Résumé des caractéristiques du produit - VECTARION INJECTABLE, lyophilisat et solution pour préparation injectable

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	VECTARION INJECTABLE, lyophilisat et solution pour préparation injectable - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 11/02/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VECTARION INJECTABLE, lyophilisat et solution pour préparation injectable.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Almitrine (DCI) bis mésilate................................................................................................... 0,015 g

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Lyophilisat et solution pour préparation injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement adjuvant à la ventilation mécanique dans les cas les plus graves de syndrome de détresse respiratoire aigüe (SDRA) avec hypoxémie et hypercapnie réfractaires malgré une assistance respiratoire artificielle optimisée (ventilation protectrice, décubitus ventral, etc…), et/ou en l'absence d'autre dispositif de suppléance respiratoire adapté accessible (exemples : épuration de CO2, oxygénation veino-veineuse …).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie est de 2 à 4 µg/kg/min maximum en perfusion lente intraveineuse continue à ajuster en fonction de l'état clinique du patient.

Le traitement devra être limité à sa durée minimale nécessaire.

L'efficacité du traitement doit être surveillée par la mesure des gaz du sang et l'augmentation du rapport PaO2/FiO2. L'absence de réponse après 30 minutes de perfusion d'almitrine doit conduire à l'arrêt du traitement.

Mode d’administration

Perfusion intraveineuse lente exclusivement.

Ne pas administrer par voie intraveineuse directe.

Après préparation de la solution, diluer dans un flacon de solution glucosée isotonique.

Utiliser une voie d'abord de calibre suffisant pour permettre un débit suffisant (calibre supérieur à G18).

Ne pas introduire d'autres produits dans ce flacon en raison du risque de précipitation ou de dénaturation des principes actifs.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Défaillance hépatique sévère

· Acidose lactique

· Hypertension artérielle pulmonaire sévère

· Dysfonction ou défaillance ventriculaire droite

· Grossesse et allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ne pas administrer par voie intraveineuse directe.

L'almitrine injectable ne correspond pas au traitement systématique du syndrome de détresse respiratoire. Son indication est restreinte aux situations mentionnées ci-dessus à la rubrique 4.1.

L'almitrine exerce un effet vasoconstricteur qui, notamment à doses élevées par voie injectable, induit une augmentation de la pression artérielle pulmonaire pouvant conduire à une hypertension pulmonaire aigue transitoire et une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire droite. La surveillance de la pression artérielle pulmonaire et de la fonction ventriculaire droite (notamment par échocardiographie transthoracique) est recommandée lors de la perfusion de Vectarion injectable (voir rubrique 4.8.).

La prudence est requise en cas d'atteinte hépatique. Le traitement devra être interrompu en cas de survenue de cytolyse hépatique (voir rubrique 4.8).

Une augmentation de la lactatémie, en règle générale rapidement réversible, peut survenir particulièrement aux doses supérieures à 4 µg/kg/minute. Le traitement devra être interrompu en cas d'acidose lactique (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il n'a pas été rapporté d'interaction médicamenteuse, en particulier avec les antibiotiques, les bronchodilatateurs, les corticoïdes, les diurétiques, les tonicardiaques, les agents mucolytiques, les anesthésiques généraux et les curarisants.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d’almitrine bismesylate chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). L'almitrine est contre-indiqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent éviter la survenue d’une grossesse jusqu’à 2 semaines après l’arrêt du traitement par almitrine.

Allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion d’almitrine bismesylate / métabolites dans le lait maternel.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par l'almitrine.

Fertilité

Les études chez l’animal ont mis en évidence une diminution de la fertilité femelle chez la rate (voir rubrique 5.3). La fertilité des femmes pourrait être affectée par le traitement par almitrine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n'a pas été conduit d'étude spécifique sur les effets de l'almitrine sur l'aptitude à conduire des véhicules.

4.8. Effets indésirables

Possibilités de troubles digestifs à type de nausées, vomissements, brûlures et pesanteurs gastriques.

Des cas d'augmentation des transaminases hépatiques et d'augmentation de la lactatémie, réversibles à l'arrêt du traitement, ont été rapportés (voir rubrique 4.4.).

Des cas d'augmentations modérées et transitoires de la pression dans l'artère pulmonaire ont été rapportés notamment à des doses supérieures à 4 µg/kg/minute (voir rubrique 4.4.).

Lors de prises chroniques d’almitrine par voie orale ont été rarement rapportés des cas de neuropathies périphériques avec sensations anormales au niveau des membres inférieurs ou paresthésies (picotements, fourmillements, engourdissements). Ces effets ont généralement été constatés au cours de traitement à long terme, 1 an et plus. Avec la forme injectable, des cas de polyneuropathies ont été rapportés pour lesquels il est difficile de distinguer un effet toxique de la substance active des neuromyopathies attribuables au contexte de réanimation dans lequel ils ont été observés.

Lors d'essais cliniques anciens conduits chez des patients non ventilés et avec des doses élevées d'almitrine, une sensation paradoxale de gêne respiratoire a été rapportée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'injection rapide de doses trop importantes peut entraîner des troubles hémodynamiques de type réflexe (hypotension et tachycardie réflexes).

L'administration de doses suprathérapeutiques peut être à l’origine de signes d'une hypocapnie cédant à l'inhalation d'un mélange enrichi en CO₂.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : STIMULANT RESPIRATOIRE, code ATC : R07AB 07 (R : système respiratoire).

L'almitrine exerce un effet vasoconstricteur artériel dose-dépendant prédominant au niveau artériel des zones alvéolaires hypoxiques ayant pour conséquence une possible redistribution de la perfusion sanguine artérielle pulmonaire et une diminution du shunt intra-pulmonaire améliorant le rapport ventilation-perfusion.

La réponse clinique à l'almitrine injectable est variable en fonction des sujets traités. Chez les patients répondeurs, cette activité peut résulter en une augmentation de la SaO2 et de la PaO2 et une diminution de la PaCO2 en cas d'hypoxie et d'hypercapnie. L'effet sur l'oxygénation s'observe aux doses se situant entre 2 et 4 µg/kg/minute.

Un effet dose-dépendant stimulant des chémorécepteurs périphériques aortiques et carotidiens est également décrit aux doses supérieures.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Après administration intraveineuse, la distribution tissulaire est rapide et importante avec une fixation protéique forte principalement sur les lipoprotéines (80%).

Biotransformation

La voie principale d’élimination de l’almitrine est fécale. L’almitrine est lentement mais complètement métabolisé sans mise en évidence de produit inchangé dans les urines. L’almitrine est le composé circulant majoritaire, métabolisé par voie oxydative et présent dans le plasma principalement sous forme de dérivé dihydroxylé et en moindre quantité de dérivés tetrahydroxylés et dealkylés.

Elimination

L'élimination de l’almitrine suit un profil biphasique avec une demi-vie initiale d’environ 1 à 3 heures et une demi-vie terminale de l’ordre de 40 heures.

Linéarité

Aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique de l’almitrine est linéaire.

Interactions médicamenteuses et populations particulières

Il n'a pas été rapporté d'interaction pharmacocinétique lors de l'administration concomitante de digoxine, warfarine, théophylline et cimétidine.

Populations spécifiques :

Insuffisant rénal : la pharmacocinétique de l’almitrine n’est pas modifiée de façon significative en cas d’insuffisance rénale.

Insuffisant hépatique : la prudence est recommandée chez l'insuffisant hépatique. L'almitrine est contre-indiquée en cas d'insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez la souris et le rat aucun effet toxique n’a été observé après une administration unique à dose élevée (2500 mg/kg per os). Les doses létales médianes par voie intraveineuse sont de 74 mg/kg chez la souris et de 34 mg/kg chez le rat.

En administration répétée, à la forte dose de 200 mg/kg/j per os, une augmentation légère des macrophages pulmonaires a été observée chez le rat et une atrophie musculaire ainsi qu’une dégénérescence hépatocytaire chez le chien. Une étude de 5 semaines a été conduite chez le chien jusqu’à la dose de 8 mg/kg/j par voie intraveineuse et n’a pas révélé d’effet toxique pouvant être imputé au principe actif mais une mauvaise tolérance locale de l’excipient (acide méthane sulfonique).

Les tests standards de génotoxicité in vitro et in vivo n’ont révélé aucun potentiel mutagène ou clastogène. Il n’y a pas eu d’augmentation de l’incidence des tumeurs dans les études de cancérogenèse. Des études chez l’animal ont mis en évidence une diminution de la fertilité chez le rat femelle, un effet embryo-fœtolétal chez le rat et le lapin, et des effets indésirables sur le développement postnatal chez le rat (augmentation de la mortalité néonatale, retard de développement physique et pondéral).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, acide méthane sulfonique.

Solvant :

Eau pour préparations injectables, acide malique.

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.