Résumé des caractéristiques du produit - SINEMET 250 mg/25 mg, comprimé sécable

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	SINEMET 250 mg/25 mg, comprimé sécable - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 17/07/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SINEMET 250 mg/25 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévodopa........................................................................................................................ 250,00 mg

Carbidopa anhydre............................................................................................................ 25,00 mg

sous forme de carbidopa monohydratée............................................................................. 27,00 mg

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Ovale et tacheté bleu pâle, avec « 654 » et une barre de sécabilité fonctionnelle sur une face, et uni sur l’autre face. Le comprimé peut être divisé en deux doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Maladie de Parkinson et syndromes parkinsoniens d'origine neurodégénérative.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Le traitement par SINEMET doit être débuté progressivement, la dose d'entretien sera atteinte par paliers en recherchant la dose minimale efficace. La posologie quotidienne optimale est individuelle.

Traitement initial

Il est conseillé de débuter le traitement par la dose la plus faible possible.

Au début de la maladie, il est recommandé de commencer le traitement par 125 mg/12,5 mg voire 50 mg/5 mg de lévodopa/carbidopa. Dès qu'il est établi que le patient tolère bien ce premier dosage, il peut être augmenté lentement et très progressivement, par paliers (125 mg/12,5 mg ou 50 mg/5 mg de lévodopa/carbidopa tous les jours ou tous les deux jours) jusqu'à ce que la posologie optimale ait été atteinte.

L'absence de réponse clinique ou une réponse clinique insuffisante (inférieure à 30 % d'amélioration du score moteur de l'UPDRS) doit faire remettre en question le diagnostic et suspecter une autre étiologie qu'une maladie de Parkinson idiopathique.

Traitement d'entretien

La dose optimale est strictement individuelle. Chez la plupart des patients, la posologie d'entretien peut varier de 3 à 6 comprimés sécables de SINEMET 250 mg/25 mg par jour sans dépasser 8 comprimés sécables par jour. Il ne faut pas augmenter la dose quotidienne si des mouvements anormaux apparaissent (surdosage), on doit même la diminuer légèrement s'ils persistent. Quand ces effets auront disparu ou seront atténués on pourra à nouveau augmenter les doses si les signes parkinsoniens redeviennent gênants, quitte à suivre une progression plus lente.

Chez les patients présentant des fluctuations d'efficacité de type fin de dose, ou des mouvements anormaux, il est justifié de fractionner les prises de SINEMET au cours de la journée, d'utiliser les différentes formes galéniques ou d'adjoindre un autre antiparkinsonien. Le nombre de prises et leur répartition au cours de la journée doivent être ajustés individuellement pour obtenir un effet optimal.

Observations particulières

Chez les sujets âgés, le traitement doit être adapté avec attention.

Les patients traités par d'autres antiparkinsoniens peuvent recevoir SINEMET. Dans ce cas, pendant l'installation du traitement par SINEMET et l'apparition de ses effets thérapeutiques, il peut être nécessaire de réduire la posologie des autres médicaments ou de les supprimer progressivement. A l'inverse, l'introduction d'un autre antiparkinsonien (IMAO B, ICOMT, agoniste dopaminergique), en augmentant l'effet de SINEMET peut amener à baisser la dose de lévodopa.

Quand on veut substituer SINEMET à une association de lévodopa et d'un autre inhibiteur de la décarboxylase, il faut interrompre le traitement au moins 12 heures avant d'administrer SINEMET. Commencer par une posologie de SINEMET qui apporte la même quantité d'association lévodopa-inhibiteur de la décarboxylase.

Après une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, le traitement sera repris à la dose antérieure, sauf si le malade a été dans l'impossibilité d'absorber les comprimés sécables pendant plus de 4-5 jours, auquel cas le traitement sera repris en augmentant lentement la posologie jusqu'à la dose antérieurement prescrite.

Mode d’administration

Le patient doit impérativement avaler les comprimés sécables sans les mâcher ni les écraser.

Le comprimé peut être divisé en deux doses égales.

Les patients doivent être informés que, si le comprimé se casse lorsqu’il est retiré de l’emballage, il ne doit être pris que si le comprimé entier peut être avalé. Si ce n’est pas le cas, les morceaux du comprimé cassé doivent être jetés et un autre comprimé doit être retiré de l’emballage.

L’administration d’une dose incomplète peut entraîner une aggravation des symptômes.

L'absorption de SINEMET peut être modifiée par la prise des repas. Il est recommandé, autant que possible, de prendre SINEMET à la fin du repas, ou en tous cas, avec un peu de nourriture.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la lévodopa, à la carbidopa ou à l'un des excipients, mentionnés à la rubrique 6.1.

· Psychoses graves, confusion mentale,

· Accidents cardiaques avec angor et troubles du rythme récents,

· Glaucome à angle fermé,

· En association à la réserpine (voir rubrique 4.5),

· En association aux neuroleptiques antiémétiques (voir rubrique 4.5),

· En association à la tétrabénazine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Surveillance médicale attentive y compris hospitalisation éventuelle en début de traitement chez les malades ayant des antécédents ou des manifestations de :

· troubles psychiques : risque d'aggravation. En cas de détérioration intellectuelle importante, le traitement par la lévodopa doit être maintenu à la dose minimale efficace,

· affections cardiaques (insuffisance coronaire, troubles du rythme, insuffisance cardiaque),

· hypotension artérielle orthostatique. L'étiologie doit être recherchée avant l'instauration du traitement (elle est souvent iatrogène). Des mesures simples doivent être conseillées (par exemple : augmentation de l'apport hydrosodique, port de bas de contention). Le traitement médicamenteux est indiqué en cas d'hypotension artérielle orthostatique symptomatique,

· ulcères gastro-duodénaux (différer le début du traitement en cas de poussée ulcéreuse en cours).

Une somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine ont été rapportés lors du traitement par la lévodopa. Un endormissement soudain pendant les activités quotidiennes, dans certains cas sans prodromes, a été très rarement rapporté. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis de se montrer prudents lors de la conduite automobile ou l'utilisation des machines pendant le traitement par la lévodopa. Les patients ayant présenté une somnolence ou des accès de sommeil d'apparition soudaine ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser des machines. Une réduction des doses ou un arrêt du traitement peut être envisagé.

Administration prudente en cas de glaucome à angle ouvert. Une surveillance régulière de la pression intra-oculaire est conseillée, la lévodopa pouvant théoriquement entraîner une augmentation de la pression intra-oculaire.

En début de traitement, éviter l'interruption brutale des médicaments antiparkinsoniens anticholinergiques usuels, éventuellement reçus par le malade.

Le traitement par SINEMET ne doit pas être interrompu brutalement. Une telle interruption du traitement peut entraîner l'équivalent d'un "syndrome malin des neuroleptiques" (hyperthermie, rigidité musculaire, troubles psychiques, augmentation de la créatinine phosphokinase sérique) qui peut menacer le pronostic vital. Après évaluation, le traitement par SINEMET peut éventuellement être repris.

Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de la maladie de Parkinson ont un risque plus élevé (2 à approximativement 6 fois supérieur) de développer un mélanome que le reste de la population. Il n'y a pas de relation de cause à effet claire entre la maladie de Parkinson ou d'autres facteurs, tels que les médicaments utilisés pour traiter cette maladie, et l'augmentation observée du risque.

Le Syndrome de Dysrégulation Dopaminergique (SDD) est un trouble addictif résultant en une utilisation abusive du produit, observé chez certains patients traités par carbidopa/lévodopa. Avant l’initiation du traitement, les patients et les soignants doivent être avertis du risque potentiel de développer un SDD (voir aussi rubrique 4.8).

Troubles du contrôle des pulsions

L’apparition de troubles du contrôle des pulsions doit être régulièrement surveillée chez les patients. Les patients et le personnel soignant doivent être informés des symptômes comportementaux de troubles du contrôle des pulsions tels que : jeu pathologique (compulsion au jeu), augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs, consommation excessive de nourriture et troubles du comportement alimentaire, qui peuvent apparaître chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou des traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa incluant SINEMET. Une modification du traitement doit être envisagée si de tels symptômes apparaissent.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Neuroleptiques antiémétiques

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.

Utiliser un antiémétique dénué d'effets extrapyramidaux.

+ Réserpine

Inhibition des effets de la lévodopa.

+ Tétrabénazine

Antagonisme réciproque entre la lévodopa et la tétrabénazine.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Neuroleptiques antipsychotiques (sauf clozapine)

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.

Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deux médicaments.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Fer

Diminution de l'absorption digestive de la lévodopa.

Prendre les sels de fer à distance de la lévodopa (plus de deux heures si possible).

+ Méthyldopa

Augmentation de l'activité de la lévodopa mais également de ses effets indésirables ; majoration de l'effet antihypertenseur de la méthyldopa.

Surveillance clinique et éventuellement diminution des doses de lévodopa.

Associations à prendre en compte

+ IMAO-B sélectif (sélégiline)

Augmentation du risque d'hypotension orthostatique.

+ IMAO non sélectifs

Potentialisation des effets pharmacologiques, et notamment tensionnels, par inhibition du métabolisme des catécholamines formées dans le secteur extracérébral. L'association de la L-dopa avec des inhibiteurs de la dopa-décarboxylase (IDC) rend cette interaction peu probable.

+ Spiramycine

Inhibition de l'absorption de la carbidopa avec diminution des concentrations plasmatiques de la lévodopa.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la lévodopa.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de l'association lévodopa-carbidopa lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, si cela est possible, différer la mise en route de l'association lévodopa-carbidopa au-delà du premier trimestre. En cas d'impossibilité ou de traitement instauré préalablement à la grossesse, une surveillance prénatale soigneuse est nécessaire.

Allaitement

En raison du passage dans le lait de la lévodopa, l'allaitement est déconseillé en cas de traitement par SINEMET.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'attention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines doit être attirée sur la possibilité de manifestations vertigineuses liées à l'utilisation de ce médicament. Les patients traités par la lévodopa présentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine, doivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou d'autres personnes à un risque d'accident grave ou de décès (par exemple l'utilisation de machines) jusqu'à la disparition de ces effets (voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables suivants ont été rapportés au cours d’études cliniques ou après la commercialisation. La fréquence de ces événements est considérée comme inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Affections cardiaques :

· Troubles du rythme cardiaque.

· Palpitations.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

· Très rares cas d’anémie, de thrombopénie et de leucopénie.

Affections du système nerveux :

· Des dyskinésies (ou mouvements anormaux), essentiellement de type choréo-athétosique, dès le début du traitement. Les dyskinésies et les dystonies survenant au long cours témoignent d'une variation de la sensibilité des récepteurs dopaminergiques. La résurgence des symptômes dont l'akinésie de fin de dose traduit la progression de la maladie.

· Une somnolence a été rapportée lors du traitement par la lévodopa. Dans de très rares cas une somnolence diurne excessive et des accès de sommeil d'apparition soudaine ont été rapportés.

· Episodes bradykinétiques (phénomène on/off), vertiges, troubles de la marche, céphalées, paresthésies, syncope.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

· Cas isolés de dyspnée.

Affections gastrointestinales :

· Des troubles digestifs, surtout pendant la période d'ajustement posologique : nausées, vomissements, sécheresse de la bouche, constipation ou diarrhées.

· Coloration noire de la salive.

· Hémorragie gastrointestinale, douleur abdominale, dyspepsie.

Affections du rein et des voies urinaires :

· Tardivement peuvent apparaître : rétention ou incontinence urinaire, coloration noire de l’urine.

Infections et infestations :

· Infection des voies urinaires (très fréquent)

Affections de la peau et du tissu sous cutané :

· Très rares cas d'allergie cutanée (rash, prurit, urticaire), coloration noire de la sueur.

· Alopécie, purpura rhumatoïde (maladie de Henoch-Schönlein).

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

· Mouvements involontaires.

· Crampes musculaires, dystonie musculaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

· Anorexie.

Affections vasculaires :

· Hypotension artérielle orthostatique.

· Hypertension artérielle.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

· Fluctuation d’effets.

· Fatigue, douleur thoracique, syndrome malin analogue à celui des neuroleptiques.

Affections psychiatriques :

· Syndrome de dysrégulation dopaminergique

Le Syndrome de Dysrégulation Dopaminergique (SDD) est un trouble addictif observé chez certains patients traités par carbidopa/lévodopa. Les patients atteints d’un tel syndrome montrent une utilisation abusive compulsive du médicament dopaminergique au-delà des doses nécessaires pour contrôler les symptômes moteurs, ce qui peut entraîner dans certains cas des dyskinésies sévères notamment (voir aussi rubrique 4.4).

· Troubles du contrôle des pulsions

Des symptômes tels que : jeu pathologique (compulsion au jeu), hypersexualité, augmentation de la libido, dépenses ou achats compulsifs, consommation excessive de nourriture et troubles du comportement alimentaire peuvent apparaître chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou par d’autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa incluant SINEMET (voir rubrique 4.4).

· Des troubles psychiques dès le début du traitement notamment chez les sujets présentant des antécédents de tels troubles : manifestations paranoïdes, confusion, hallucinations, délire, anxiété, troubles du sommeil (insomnies, somnolence et cauchemars).

· Anomalies du rêve, insomnie, délire.

· Dépression avec ou sans tendance suicidaire, agitation, désorientation.

Il est possible de limiter considérablement les troubles survenant en début de traitement en commençant progressivement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage

Les accidents de surdosage connus à la lévodopa sont extrêmement rares.

Il semble toutefois que l'on puisse dresser le tableau clinique suivant :

· disparition totale des signes parkinsoniens,

· hypertension artérielle initiale, suivie rapidement d'une hypotension d'une durée de quelques heures et prolongée par une hypotension orthostatique,

· tachycardie sinusale,

· confusion mentale,

· insomnie,

· anorexie,

· nausées, vomissements.

Les effets de ce surdosage durent environ une semaine. Les traitements en ont été symptomatiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTIPARKINSONIEN DOPAMINERGIQUE, code ATC : N04BA02.

Le déficit en dopamine dans les noyaux gris centraux est la principale anomalie biochimique de la maladie de Parkinson. La lévodopa apportée par voie digestive, puis sanguine, passe dans le tissu cérébral et par sa transformation en dopamine vient pallier ce déficit. Le traitement à visée substitutive est efficace sur l'akinésie ainsi que sur la rigidité. Le tremblement est moins favorablement influencé et d'une façon plus tardive.

La carbidopa, inhibiteur de la décarboxylase périphérique, permet une réduction de la quantité de lévodopa ingérée pour un effet thérapeutique équivalent ou supérieur. La décarboxylation périphérique étant inhibée, cette efficacité est obtenue de façon plus rapide et s'accompagne d'une diminution des effets secondaires périphériques (nausées, hypotension orthostatique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La lévodopa est un acide aminé, précurseur physiologique de la dopamine.

Rapidement absorbée au niveau du tube digestif, la lévodopa est transformée principalement en dopamine sous l'intervention de la dopadécarboxylase périphérique. L'acidité gastrique, la prise simultanée d'aliments, les repas riches en protéines ou en certains acides aminés retardent la résorption du produit et diminuent son pic plasmatique.

Seule une faible quantité intacte de la lévodopa ingérée franchit la barrière hématoencéphalique pour être transformée en dopamine sous l'action de la dopadécarboxylase cérébrale.

La demi-vie varie de 1 à 3 heures.

80 % de la dose de lévodopa est excrétée par le rein en 24 heures sous forme de métabolites de la dopamine. Ceux-ci peuvent colorer les urines en brun-noir sans signification pathologique.

Après absorption la carbidopa présente un pic plasmatique en une heure et demie à cinq heures chez le parkinsonien.

La carbidopa est rapidement métabolisée en au moins deux métabolites. La présence de carbidopa modifie le métabolisme de la lévodopa en empêchant sa décarboxylation périphérique en dopamine permettant ainsi le passage d'une plus grande quantité de dopa dans le compartiment cérébral.

Aux doses thérapeutiques, la carbidopa ne traverse pas la barrière hématoméningée.

Après administration orale indépendante, la demi-vie de la carbidopa est d'environ 3 heures et celle de la lévodopa de 45 minutes. Lorsque la carbidopa et la lévodopa sont administrées conjointement, la demi-vie de la lévodopa est prolongée jusqu'à environ 3 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, indigotine (E132), stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur