être répété en cas de récidive de l'hypertension.

4.3. Contre-indications  

URAPIDIL KALCEKS ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Patients présentant une sténose de l'isthme aortique et un shunt artério-veineux (exception : shunts artério-veineux des hémodialysés).

· Allaitement maternel.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Avertissements

Une chute trop rapide de la pression artérielle peut entraîner une bradycardie ou un arrêt cardiaque.

Le « syndrome de l'iris flasque peropératoire » (IFIS, une variante du syndrome de pupille étroite) a été observé lors d'une opération de la cataracte chez certains patients traités ou précédemment traités par la tamsulosine. Des cas isolés ont également été rapportés avec d'autres alpha₁-bloquants et la possibilité d'un effet de classe ne peut être exclue. L'IFIS pouvant entraîner une augmentation des complications procédurales pendant l'opération de la cataracte, l'utilisation actuelle ou passée des alpha₁-bloquants doit être portée à la connaissance du chirurgien ophtalmologiste avant l'opération.

Précautions

Une prudence particulière est nécessaire avec l’utilisation d'urapidil dans les cas suivants :

· insuffisance cardiaque causée par une obstruction fonctionnelle mécanique, par exemple sténose de la valve aortique ou mitrale, embolie pulmonaire ou altération de la fonction cardiaque causée par une maladie péricardique ;

· patients souffrant d'un dysfonctionnement hépatique ;

· patients souffrant d'un dysfonctionnement rénal modéré à grave ;

· patients âgés ;

· patients recevant de la cimétidine de façon concomitante (voir rubrique 4.5).

Si d'autres agents antihypertenseurs ont été administrés auparavant, il convient de prévoir un délai suffisant pour que le ou les agents antihypertenseurs précédents fassent effet. Une dose plus faible d'urapidil doit être choisie en conséquence.

Excipients

URAPIDIL KALCEKS contient du propylène glycol (E1520)

Ce médicament contient du propylène glycol (voir rubrique 2), qui peut avoir les mêmes effets que l’absorption d'alcool et augmenter la probabilité d’effets indésirables.

Chez les femmes enceintes et les patients dont la fonction hépatique et/ou rénale est altérée, ce médicament ne peut être administré que sur recommandation d'un médecin. Pendant l'administration de ce médicament, une surveillance supplémentaire peut être effectuée sur les instructions d'un médecin.

URAPIDIL KALCEKS contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL de solution, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L'effet antihypertenseur de l'urapidil peut être potentialisé par la co-administration d’alpha-bloquants, de vasodilatateurs et d'autres agents antihypertenseurs, ainsi que dans les états de déplétion du volume (diarrhées, vomissements) et par l'alcool.

Une augmentation de 15 % des taux sériques d'urapidil peut être attendue si la cimétidine est coadministrée.

Comme il n'existe pas encore d'expérience adéquate en ce qui concerne le traitement associé avec des inhibiteurs de l'ECA, un tel traitement n'est actuellement pas recommandé.

L'urapidil à fortes doses peut prolonger la durée d'action des barbituriques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer

Ce médicament n'est pas recommandé aux femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception.

Grossesse

Il n'existe pas encore de données ou il existe des données très limitées sur l'utilisation de l'urapidil chez les femmes enceintes.

Des études sur les animaux ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L'urapidil traverse le placenta.

Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si un traitement à l'urapidil est nécessaire en raison de l'état clinique de la patiente.

Allaitement

On ne sait pas si l'urapidil est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Aucune étude clinique n'a été conduite pour évaluer l’effet de l’urapidil sur la fertilité masculine et féminine.

Les études effectuées chez l’animal ont montré que l'urapidil a un effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

En raison des réactions variables se produisant selon les individus, l'urapidil peut, même lorsqu'il est utilisé conformément aux instructions, altérer la capacité à conduire, à utiliser des machines ou à effectuer des travaux potentiellement dangereux. Ceci s’applique particulièrement au début du traitement, en cas d'augmentation de la dose ou de changement de médicament et en association avec l'alcool.

4.8. Effets indésirables  

Dans la majorité des cas, les effets indésirables suivants sont attribuables à une chute excessivement rapide de la pression artérielle. Cependant, l'expérience clinique a montré qu'ils disparaissent en quelques minutes, même lors de perfusions de longue durée. Par conséquent, la décision d'interrompre le traitement doit être prise en fonction de la gravité des effets indésirables.

Les catégories suivantes sont utilisées pour exprimer la fréquence des effets indésirables :

· Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

* Dans de très rares cas isolés, une réduction du nombre de plaquettes a été observée pendant l’administration orale d’urapidil. Aucune relation de causalité avec le traitement par l’urapidil n’a été établie, par exemple, par des tests immuno-hématologiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes d'un surdosage

Système circulatoire : vertiges, hypotension orthostatique, collapsus.

Système nerveux central : fatigue et diminution de la réactivité.

Mesures de traitement des surdosages

Une baisse excessive de la pression artérielle peut être corrigée en surélevant les jambes et en effectuant un remplissage vasculaire. Si ces mesures sont insuffisantes, des vasoconstricteurs peuvent être administrés par injection intraveineuse lente sous surveillance de la pression artérielle. Dans de très rares cas, l'administration de catécholamines est nécessaire (par exemple, adrénaline 0,5-1,0 mg diluée à 10 mL avec une solution isotonique de chlorure de sodium).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : anti-hypertenseur, adrénolytique à action périphérique, alpha-bloquant, code ATC : C02CA06.

Mécanisme d'action

L'Urapidil entraîne une réduction de la pression artérielle systolique et diastolique, en diminuant la résistance périphérique.

Le rythme cardiaque reste en grande partie constant.

Le débit cardiaque n'est pas altéré ; les cas de réduction du débit cardiaque due à une augmentation de la postcharge peuvent augmenter.

L'urapidil est un vasodilatateur ayant des effets centraux et périphériques.

Sur le plan périphérique, l'urapidil bloque principalement les récepteurs alpha₁-adrénergiques post-synaptiques, inhibant ainsi l'effet vasoconstricteur des catécholamines.

Au niveau central, l'urapidil module l'activité des centres de régulation circulatoire, ce qui empêche une augmentation réflexe du tonus sympathique ou réduit le tonus sympathique. L'urapidil régule la pression artérielle et le tonus sympathique par une inhibition de l'activité des récepteurs α₁ adrénergiques et une stimulation des récepteurs sérotoninergiques 5-HT_1A.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après l'administration intraveineuse de 25 mg d'urapidil, la progression biphasique (phase de distribution initiale, phase d'élimination terminale) des concentrations sanguines a été mesurée.

La phase de distribution a une demi-vie d'environ 35 minutes. Le volume de distribution est de 0,8 (0,6-1,2) litres/kg.

Pour la demi-vie d'élimination dans le plasma, 2,7 (1,8-3,9) heures ont été mesurées après l'injection du bolus intraveineux.

La liaison in vitro de l'urapidil aux protéines plasmatiques (sérum humain) est de 80 %. Cette liaison relativement faible de l'urapidil aux protéines plasmatiques pourrait expliquer qu'à ce jour, il n'existe aucune interaction connue entre l'urapidil et les médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques.

Distribution

Le volume de distribution est de 0,77 litres/kg de poids corporel. La substance pénètre la barrière hémato-encéphalique et traverse le placenta.

Biotransformation

L'urapidil est principalement métabolisé dans le foie. Le principal métabolite est l'urapidil hydroxylé sur en position 4 du noyau phényle, qui n'a pas d'effet antihypertensif notable. Le métabolite urapidil O-déméthylé possède globalement la même activité biologique que l'urapidil, mais n'est produit que dans une moindre mesure.

Élimination

Chez l'Homme, environ 50 à 70 % de l'urapidil et de ses métabolites sont éliminés par voie rénale, dont environ 15 % de la dose administrée sous forme d'urapidil pharmacologiquement actif. Le reste est excrété sous forme de métabolites avec les fèces, principalement sous forme d'urapidil parahydroxylé non hypotenseur.

Populations particulières de patients

En cas d'insuffisance hépatique et/ou rénale avancée, ainsi que chez les patients âgés, le volume de distribution et la clairance de l'urapidil sont réduits et la demi-vie d'élimination est prolongée.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité pour la reproduction et le développement

Dans les études de toxicité sur la reproduction sur les souris, les rats et les lapins, aucun résultat tératogène lié à l'urapidil n'a été identifié.

Dans les études de toxicité chronique et de toxicité sur la reproduction chez les rats et les souris, des effets sur la fertilité des mâles ont été observés, ainsi que des effets histopathologiques sur les organes reproducteurs des femelles.

L’allongement ou l’absence du cycle œstral observé chez les rats femelles ainsi que la réduction du poids de l'utérus sont attribués à l'augmentation du taux de prolactine induite par le traitement à l'urapidil et étaient réversibles après l’arrêt du traitement. La fertilité des femelles n'a pas été affectée. La pertinence de ces observations pour l'Homme n’est pas connue en raison des différences entre espèces. Aucun effet sur le système hypophyso-gonadique n'a été observé chez les femmes dans les études cliniques à long terme.

Dans les études sur le développement embryo-fœtal chez le lapin, une augmentation du taux de mortalité fœtale a été observée ainsi qu'une toxicité maternelle concomitante.

Dans les études péri et postnatales sur les rats, une augmentation de la mortalité fœtale due à l'urapidil et une réduction du poids à la naissance a été observée dans la génération F1. La génération F2 n'a fait l'objet d'aucun résultat.

Aucune donnée toxicocinétique (C_max, ASC) n'a été présentée. Les marges de sécurité concernant l'exposition clinique ne peuvent donc pas être estimées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Acide chlorhydrique concentré, phosphate monosodique dihydraté, phosphate disodique dihydraté, propylène glycol (E1520), hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

URAPIDIL KALCEKS ne doit pas être mélangé avec des solutions alcalines injectable ou pour perfusion, car les propriétés acides de la solution peuvent provoquer une turbidité ou une floculation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Durée de conservation après dilution

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 50 heures à 25°C et à 2‑8°C lorsque la solution est diluée dans 9 mg/mL (0,9 %) de chlorure de sodium ou 50 mg/mL (5 %) de glucose, ou 100 mg/mL (10 %) de solution de glucose pour perfusion.

D'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Ampoules en verre transparent de type I de 10 mL avec un système d’ouverture OPC (One Point Cut).

5 ampoules sont emballées dans une pellicule. La pellicule est emballée dans une boîte.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

A usage unique.

Le médicament doit être utilisé immédiatement après l'ouverture de l'ampoule. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Le médicament doit être inspecté visuellement avant utilisation. Seules des solutions claires et exemptes de particules doivent être utilisées.

Peut être dilué avec :

· 9 mg/mL (0,9 %) de solution de chlorure de sodium pour perfusion ;

· 50 mg/mL (5 %) de solution de glucose pour perfusion ;

· 100 mg/mL (10 %) de solution de glucose pour perfusion.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

AS KALCEKS

KRUSTPILS IELA 71E

RĪGA, LV‑1057

LETTONIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 243 9 7 : 10 mL en ampoule (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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