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TIORFAN 4 mg/mL NOURRISSONS ET ENFANTS, suspension buvable - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 26/11/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

TIORFAN 4 mg/mL NOURRISSONS ET ENFANTS, suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Racécadotril............................................................................................................................ 4 mg

Pour 1 mL de suspension buvable

Le flacon de 50 mL contient 112 doses-Kg.

Le flacon de 180 mL contient 440 doses-Kg.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque dose-kg de suspension buvable contient : 1,13 mg de benzoate de sodium, 0,84 mg de sodium, 0,225 g de saccharose et 1,06 mg de propylèneglycol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Suspension buvable.

Suspension de couleur blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

TIORFAN 4 mg/mL NOURRISSONS ET ENFANTS est indiqué en complément à la réhydratation orale et des mesures diététiques dans le traitement symptomatique des diarrhées aiguës du nourrisson et de l’enfant.

L'importance de la réhydratation par soluté de réhydratation orale ou par voie intraveineuse doit être adaptée en fonction de l'intensité de la diarrhée, de l'âge et des particularités de l'enfant (maladies associées...).

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Population pédiatrique

Réservé au nourrisson et à l’enfant de 7 kg à 52 kg

La posologie usuelle est établie en fonction du poids corporel de l’enfant. Elle est de 1,5 mg/kg/prise (qui correspond à une dose-Kg).

Le premier jour: une première prise d'emblée puis selon l’heure de la première prise, jusqu’à un maximum de 3 prises réparties dans la journée, en comptant dans ces 3 prises la première prise d’emblée. Les prises doivent se faire de préférence au début des trois principaux repas.

Les jours suivants: 3 prises réparties dans la journée, de préférence au début des trois principaux repas.

La posologie journalière maximale est de 3 prises.

Le médicament s’administre au moyen de la seringue pour administration orale (graduée en Kg de poids corporel) qui délivre une dose 1,5 mg de racécadotril par graduation indiquée en kg.

Pour chaque prise :

· Nourrissons et enfants jusqu’à 26 kg : remplir la seringue jusqu’à la graduation indiquant le poids de l’enfant.

· Enfants entre 27 kg et 38 kg : remplir une première fois la seringue jusqu’à la graduation 13 kg et donner la suspension à l’enfant. Puis remplir une deuxième fois la seringue jusqu’à atteindre un total égal au poids de l’enfant et donner à nouveau la suspension à l’enfant.

· Enfants entre 39 kg et 52 kg: remplir une première fois la seringue jusqu’à la graduation 26 kg et donner la suspension à l’enfant. Puis remplir une deuxième fois la seringue jusqu’à atteindre un total égal au poids de l’enfant et donner à nouveau la suspension à l’enfant.

· Au-delà de 52 kg, il convient d’utiliser des formes pharmaceutiques plus adaptées.

Durée du traitement

Le traitement sera poursuivi jusqu'au retour de deux selles moulées consécutives, sans dépasser 7 jours.

Mode d’administration

Voie orale.

1) Bien agiter le flacon pour homogénéiser la suspension avant l’emploi

2) Ouvrir le flacon en tournant et en appuyant sur le bouchon sécurité-enfant

3) Introduire à fond la seringue dans l’embout de prélèvement

4) Pour remplir la seringue, tenir le flacon « tête en bas » ; bien maintenir la seringue en place et tirer doucement et régulièrement le piston jusqu’à la graduation nécessaire en kg

5) Remettre le flacon « tête en haut » et retirer la seringue

6) Introduire la seringue dans la bouche de l’enfant sans enfoncer et administrer la totalité de la suspension en appuyant doucement et progressivement sur le piston.

Après chaque utilisation, démonter la seringue pour administration orale, la rincer à l’eau et la sécher. L’usage de cette seringue pour administration orale est strictement réservé à l’administration de TIORFAN 4 mg/mL NOURRISSONS ET ENFANTS.

Populations particulières :

Aucune étude n’a été menée chez les enfants souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 4.4)

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Le traitement par TIORFAN 4 mg/mL NOURRISSONS ET ENFANTS n'est qu'un traitement adjuvant, en complément à la réhydratation orale et ne dispense en aucun cas de celle-ci. La réhydratation doit être systématique chez les nourrissons/enfants présentant une diarrhée aiguë, afin de prévenir ou traiter la déshydratation, et doit être adaptée de façon à compenser les pertes hydroélectrolytiques.

Le traitement des diarrhées aiguës chez le nourrisson/enfant repose essentiellement sur la correction des pertes en eau et électrolytes par utilisation de solutés de réhydratation orale et la réalimentation précoce dont les modalités dépendent en fonction de l'âge de l'enfant et du type de l'alimentation antérieure à la diarrhée.

En cas de diarrhée sévère ou prolongée, de vomissement important ou de refus d'alimentation, une réhydratation par voie intraveineuse devra être envisagée.

La présence de sang ou de pus dans les selles avec fièvre peut être le signe d'une diarrhée à germe invasif ou la présence d'autres maladies en cours. En cas de diarrhée infectieuse avec des manifestations cliniques suggérant un phénomène invasif, recourir à des antibactériens à bonne diffusion systémique.

Le racécadotril n'a pas été évalué au cours des diarrhées associées aux antibiotiques. Par conséquent, le racécadotril ne doit pas être utilisé dans ces cas.

Du fait d'une biodisponibilité potentiellement réduite, le racécadotril ne devra pas être administré en cas de vomissements prolongés ou incontrôlables.

Ce médicament contient 0,225 g/dose-kg de saccharose. Ceci est à prendre en compte pour les patients atteints de diabète sucré.

Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient 0,84 mg de sodium par dose-kg.

La quantité de sodium doit être prise en compte dans l’apport alimentaire quotidien maximum recommandé par OMS correspondant à 1,5 g chez les enfants.

Ce médicament contient 1,13 mg de benzoate de sodium par dose-kg.

Le benzoate de sodium peut accroître le risque d’ictère (jaunissement de la peau et des yeux) chez le nouveau-né (jusqu’à 4 semaines)

Ce médicament contient 1,06 mg de propylèneglycol par dose-kg.

En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, TIORFAN 4 mg/mL NOURRISSONS ET ENFANTS ne devra pas être administré en raison de l'absence de données.

Des réactions cutanées ont été rapportées avec l’utilisation de racécadotril. Dans la plupart des cas, ces réactions sont légères et ne requièrent aucun traitement. Cependant dans certaines situations, ces réactions peuvent être sévères et mettre en jeu le pronostic vital ; le lien avec la prise de racécadotril ne peut pas être entièrement exclu. Si des réactions cutanées sévères apparaissent, le traitement par racécadotril doit être immédiatement arrêté.

Des cas d’hypersensibilité et d’œdème de Quincke ont été rapportés chez des patients traités par le racécadotril. Ces évènements peuvent survenir à tout moment au cours du traitement.

Un angio-œdème du visage, des extrémités, des lèvres, des muqueuses peut se produire.

Lorsque l’angio-œdème est associé à une obstruction des voies respiratoires supérieures, comme par exemple au niveau de la langue, de la glotte et/ou du larynx, un traitement d’urgence doit être immédiatement administré.

Le racécadotril doit être interrompu et le patient doit faire l’objet d’une surveillance médicale étroite avec initiation d’un suivi approprié jusqu’ à disparition complète et durable des symptômes.

Les patients ayant des antécédents d’angio-œdème non associé à un traitement par le racécadotril peuvent présenter un risque accru de développer un angio-œdème.

L’utilisation concomitante de racécadotril et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) peut augmenter le risque d’angio-œdème (voir rubrique 4.5). Par conséquent une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice-risque est nécessaire avant d’initier le traitement par le racécadotril chez les patients sous inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Interaction du racécadotril avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC).

Association déconseillée (voir rubrique 4.4)

L’utilisation concomitante de racécadotril et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC par exemple captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril) peut augmenter le risque d’angio-œdème.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé lors des études de fertilité menées chez les rats mâle et femelle.

Grossesse

Les études sur l'animal n'ont montré aucun effet nocif direct ou indirect concernant la toxicité sur la reproduction. Les données cliniques sur l'utilisation du racécadotril au cours de la grossesse sont très limitées. En conséquence TIORFAN 4 mg/mL NOURRISSONS ET ENFANTS ne doit pas être administré au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage du racécadotril dans le lait et en raison de ses propriétés pharmacologiques et de l'immaturité du tube digestif du nouveau-né, TIORFAN 4 mg/mL NOURRISSONS ET ENFANTS ne doit pas être administré au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

TIORFAN 4 mg/mL NOURRISSONS ET ENFANTS n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les essais cliniques conduits sur TIORFAN sachets, une autre forme pharmaceutique pour nourrisson et enfant au cours de la diarrhée aiguë ont fourni des données de sécurité d'emploi chez 860 nourrissons et enfants traités par du racécadotril et 441 traités par du placebo.

Les effets indésirables présentés dans le tableau ci-dessous ont été observés plus fréquemment avec racécadotril qu'avec placebo au cours des essais cliniques ou ont été rapportés pendant la période de commercialisation.

Les effets indésirables sont repris selon les classes principales de systèmes d’organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont présentés par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. La fréquence des effets indésirables a été définie selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rares (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d’organes

Fréquence

Effet indésirable

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent

Rash, érythème.

Fréquence indéterminée

Urticaire, angio-œdème (œdème de Quincke) œdème de la langue, de la face, des lèvres, ou des paupières, érythème polymorphe, érythème noueux, rash papulaire, prurit, prurigo, toxidermie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Dans les cas de surdosage rapportés, les patients n'ont pas présenté d'effets indésirables.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : ANTIDIARRHEIQUE ANTISECRETOIRE INTESTINAL.

Code ATC: A07XA04. (A: appareil digestif et métabolisme).

Le racécadotril est une prodrogue qui doit être hydrolysée en son métabolite actif, le thiorphan, qui est un inhibiteur de l'enképhalinase, enzyme de la membrane cellulaire, présente dans différents tissus, dont l'épithélium intestinal.

Cette enzyme contribue à l'hydrolyse de peptides exogènes et endogènes, telles que les enképhalines.

Le racécadotril protège ainsi les enképhalines de la dégradation enzymatique, prolongeant ainsi leur action au niveau des synapses enképhalinergiques de l'intestin grêle, réduisant ainsi l'hypersécrétion.

Le racécadotril est un antisécrétoire intestinal pur. Il diminue l'hypersécrétion intestinale d'eau et d'électrolytes induite par la toxine cholérique ou l'inflammation, sans avoir d'effet sur la sécrétion basale. Il exerce une activité antidiarrhéique, sans modification du temps de transit intestinal.

Dans deux études cliniques effectuées chez l'enfant avec les présentations en sachets, le racécadotril réduit de 40% et 46%, respectivement, le poids de selles dans les premières 48 heures.

Une réduction significative de la durée de la diarrhée et le besoin de réhydratation a également été observée.

Une méta-analyse fondée sur les données individuelles (9 essais cliniques randomisés avec les sachets, racécadotril versus placebo, en plus de la solution de réhydratation orale) a recueilli les données individuelles des 1384 garçons et filles souffrant de diarrhée aiguë de sévérité variée, traités en ambulatoire ou en hospitalisation.

L'âge moyen était de 12 mois (intervalle interquartile: 6 à 39 mois).

Un total de 714 patients avait moins de 1 an et 670 patients avaient plus de 1 an. Le poids moyen variait de 7,4 kg à 12,2 kg selon les études. La durée globale moyenne de la diarrhée après l'inclusion était de 2,81 jours dans le groupe placebo et de 1,75 jour pour racécadotril.

Par voie orale, l'activité du racécadotril reste périphérique sans effet sur le système nerveux central.

Une étude clinique randomisée, croisée, a montré que le racécadotril 100 mg à la dose thérapeutique (1 gélule) ou à une dose supérieure (4 gélules) n'induit pas de prolongation du QT/QTc chez 56 adultes volontaires sains (contrairement à l'effet observé avec la moxifloxacine, utilisé comme contrôle positif).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Après administration orale, le racécadotril est rapidement absorbé. L'activité sur l'enképhalinase plasmatique apparaît dès la trentième minute.

La biodisponibilité du racécadotril n'est pas modifiée par les repas, mais le pic d'activité est retardé d'environ 1 heure et demie.

Distribution

Après administration orale de racécadotril marqué au 14C chez des volontaires sains, la concentration de racécadotril était environ 200 fois supérieure dans le plasma que dans les cellules sanguines et environ 3 fois supérieure dans le plasma que dans le volume total de sang. Le racécadotril ne se lie pas aux cellules sanguines de manière importante.

Dans le plasma, le volume apparent moyen de distribution de 66,4 L/kg démontre une distribution modérée du 14C dans les autres tissus.

Quatre-vingt-dix pour cent du métabolite actif du racécadotril, tiorphan, (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3- phénylpropyl) glycine, sont liés aux protéines plasmatiques, principalement, l'albumine.

Les propriétés pharmacocinétiques du racécadotril ne sont pas modifiées lors de l'administration de doses répétées ou chez le sujet âgé.

L'amplitude et la durée d'action du racécadotril sont liées à la dose administrée. Le pic de concentration est de 2 h 30 environ et correspond à une inhibition de 90 % de l'activité enzymatique pour la dose administrée de 1,5 mg/kg.

Pour une dose de 100 mg, la durée d'activité sur l'enképhalinase plasmatique est d'environ 8 heures.

Métabolisme

La demi-vie biologique du racécadotril, déterminée à partir de l’inhibition plasmatique de l’enképhalinase, est de 3 heures.

Le racécadotril est rapidement hydrolysé en thiorphan (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine, son métabolite actif, lui-même transformé en métabolites inactifs S-methylthiorphan sulfoxyde, S­ methyl tiorfan, acide 2-methanesulfinylmethyl propionique et acide 2-methylsulfanylmethyl propionique, qui ont tous été formés à plus de 10% de l'exposition systémique de la molécule mère.

D'autres métabolites mineurs ont également été détectés et quantifiés dans les urines et les matières fécales. L'administration répétée de racécadotril n'induit pas d'accumulation dans l'organisme.

Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thiorfan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative comme inhibiteurs des isoformes du cytochrome CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19.

Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thiorfan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative comme inducteurs des isoformes du cytochrome CYP (famille 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, famille 1A, 2E1) et des enzymes qui se lient à la glucuronyltransférase.

Le racécadotril ne modifie pas la liaison protéique de produits fortement liés aux protéines, tels que tolbutamide, warfarine, acide niflumique, digoxine ou phénytoine.

Chez des patients insuffisants hépatiques (cirrhose, Child-Pugh B), le profil cinétique du métabolite montre les mêmes Tmax et T1/2 et de plus faibles Cmax (-65 %) et Aire sous la courbe (-29 %), par rapport à des sujets sains.

Chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 11 et 39 mL/mn), le profil cinétique du métabolite montre une plus faible Cmax (-49 %) et de plus grandes Aire sous la Courbe (+15 %) et T1/2 par rapport à des volontaires sains (clairance de la créatinine

> 70 mL/min).

Dans la population pédiatrique, les résultats pharmacodynamiques sont similaires à ceux de la population adulte, avec une Cmax atteinte 2 heures 30 minutes après l'administration. Il n'y a pas d'accumulation après administration de doses répétées toutes les 8 heures, pendant 7 jours.

Excrétion

Le racécadotril est éliminé via ses métabolites actifs et inactifs. L'élimination se fait surtout par voie rénale (81.4%), et à moindre degré par voie fécale (environ 8%). L'excrétion par voie pulmonaire n'est pas significative (moins de 1% de la dose).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Des études de toxicité chronique de 4 semaines réalisées chez le singe et le chien, utile pour l'évaluation de la durée du traitement chez l'homme, n’ont mis en évidence aucun effet majeur à des dosages jusqu'à 1250 mg/kg/jour et 200 mg/kg/jour qui correspondent à une marge de sécurité de 625 et 62 (par rapport à l'homme) respectivement.

Le racécadotril ne s'est pas révélé immunotoxique sur la souris traitée pendant 1 mois.

Une exposition de plus longue durée (1 an) chez les singes a montré des infections généralisées et des réponses réduites aux anticorps à la vaccination (à la dose de 500 mg/kg/jour) et aucune infection/ dépression immunitaire à 120 mg/kg/jour.

De même, chez le chien traité à la dose de 200 mg/kg/jour pendant 26 semaines, quelques réactions infectieuses/immunes ont été détectées. Leur signification clinique est méconnue: se référer au paragraphe 4.8.

Aucun effet mutagénique ou clastogénique du racécadotril n'a été détecté lors des tests standards in vivo et in vitro.

Des tests de cancérogénicité n'ont pas été effectués car il s'agit d'un traitement de courte durée.

Etudes de toxicité reproductive et du développement (développement pré-embryonnaire et fertilité, développement pré-natal et post-natal, études de développement embryo-fœtal) n'ont révélé aucun effet particulier du racécadotril.

D'autres effets précliniques (tels qu'anémie sévère vraisemblablement aplasique, augmentation de la diurèse, cétonurie, diarrhée) ont été observés seulement suite à une exposition suffisamment supérieure par rapport à l'exposition maximale chez l'homme. Leur signification clinique n'est pas connue.

Une étude de toxicité réalisée chez des rats juvéniles n’a mis en évidence aucun effet significatif dû au racécadotril à des doses jusqu’à 160 mg/kg/jour qui correspond à une dose 35 fois plus élevée que la dose pédiatrique recommandée (ex : 4.5 mg/kg/jour)

Malgré l’immaturité de la fonction rénale chez les enfants de moins de 1 an, des niveaux d’exposition supérieurs ne sont pas attendus chez ceux-ci.

D'autres études de pharmacologie de sécurité n'ont mis en évidence aucun effet nocif sur le système nerveux central, sur le système cardiovasculaire et les fonctions respiratoires.

Chez l'animal, le racécadotril renforce l'effet de la butylhyoscine sur le transit intestinal et sur l'effet anticonvulsivant de la phénythoïne.

Évaluation du risque environnemental

Pas d’impact sur l’environnement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Benzoate de sodium, hydroxyéthylcellulose, gomme xanthane, saccharose, citrate de sodium, acide lactique (pour ajustement du pH), arôme fraise*.

* Composition de l’arôme fraise : composés aromatisants, composés aromatisants d’origine naturelle et propylèneglycol.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant ouverture du flacon : 24 mois

Après première ouverture du flacon : 10 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Flacon (PET) de 50 mL muni d’un bouchon sécurité-enfant (PE) avec une seringue pour administration orale graduée en kg de 10 mL. Boîte de 1 flacon contenant 112 doses-Kg.

Flacon (PET) de 180 mL muni d’un bouchon sécurité-enfant (PE) avec une seringue pour administration orale graduée en kg de 10 mL. Boîte de 1 flacon contenant 440 doses-Kg.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

BIOPROJET PHARMA

9 RUE RAMEAU

75002 PARIS

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 301 738 4 8 : Flacon (PET) de 50 mL avec seringue graduée en kg de 10 mL.

· 34009 301 738 5 5 : Flacon (PET) de 180 mL avec seringue graduée en kg de 10 mL.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I


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