ANSM - Mis à jour le : 03/11/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

OXCARBAZEPINE VIATRIS 300 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d'oxcarbazépine.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 2,46 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de forme oblongue, convexe, de couleur chamois, avec une barre de confort et les mentions gravées « OX/300 » sur une face et « G/G » sur l'autre.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

OXCARBAZEPINE VIATRIS est indiqué pour le traitement des crises épileptiques partielles avec ou sans crises tonico-cloniques secondairement généralisées.

OXCARBAZEPINE VIATRIS est indiqué en monothérapie ou en association à un autre traitement antiépileptique chez l'adulte et l'enfant à partir de 6 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

En monothérapie comme en association, le traitement par l'oxcarbazépine débute par une dose cliniquement efficace, répartie en deux prises par jour. La dose peut être augmentée selon la réponse clinique du patient. Lorsqu'on substitue l'oxcarbazépine à un autre antiépileptique, la dose de ce dernier doit être réduite progressivement lors de l'instauration du traitement par oxcarbazépine. Lors d'associations, la charge médicamenteuse antiépileptique globale du patient étant accrue, il peut être nécessaire de réduire la dose de l'antiépileptique associé et/ou d'augmenter plus lentement la dose d'oxcarbazépine (voir rubrique 4.5).

Suivi thérapeutique pharmacologique

L’effet thérapeutique de l’oxcarbazépine est principalement exercé par le métabolite actif, le dérivé 10‑monohydroxy (DMH) de l’oxcarbazépine (voir rubrique 5).

La surveillance systématique des concentrations plasmatiques de l’oxcarbazépine ou du DMH n’est pas justifiée. Cependant, elle peut s’avérer utile dans les situations où une altération de la clairance du DMH est attendue (voir rubrique 4.4). Dans ces situations, la dose d’oxcarbazépine peut être ajustée (en fonction des concentrations plasmatiques déterminées 2 à 4 heures après la prise), afin de maintenir des pics de concentration plasmatique du DMH < 35 mg/l.

Adultes

Monothérapie

Dose initiale recommandée

L’oxcarbazépine peut être instaurée avec une dose de 600 mg/jour (8-10 mg/kg/jour), répartie en deux prises.

Dose d’entretien

Si la situation clinique l’exige, la dose pourra être augmentée de 600 mg/jour au maximum, à intervalles d'environ une semaine à partir de la dose initiale, afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée. Un effet thérapeutique est observé à des doses situées entre 600 mg/jour et 2 400 mg/jour.

Des essais cliniques contrôlés en monothérapie ont montré que la dose de 1 200 mg/jour est efficace chez des patients non traités par d'autres antiépileptiques. Néanmoins, une dose de 2 400 mg/jour s'est révélée efficace dans les épilepsies réfractaires de patients dont le traitement par d'autres antiépileptiques a été substitué par l'oxcarbazépine en monothérapie.

Dose maximale recommandée

Chez des patients hospitalisés, la posologie a pu être augmentée jusqu'à 2 400 mg/jour sur une période de 48 heures.

Traitement en association à un autre traitement antiépileptique

Dose initiale recommandée

L’oxcarbazépine peut être instaurée avec une dose de 600 mg/jour (8-10 mg/kg/jour), répartie en deux prises.

Dose d’entretien

Si la situation clinique l’exige, la dose pourra être augmentée de 600 mg/jour au maximum, à intervalles d'environ une semaine à partir de la dose initiale, afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée. Un effet thérapeutique est observé à des doses situées entre 600 mg/jour et 2400 mg/jour.

Dose maximale recommandée

Lors d'essais cliniques contrôlés avec des traitements associés, des posologies journalières de 600 mg à 2 400 mg se sont avérées efficaces. Cependant, la majorité des patients n'a pu tolérer la dose de 2 400 mg/jour sans une réduction de la posologie des antiépileptiques associés, essentiellement en raison des effets indésirables sur le système nerveux central.

Dans les études cliniques, des posologies quotidiennes supérieures à 2 400 mg/jour n'ont pas été étudiées de façon systématique.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Aucune recommandation posologique particulière n’est nécessaire chez les personnes âgées, car les doses thérapeutiques sont ajustées en fonction des caractéristiques de chaque patient. Des ajustements de la posologie sont recommandés chez les personnes âgées insuffisantes rénales (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) (voir les informations ci-dessous concernant la posologie en cas d’altération de la fonction rénale).

Une surveillance étroite des taux de sodium est nécessaire chez les patients exposés à un risque d’hyponatrémie (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une altération de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'altération légère à modérée de la fonction hépatique. L'oxcarbazépine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une surveillance est donc nécessaire chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Patients présentant une altération de la fonction rénale

En cas d'altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), le traitement par l'oxcarbazépine doit débuter à une posologie réduite de moitié par rapport à la posologie initiale habituelle (soit 300 mg/jour), la dose sera ensuite augmentée avec des intervalles d'au moins une semaine afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée (voir rubrique 5.2).

L'augmentation de la posologie chez l'insuffisant rénal peut nécessiter une surveillance accrue.

Population pédiatrique

Dose initiale recommandée

En monothérapie comme en association, le traitement peut être instauré avec une dose de 8‑10 mg/kg/jour, répartie en deux prises.

Dose d’entretien

Lors des essais en tant que traitement d’appoint, une dose d'entretien de 30 à 46 mg/kg/jour atteinte en deux semaines, a été efficace et bien tolérée chez les enfants. Les effets thérapeutiques ont été observés à une dose d’entretien médiane de 30 mg/kg/jour environ.

Dose maximale recommandée

Si la situation clinique l’exige, la dose pourra être augmentée de 10 mg/kg/jour au maximum, à intervalles d'environ une semaine à partir de la dose initiale, jusqu'à un maximum de 46 mg/kg/jour, afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée (voir rubrique 5.2).

L'oxcarbazépine est indiquée chez l'enfant à partir de 6 ans. La tolérance et l'efficacité ont été évaluées dans des essais cliniques contrôlés incluant approximativement 230 enfants âgés de moins de 6 ans (jusqu'à 1 mois). L'oxcarbazépine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 6 ans, étant donné que la tolérance et l'efficacité n'ont pas été suffisamment démontrées.

Toutes ces recommandations posologiques (adultes, sujets âgés, enfants) sont basées sur les doses étudiées lors des études cliniques portant sur tous les groupes d'âge. Néanmoins, des doses initiales plus faibles peuvent être envisagées si nécessaire.

Mode d’administration

Voie orale

L'oxcarbazépine peut être prise avec ou sans aliments.

Les comprimés comportent une barre de cassure et peuvent être coupés en deux pour que le patient puisse les avaler plus facilement. Cependant, le comprimé ne peut être divisé en deux demi‑doses égales. Pour les enfants qui ne peuvent pas avaler ou quand les doses nécessaires ne peuvent pas être administrées en utilisant les comprimés, il existe d'autres formes pharmaceutiques plus adaptées contenant de l'oxcarbazépine.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active, à l’eslicarbazépine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de classe I (immédiates) avec éruption cutanée, prurit, urticaire, œdème angioneurotique et parfois anaphylaxie ont été notifiées pendant la période de post-commercialisation. Des cas d'anaphylaxie et d'œdème angioneurotique affectant le larynx, la glotte, les lèvres et les paupières ont été rapportés chez des patients après la première prise d’oxcarbazépine ou lors des prises suivantes. En cas de survenue d'une telle réaction après l'administration d'oxcarbazépine, arrêter le traitement et instaurer un autre traitement.

En cas d'antécédents de réaction d'hypersensibilité à la carbamazépine, les patients doivent être avertis d'un risque de réaction d'hypersensibilité (p. ex., réactions cutanées sévères) à l'oxcarbazépine dans environ 25-30 % des cas (voir rubrique 4.8).

Des réactions d'hypersensibilité (pouvant toucher plusieurs organes) peuvent également survenir chez des patients en l'absence d'antécédent d'hypersensibilité à la carbamazépine. Ces réactions peuvent affecter la peau, le foie, le sang, le système lymphatique ou d'autres organes, individuellement ou sous forme de réaction systémique (voir rubrique 4.8).

En général, si des signes et symptômes évocateurs de réactions d'hypersensibilité apparaissent, le traitement par l'oxcarbazépine doit être immédiatement arrêté.

Réactions dermatologiques

Des réactions dermatologiques sévères, incluant syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (Syndrome de Lyell) et érythème polymorphe, ont été très rarement signalées lors de l'utilisation de l'oxcarbazépine. Ces réactions dermatologiques sévères peuvent nécessiter une hospitalisation car elles peuvent menacer le pronostic vital et, très rarement, s'avérer fatales. Ces cas liés à l’utilisation d’oxcarbazépine se sont produits chez les enfants et les adultes. Le temps moyen d'apparition était de 19 jours. Plusieurs cas isolés de réapparition de ces réactions cutanées sévères ont été signalés lors d'une reprise du traitement par l'oxcarbazépine. Si un patient développe une réaction cutanée avec l'oxcarbazépine, il faudra envisager l'arrêt immédiat de l'oxcarbazépine à moins que l'étiologie de l'éruption ne soit pas clairement liée au médicament.

En cas d’arrêt du traitement, il conviendra d’envisager de remplacer l’oxcarbazépine par un autre antiépileptique afin d’éviter l’apparition de convulsions de sevrage.

Le traitement par l'oxcarbazépine ne doit pas être réinstauré chez les patients qui l'ont arrêté à cause d'une réaction d'hypersensibilité (voir rubrique 4.3).

Allèle HLA-B * 1502 – chez les Chinois Han, les Thaïlandais et d'autres populations asiatiques

Il a été observé que la présence de l’allèle HLA-B * 1502 chez les sujets d'origine thaïlandaise ou chinoise Han a été fortement associée au risque de réaction cutanée sévère appelée syndrome de Stevens-Johnson (SJS)/nécrolyse épidermique toxique (NET) lors d'un traitement par carbamazépine. La structure chimique de l'oxcarbazépine est similaire à celle de la carbamazépine, et il est possible que les patients qui sont positifs pour l’allèle HLA-B * 1502 soient à risque de SJS/NET après un traitement par l'oxcarbazépine. Il existe des données qui suggèrent qu'une telle association existe pour l'oxcarbazépine. La prévalence de l'allèle HLA-B * 1502 est d'environ 10 % dans les populations chinoise Han et thaïlandaise. Autant que possible, une recherche de cet allèle devra être effectuée chez ces patients avant de débuter un traitement par carbamazépine ou par une substance active chimiquement apparentée. Si des patients de ces origines sont testés positifs pour l’allèle HLA-B * 1502, l'utilisation de l'oxcarbazépine ne devra être envisagée que si les bénéfices attendus dépassent les risques.

En raison de la prévalence de cet allèle dans d'autres populations asiatiques (par exemple, plus de 15 % aux Philippines et Malaisie), un test génétique pour la présence de l’allèle HLA-B * 1502 devra être envisagé pour ces populations à risque.

La prévalence de l'allèle HLA-B * 1502 est négligeable au sein des échantillons de population d’origine européenne, africaine, hispanique, et chez les Japonais et Coréens (< 1 %).

La fréquence des allèles fait référence au pourcentage de chromosomes dans la population porteuse d’un allèle donné. Étant donné que chaque personne porte deux copies de chaque chromosome, mais que même une copie de l’allèle HLA-B*1502 peut être suffisante pour augmenter le risque de SSJ, le pourcentage de patients susceptibles d’être à risque correspond à près de deux fois la fréquence de l’allèle.

Allèle HLA-A * 3101 – chez les populations d’origine européenne et japonaise

Il existe des données qui suggèrent que l’allèle HLA-A * 3101, chez les personnes d’origine européenne et japonaise, est associé à une augmentation du risque de réactions cutanées indésirables induites par la carbamazépine, y compris syndrome de Steven-Johnson, syndrome de Lyell, éruption cutanée avec éosinophilie (DRESS), ou moins sévère, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) et une éruption maculo-papuleuse.

La fréquence de l'allèle HLA-A * 3101 l'allèle varie considérablement entre les populations ethniques. L’allèle HLA-A * 3101 a une prévalence de 2 à 5 % dans la population européenne et d’environ 10 % dans la population japonaise.

La présence de l'allèle HLA-A * 3101 pourrait augmenter le risque de réactions cutanées induites par la carbamazépine (pour la plupart moins sévère) de 5,0 % dans la population générale jusqu’à 26,0 % chez les sujets d'origine européenne, alors que son absence pourrait réduire le risque de 5,0 % à 3,8 %.

Allèle HLA-A*3101 – Autres ascendances

La fréquence de cet allèle est estimée à moins de 5 % dans la majorité des populations australiennes, asiatiques, africaines et nord-américaines, avec certaines exceptions où elle est comprise entre 5 et 12 %. La fréquence a été estimée à plus de 15 % dans certains groupes ethniques d’Amérique du sud (Argentine et Brésil), d’Amérique du nord (amérindiens Navajos et Sioux et Indiens Seri de Sonora au Mexique) et d’Inde du sud (Tamil Nadu) et comprise entre 10 % et 15 % dans d’autres ethnies natives de ces régions.

La fréquence des allèles fait référence au pourcentage de chromosomes dans la population porteuse d’un allèle donné. Étant donné que chaque personne porte deux copies de chaque chromosome, mais que même une copie de l’allèle HLA-A*3101 peut être suffisante pour augmenter le risque de SSJ, le pourcentage de patients susceptibles d’être à risque correspond à près de deux fois la fréquence de l’allèle.

Les données sont insuffisantes pour recommander un dépistage de l'allèle HLA-A * 3101 avant de commencer un traitement par la carbamazépine ou par une substance active chimiquement apparentée.

Si les patients d'origine européenne ou d'origine japonaise sont connus pour être positifs pour l’allèle HLA-A * 3101, l'utilisation de la carbamazépine ou d’une substance active chimiquement apparentée ne devra être envisagée que si les bénéfices attendus dépassent les risques.

Limites du dépistage génétique

Les résultats du dépistage génétique ne doivent jamais remplacer une vigilance clinique et une prise en charge des patients appropriées. De nombreux patients asiatiques positifs pour HLA-B*1502 et traités par oxcarbazéine ne présenteront pas de SSJ/NET, tandis que des patients négatifs pour HLAB* 1502, indépendamment de leur appartenance ethnique, pourront tout de même présenter un SSJ/une NET. Il en va de même pour le HLA-A*3101 concernant le risque de SSJ, de NET, de syndrome DRESS, de PEAG ou d’éruption cutanée maculopapuleuse. La survenue de ces réactions cutanées indésirables graves et la morbidité qui leur est associée en raison d’autres facteurs possibles, tels que la dose de médicament antiépileptique, l’observance, les traitements concomitants, les pathologies associées et le niveau de surveillance dermatologique n’ont pas été étudiées.

Informations destinées aux professionnels de santé

Si l’on recherche la présence de l’allèle HLA-B*1502, il est recommandé d’effectuer un « génotypage HLA-B*1502 » haute résolution. Le test est positif si un ou deux allèles HLA-B*1502 sont détectés et négatif si aucun allèle HLA-B*1502 est détecté. De même, si l’on recherche la présence de l’allèle HLA-A*3101, il est recommandé d’effectuer un « génotypage HLA-A*3101 » haute résolution. Le test est positif si un ou deux allèles HLA-A*3101 sont détectés et négatif si aucun allèle HLAA* 3101 n’est détecté.

Risque d’aggravation des convulsions

Un risque d’aggravation des convulsions a été décrit avec l’oxcarbazépine. Le risque d’aggravation des convulsions est notamment observé chez les enfants, mais il existe aussi chez les adultes. En cas d’aggravation des convulsions, l’oxcarbazépine doit être arrêtée.

Hyponatrémie

Des taux sériques de sodium inférieurs à 125 mmol/l, généralement asymptomatiques et n'ayant pas nécessité d'ajustement thérapeutique, ont été rapportées chez 2,7 % des patients traités par l'oxcarbazépine. L'expérience acquise au cours des études cliniques montre que les taux de sodium sérique se normalisent après réduction de la dose d’oxcarbazépine, arrêt du traitement ou mise en œuvre d'un traitement symptomatique (par exemple, restriction hydrique). En cas d'affection rénale pré-existante associée à une natrémie basse (par exemple, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique) ou chez les patients recevant de façon concomitante des traitements hyponatrémiants (p. ex., diurétiques, desmopressine) ou des AINS (p. ex., indométacine), la natrémie devra être contrôlée avant l'instauration du traitement. Par la suite, la natrémie devra être contrôlée après environ deux semaines, puis tous les mois pendant les 3 premiers mois du traitement ou selon les besoins cliniques. Ces facteurs de risque peuvent s'appliquer en particulier au sujet âgé.

Chez les patients traités par l'oxcarbazépine et devant commencer un traitement hyponatrémiant, les mêmes recommandations devront s'appliquer. De façon générale, s'il apparaît des symptômes cliniques évocateurs d'hyponatrémie lors du traitement par l'oxcarbazépine (voir rubrique 4.8), le contrôle de la natrémie doit être envisagé. Dans les autres cas, le contrôle de la natrémie fait partie du bilan biologique habituel.

Un contrôle régulier du poids de tous les patients présentant une insuffisance cardiaque primaire ou secondaire devra être réalisé afin de détecter la survenue d'une rétention liquidienne. En cas de rétention liquidienne ou d'aggravation de l'état cardiaque, la natrémie devra être contrôlée. Si une hyponatrémie est constatée, la restriction hydrique est une mesure thérapeutique importante. Étant donné que l'oxcarbazépine peut entraîner, très rarement, une altération de la conduction cardiaque, les patients présentant des troubles de la conduction pré-existants (p. ex., bloc auriculo-ventriculaire, arythmie) devront être étroitement surveillés.

Hypothyroïdie

L’hypothyroïdie est un effet indésirable (peu fréquent, voir rubrique 4.8) de l’oxcarbazépine. Compte tenu de l’importance des hormones thyroïdiennes dans le développement des enfants après la naissance, une surveillance de la fonction thyroïdienne est recommandée chez les patients pédiatriques pendant le traitement par oxcarbazépine.

Fonction hépatique

De très rares cas d'hépatites ont été rapportés dont l'évolution a été favorable dans la plupart des cas.

Lorsqu'une anomalie hépatique est suspectée, un contrôle de la fonction hépatique devra être réalisé et l'interruption du traitement par l'oxcarbazépine envisagée. Il convient de se montrer prudent lors du traitement des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Fonction rénale

Chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), il convient de se montrer prudent lors du traitement par oxcarbazépine, en particulier en ce qui concerne la dose initiale et l’augmentation de la dose. Une surveillance de la concentration plasmatique du DMH peut être envisagée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions hématologiques

De rares cas d'agranulocytose, d'anémie aplasique et de pancytopénie ont été observés après commercialisation chez des patients traités avec de l'oxcarbazépine (voir rubrique 4.8).

L'arrêt du médicament doit être envisagé en cas d'apparition de signes de dépression médullaire significative.

Comportement suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des médicaments antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour l'oxcarbazépine.

Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires, et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.

Contraceptifs hormonaux

Les femmes en âge de procréer doivent être averties que l’utilisation concomitante d'oxcarbazépine et de contraceptifs hormonaux peut rendre inefficace ce type de contraception (voir rubrique 4.5). Il est recommandé d'utiliser d'autres formes de contraception, non hormonales, pendant le traitement par l'oxcarbazépine.

Alcool

La prudence est recommandée en cas de consommation d'alcool lors d'un traitement par l'oxcarbazépine car il y a un risque de potentialisation des effets sédatifs.

Arrêt du traitement

Comme pour tous les médicaments antiépileptiques, le traitement par l'oxcarbazépine doit être arrêté progressivement pour diminuer le risque d'augmentation de la fréquence des crises épileptiques.

Surveillance des concentrations plasmatiques

Bien que les corrélations entre la posologie et les concentrations plasmatiques de l’oxcarbazépine et entre les concentrations plasmatiques et l’efficacité clinique ou la tolérance soient plutôt ténues, la surveillance des concentrations plasmatiques peut s’avérer utile dans les situations suivantes, afin d’exclure une mauvaise observance ou dans les situations pour lesquelles une altération de la clairance du DMH est attendue, notamment :

· altérations de la fonction rénale (voir « Patients présentant une altération de la fonction rénale »à la rubrique 4.2) ;

· grossesse (voir rubriques 4.6 et 5) ;

· utilisation concomitante de médicaments inducteurs des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.5).

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Induction enzymatique

L'oxcarbazépine et son métabolite actif (dérivé monohydroxy DMH) sont des inducteurs faibles in vitro et in vivo des isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 du cytochrome P450 responsables du métabolisme de nombreux médicaments, par exemple : des immunosuppresseurs (p. ex., cyclosporine, tracrolimus), des contraceptifs oraux (voir ci-dessous) et d'autres antiépileptiques (p. ex., carbamazépine) entraînant une diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir tableau ci-dessous résumant les résultats avec d'autres antiépileptiques).

In vitro, l'oxcarbazépine et le DMH sont des inducteurs faibles de l'UDP-glucuronyl transférase (les effets sur des enzymes spécifiques de cette classe ne sont pas connus). Par conséquent, in vivo, l’oxcarbazépine et le DMH peuvent avoir un faible effet inducteur sur le métabolisme des médicaments qui sont principalement éliminés via les UDP -glucuronyl transférases. En cas d'instauration du traitement avec l'oxcarbazépine ou en cas de changement de posologie, 2 à 3 semaines peuvent être nécessaires pour atteindre le nouveau niveau d'induction.

En cas d'interruption du traitement par l'oxcarbazépine, une diminution de la posologie du traitement associé peut être nécessaire et elle doit être décidée en fonction des signes cliniques et/ou d'un dosage plasmatique. L'induction diminue en général progressivement pendant les 2 à 3 semaines suivant l'arrêt.

Contraceptifs hormonaux

Il a été établi que l'oxcarbazépine avait une influence sur les deux principes actifs d'un contraceptif oral [éthinylestradiol (EE) et lévonorgestrel (LNG)]. Les valeurs moyennes de l'ASC de l'EE et du LNG étaient diminuées respectivement de 48-52 % et 32-52 %. Par conséquent, l’utilisation concomitante d'oxcarbazépine et de contraceptifs hormonaux peut rendre inefficace ce type de contraception (voir rubrique 4.4). Une autre méthode contraceptive efficace doit être utilisée.

Inhibition enzymatique

L'oxcarbazépine et son métabolite pharmacologiquement actif (le dérivé monohydroxy, DMH) inhibent la CYP2C19. Par conséquent, des interactions peuvent survenir lors d'administration concomitante de fortes doses d'oxcarbazépine et de médicaments métabolisés par la CYP2C19 (p. ex., phénytoïne). Les concentrations plasmatiques de phénytoïne ont augmenté jusqu'à 40 %, quand l'oxcarbazépine était administrée à des doses supérieures à 1 200 mg/jour (voir tableau ci-dessous résumant les résultats avec d'autres antiépileptiques). Dans ce cas, une diminution de la dose de phénytoïne peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

Antiépileptiques et inducteurs enzymatiques

Les interactions potentielles entre l'oxcarbazépine et les autres médicaments antiépileptiques ont été évaluées dans les études cliniques. Le tableau ci-après résume l'effet de ces interactions sur les valeurs moyennes des ASC (Aire Sous la Courbe) et de C_min.

Résumé des interactions entre l'oxcarbazépine et les autres médicaments antiépileptiques

Il a été montré que les puissants inducteurs des enzymes du cytochrome P450 et/ou de l’UGT (c'est-à-dire la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital) diminuaient les concentrations plasmatiques/sériques de DMH (29-49 %) chez l'adulte ; chez l'enfant de 4 à 12 ans, la clairance du DMH augmente d'environ 35 % en cas d'administration concomitante avec l'un des trois antiépileptiques inducteurs enzymatiques par rapport à l'administration en monothérapie.

L'association de l'oxcarbazépine avec la lamotrigine a été associée à une augmentation des effets indésirables (nausées, somnolence, vertiges et céphalées). Quand un ou plusieurs antiépileptiques sont administrés en association avec l'oxcarbazépine, une adaptation posologique minutieuse et/ou un contrôle du taux plasmatique doivent être envisagés au cas par cas, principalement chez les enfants traités concomitamment avec la lamotrigine.

Aucun phénomène d'auto-induction n'a été observé avec l'oxcarbazépine.

Autres interactions médicamenteuses

La cimétidine, l'érythromycine, la viloxazine, la warfarine et le dextropropoxyphène n'ont pas d'effet sur la pharmacocinétique du DMH.

L'interaction entre l'oxcarbazépine et les IMAO est théoriquement possible par l'analogie structurale de l’oxcarbazépine avec les antidépresseurs tricycliques.

Des patients traités par des antidépresseurs tricycliques ont été inclus dans les essais cliniques et aucune interaction cliniquement significative n'a été observée.

L'association du lithium avec l'oxcarbazépine pourrait augmenter les effets neurotoxiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer et mesures contraceptives

L’oxcarbazépine peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique des médicaments contraceptifs oraux contenant de l’éthinylestradiol (EE) et du lévonorgestrel (LNG) (voir rubriques 4.4 et 4.5). Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception hautement efficace (de préférence non hormonale ; p.ex. un dispositif intra-utérin) pendant le traitement par oxcarbazépine.

Grossesse

Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général

Dans la population traitée, une augmentation du nombre de malformations a été observée avec les polythérapies ; en particulier lorsque ces polythérapies incluaient du valproate.

Par ailleurs, un traitement antiépileptique efficace ne doit pas être interrompu, l'aggravation de la maladie étant préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.

Risque lié à l'oxcarbazépine

Il existe un nombre modéré de données chez la femme enceinte (300 et 1 000 issues de grossesse). Cependant, les données concernant le lien concernant les malformations congénitales liées à l’oxcarbazépine sont limitées. Les données disponibles n’ont pas mis en évidence d’augmentation du taux global de malformations avec l’oxcarbazépine par rapport au taux observé dans la population générale (2-3 %). Néanmoins, avec cette quantité de données, un risque tératogène modéré ne peut pas être complètement exclu. Les résultats des études concernant le risque de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés à l'oxcarbazépine pendant la grossesse sont contradictoires et un risque ne peut être exclu.

Compte tenu de ces données

· Si une femme prenant de l’oxcarbazépine tombe enceinte ou envisage de tomber enceinte, il conviendra de réévaluer soigneusement l'utilisation du produit. La dose minimale efficace sera prescrite et de préférence une monothérapie sera utilisée au moins pendant le premier trimestre de la grossesse ;

· Pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par l'oxcarbazépine ne doit pas être interrompu, l'aggravation de la maladie étant préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.

Surveillance et prévention

Certains médicaments antiépileptiques peuvent contribuer au déficit en acide folique, cause possible d'anomalies fœtales. Une supplémentation en acide folique est recommandée avant et pendant la grossesse. Compte tenu du fait que l'efficacité de cette mesure n'est pas démontrée, un diagnostic anténatal spécifique doit être proposé même aux femmes supplémentées en acide folique.

Des données provenant d'un nombre limité de femmes montrent que le taux plasmatique du métabolite actif de l'oxcarbazépine, le 10-monohydroxy-dérivé (DMH) peut diminuer progressivement pendant la grossesse. Il est recommandé de contrôler étroitement la réponse clinique chez les femmes recevant de l'oxcarbazépine pendant la grossesse pour s'assurer que le contrôle des crises est maintenu. Le dosage plasmatique du DMH peut être nécessaire. Si les doses ont été augmentées pendant la grossesse, le dosage plasmatique du DMH dans le post-partum peut être nécessaire pour la surveillance.

Chez le nouveau-né

Des syndromes hémorragiques ont été rapportés chez les nouveau-nés avec les médicaments antiépileptiques inducteurs hépatiques. Par mesure de précaution, de la vitamine K1 devra être administrée de façon préventive durant les dernières semaines de la grossesse ainsi qu'au nouveau-né.

Allaitement

L'oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) sont présents dans le lait maternel humain. Des données limitées indiquent que les concentrations plasmatiques de DMH chez les nourrissons allaités sont de 0,2-0,8 μg/mL, ce qui correspond à un maximum de 5 % de la concentration plasmatique maternelle de DMH. Bien que l'exposition semble faible, un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. Par conséquent, la décision d'allaiter ou non pendant le traitement par oxcarbazépine doit tenir compte à la fois des bénéfices de l'allaitement et du risque potentiel d'effets secondaires chez le nourrisson. S'il est allaité, le nourrisson doit être surveillé pour détecter tout effet indésirable tel qu’une somnolence et une faible prise de poids.

Fertilité

Il n’existe pas de données relatives à la fertilité dans l’espèce humaine. Chez les rats, l’oxcarbazépine n’a pas eu d’effets sur la fertilité. Des effets sur les paramètres de la reproduction ont été observés chez des rates avec le DMH à des doses comparables à celles utilisées chez l’Homme (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L’oxcarbazépine a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels qu’étourdissements, somnolence, ataxie, diplopie, vision floue, troubles de la vue, hyponatrémie et baisse de la vigilance ont été rapportés avec l’oxcarbazépine (pour la liste complète des effets indésirables, voir rubrique 4.8), en particulier en début de traitement ou lors des ajustements de la dose (plus fréquemment lors de la phase d’augmentation de la dose). Les patients doivent donc se montrer prudents lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : somnolence, céphalées, vertiges, diplopie, nausées, vomissements et fatigue rencontrés chez 10 % des patients.

Le profil de tolérance est basé sur les effets indésirables (EI) survenus dans les études cliniques et évalués comme étant liés à l'oxcarbazépine. Sont également pris en compte les effets indésirables cliniquement significatifs observés lors d'un usage compassionnel et depuis la mise sur le marché du produit.

Les effets indésirables sont listés selon la classification MedDRA par classe de système-organe.

Liste tabulée des effets indésirables

Estimation de la fréquence* : très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100 - < 10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000 - < 1/100 ; rare : ≥ 1/10 000 - < 1/1 000 ; très rare : < 1/10 000.

Dans chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence, en commençant par les plus fréquents. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Description d’effets indésirables sélectionnés

^#Réaction d’hypersensibilité (incluant l’hypersensibilité multi-organique) caractérisée par des symptômes tels qu’éruption cutanée, fièvre. D’autres organes ou systèmes peuvent être atteints comme les systèmes lymphatique et sanguin (par exemple, une éosinophilie, une thrombocytopénie, une leucopénie, une lymphadénopathie, une splénomégalie), le foie (par exemple, hépatite, des tests de la fonction hépatique anormaux), les muscles et les articulations (par exemple, gonflement des articulations, myalgie, arthralgie), le système nerveux (par exemple, encéphalopathie hépatique), les reins (par exemple, insuffisance rénale, néphrite interstitielle, protéinurie), les poumons (par exemple, œdème pulmonaire, asthme, bronchospasmes, pneumopathie interstitielle, dyspnée), angio-œdème.

^†Des taux sériques de sodium inférieurs à 125 mmol/l ont été observés fréquemment chez jusqu’à 2,7 % des patients traités par oxcarbazépine (voir rubrique 4.4). Dans la plupart des cas l’hyponatrémie est asymptomatique et ne nécessite pas d’ajustement thérapeutique. Très rarement l’hyponatrémie s’accompagne de signes et symptômes tels qu’une crise épileptique, encéphalopathie, diminution du niveau de conscience, confusion (voir aussi affections du système nerveux pour d’autres effets indésirables), troubles visuels (par exemple vision floue), hypothyroïdie, vomissements et nausées. De faibles taux sériques de sodium surviennent généralement au cours des trois premiers mois de traitement par oxcarbazépine, bien que certains patients aient présenté pour la première fois un taux de sodium sérique < 125 mmol/l plus d'un an après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

En général, le profil de sécurité chez les enfants était similaire à celui observé chez la population adulte (voir rubrique 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Des cas isolés de surdosage ont été rapportés. La dose maximale absorbée était d'environ 24 000 mg.

Symptômes

Troubles de l’équilibre électrolytique et hydrique : hyponatrémie

Affections oculaires : diplopie, myosis, vision trouble

Affections gastro-intestinales : nausées, vomissements, hyperkinésie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue

Investigations : dépression respiratoire, allongement de l’intervalle QTc

Affections du système nerveux : endormissement et somnolence, étourdissements, ataxie et nystagmus, tremblements, troubles de la coordination (coordination anormale), convulsions, céphalées, coma, perte de connaissance, dyskinésie

Affections psychiatriques : agressivité, agitation, confusion mentale

Affections vasculaires : hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dyspnée

Conduite à tenir

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Il faut instaurer un traitement symptomatique et mettre en œuvre les mesures de soutien qui s'imposent. Il est recommandé d'éliminer le médicament par lavage gastrique et/ou de l'inactiver par l'administration de charbon activé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antiépileptiques, dérivés du carboxamide, code ATC : N03AF02.

Mécanisme d’action

L'activité pharmacologique de l'oxcarbazépine est liée essentiellement à son métabolite (DMH) (voir rubrique 5.2).

Le mécanisme d'action de l'oxcarbazépine et du DMH serait essentiellement dû à un blocage des canaux sodiques voltage-dépendant, ce qui a pour effet de stabiliser les membranes neuronales hyperexcitées, d'inhiber les décharges neuronales répétitives et de diminuer la propagation des influx synaptiques. Il est possible qu'une augmentation de la conductance du potassium et une modulation des canaux calciques voltage-dépendant activés contribuent également aux effets anticonvulsivants. Il n'a pas été observé d'interactions significatives avec les neurotransmetteurs cérébraux ou les sites des récepteurs modulateurs.

Effets pharmacodynamiques

L'oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) sont des antiépileptiques puissants et efficaces chez l'animal. Il a été montré qu'ils protégeaient les rongeurs contre les crises tonico-cloniques généralisées et, à moindre degré, contre les crises cloniques. Chez le singe Rhésus porteur d'implants en aluminium, ces substances actives abolissent ou réduisent la fréquence des crises partielles récurrentes chroniques.

Chez des souris et rats traités quotidiennement pendant respectivement 5 jours ou 4 semaines par l'oxcarbazépine ou le DMH, il n'a pas été constaté de signe d'accoutumance (c'est-à-dire d'atténuation de l'effet anticonvulsivant) sur les crises tonico-cloniques.

Etudes pharmacodynamiques/d’efficacité

Une étude post-marketing observationnelle, prospective, ouverte, multicentrique, non comparative, de 24 semaines a été réalisée en Inde. Sur une population d’étude de 816 patients, 256 patients pédiatriques (âgés de 1 mois à 19 ans) atteints de crises d'épilepsie généralisées tonico‑cloniques (soit secondaires, soit primaires) ont été traités par oxcarbazépine en monothérapie. La dose initiale d’oxcarbazépine pour tous les patients âgés de plus de 6 ans était de 8 à 10 mg/kg/jour, administrés en 2 doses distinctes. Chez les 27 sujets âgés de 1 mois à 6 ans, la plage de doses était de 4,62 à 27,27 mg/kg/jour pour la dose initiale et de 4,29 à 30,00 mg/kg/jour pour la dose d'entretien. Le critère d’évaluation primaire était la réduction de la fréquence des crises d’épilepsie entre la référence et la semaine 24. Dans le groupe d’âge de 1 mois à 6 ans (n = 27), le nombre de crises d’épilepsie est passé de 1 [plage] [1-12] à 0 [0-2], dans le groupe d’âge de 7 ans à 12 ans (n = 77), la fréquence est passée de 1 [1-22] à 0 [0-1], et dans le groupe d’âge de 13 ans à 19 ans (n = 152), la fréquence est passée de 1 [1-32] à 0 [0-3].

Population pédiatrique

Aucun problème de sécurité spécifique n’a été identifié au sein de la population pédiatrique. Les données étayant le rapport bénéfice/risque concernant les enfants âgés de moins de 6 ans se sont révélées non concluantes (voir rubrique 4.2).

Au vu des données issues des essais contrôlés randomisés, l’utilisation de l’oxcarbazépine n’est pas recommandée chez les enfants âgés de moins de 6 ans, étant donné que la sécurité et l’efficacité n’ont pas été correctement démontrées (voir rubrique 4.2).

Deux études d’efficacité randomisées avec évaluation en aveugle et dose contrôlée (Étude 2339 et Étude 2340) ont été menées chez des patients pédiatriques âgés de 1 mois à < 17 ans (n=31 pour les patients âgés de 6 à < 17 ans ; n=189 pour les patients âgés de < 6 ans). Un certain nombre d’essais ouverts ont également été menés, auxquels des enfants ont participé. Le profil de sécurité de l’oxcarbazépine était généralement similaire chez les jeunes enfants (< 6 ans) et les enfants plus âgés (≥ 6 ans). Toutefois, dans le cadre de certaines études menées sur des enfants plus jeunes (< 4 ans) et plus âgés (≥ 4 ans), on a observé ≥ 5 fois plus de patients ayant souffert de convulsions (7,9 % contre 1,0 %, respectivement) et d’états de mal épileptique (5 % contre 1 %, respectivement).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, l'oxcarbazépine est complètement absorbée et largement transformée en son métabolite pharmacologiquement actif (DMH).

Après administration d'une dose unique de 600 mg d'oxcarbazépine à des volontaires sains de sexe masculin, à jeun, la valeur moyenne de la C_max du DMH était de 34 µmol/l, avec une valeur médiane correspondante de t_max de 4,5 heures.

Lors d’une étude de bilan de masse chez l’Homme, 2 % seulement de la radioactivité plasmatique totale correspondaient à de l'oxcarbazépine inchangée, environ 70 % correspondaient à du DMH et le reste à des métabolites secondaires mineurs rapidement éliminés.

Comme les aliments n'affectent ni la vitesse ni le taux d'absorption, l'oxcarbazépine peut être prise avec ou sans aliments.

Distribution

Le volume apparent de distribution du DMH est de 49 litres.

Environ 40 % du DMH sont liés aux protéines sériques, principalement l'albumine. Dans la fourchette thérapeutique, le taux de liaison s'est avéré indépendant de la concentration sérique. Ni l'oxcarbazépine ni le DMH ne se fixent à l'alpha-1-glycoprotéine acide.

L'oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) traversent le placenta. Dans un cas, les concentrations plasmatiques de DMH étaient comparables chez le nouveau-né et chez la mère.

Biotransformation

L'oxcarbazépine est rapidement métabolisée par des enzymes cytosoliques hépatiques en DMH, qui est le principal responsable de l'effet pharmacologique de l'oxcarbazépine. Le DMH est lui-même métabolisé par conjugaison à l'acide glucuronique. Une faible quantité (4 % de la dose) est oxydée en un métabolite pharmacologique inactif (dérivé 10, 11-dihydroxy, DDH).

Élimination

L'oxcarbazépine est éliminée de l'organisme essentiellement sous la forme de métabolites qui sont principalement excrétés par voie rénale. Plus de 95 % de la dose sont retrouvés dans les urines, avec moins de 1 % sous forme d'oxcarbazépine inchangée. L'excrétion fécale représente moins de 4 % de la dose administrée. Environ 80 % de la dose sont excrétés dans les urines soit sous forme de glucuronides du DMH (49 %), soit sous forme de DMH inchangé (27 %), tandis que le DDH inactif représente environ 3 % et que des conjugués d'oxcarbazépine représentent 13 % de la dose.

L'oxcarbazépine est rapidement éliminée du plasma avec une demi-vie apparente comprise entre 1,3 et 2,3 heures. En revanche, la demi-vie plasmatique apparente du DMH est en moyenne de 9,3 ±1,8 heures.

Linéarité et relation proportionnelle avec la dose

L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques du DMH est atteint en 2 à 3 jours lorsque l'oxcarbazépine est administrée deux fois par jour. À l'état d'équilibre, pour des doses allant de 300 à 2 400 mg/jour, la pharmacocinétique du DMH est linéaire et proportionnelle à la dose.

Populations particulières

Patients présentant une altération de la fonction hépatique

La pharmacocinétique et le métabolisme de l'oxcarbazépine et du DMH ont été étudiés chez des volontaires sains et des patients présentant des troubles hépatiques, après une prise orale unique de 900 mg. La pharmacocinétique de l'oxcarbazépine et du DMH n'a pas été modifiée par une altération légère à modérée de la fonction hépatique. L'oxcarbazépine n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant une altération de la fonction rénale

Il existe une relation linéaire entre la clairance de la créatinine et la clairance rénale du DMH. Quand on administre une dose unique de 300 mg d'oxcarbazépine à des patients dont la fonction rénale est perturbée (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la demi-vie d'élimination du DMH est prolongée de 60-90 % (16 à 19 heures) avec un doublement de l'ASC par comparaison avec des adultes ayant une fonction rénale normale (10 heures).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'oxcarbazépine a été étudiée dans des essais cliniques chez des patients pédiatriques recevant de l'oxcarbazépine à une dose comprise entre 10-60 mg/kg/jour. La clairance rénale du DMH normalisée par le poids corporel diminue au fur et à mesure que l'âge et le poids augmentent et s'approchent des valeurs des adultes. La clairance moyenne du DMH normalisée par le poids corporel chez l'enfant entre 4 et 12 ans est environ 40 % supérieure à celle de l'adulte. Par conséquent, l'exposition au DMH attendue chez ces enfants traités avec une dose similaire ajustée suivant le poids est 2/3 de celle de l'adulte. Pour les patients âgés de 13 ans ou plus, avec l'augmentation du poids, la clairance attendue du DMH normalisée par le poids est celle de l'adulte.

Grossesse

Des données provenant d'un nombre limité de femmes montrent que le taux plasmatique du métabolite actif de l'oxcarbazépine, le 10-monohydroxy-dérivé (DMH) peut diminuer progressivement pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).

Sujets âgés

Après l'administration de doses uniques (300 mg) et multiples (600 mg par jour) d'oxcarbazépine à des volontaires âgés (60 - 82 ans), les concentrations plasmatiques maximales et ASC du DMH étaient 30 % - 60 % plus élevées que chez des volontaires plus jeunes (18-32 ans). Une comparaison entre volontaires jeunes et âgés sur le plan de la clairance de la créatinine montre que la différence s'explique par une diminution de la clairance de la créatinine liée au vieillissement. Les doses thérapeutiques sont ajustées au cas par cas, des recommandations posologiques particulières ne sont pas nécessaires.

Sexe

Aucune différence pharmacocinétique liée au sexe n'a été observée chez l'enfant, l'adulte ou le patient âgé.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données des études précliniques, de tolérance pharmacologique et de génotoxicité de l'oxcarbazépine et de son métabolite pharmacologiquement actif, le dérivé monohydroxy (DMH) ne révèlent aucun danger particulier pour l'Homme.

Des signes de néphrotoxicité ont été observés dans des études de toxicité après administration de doses répétées chez le rat, mais pas chez le chien ou la souris.

Immunotoxicité

Les études de l'effet immunostimulant menées chez la souris ont montré que le DMH (et à un moindre degré l'oxcarbazépine) pourrait induire une hypersensibilité retardée.

Mutagénicité

L’oxcarbazépine a augmenté la fréquence des mutations dans un test d’Ames in vitro en l’absence d’activation métabolique pour une des cinq souches bactériennes. L’oxcarbazépine et le DMH ont entraîné des augmentations des aberrations chromosomiques et/ou de la polyploïdie dans le test réalisé sur des cellules ovariennes de hamster chinois in vitro en l’absence d’activation métabolique. Le DMH a été négatif dans le test d’Ames et aucune activité mutagène ou clastogène n’a été retrouvée avec l’oxcarbazépine ou le DMH dans des cellules de hamster chinois V79 in vitro. Ni l’oxcarbazépine ni le DMH n’ont montré d’effets clastogènes ou aneugènes (formation de micronoyaux) lors d’un essai in vivo sur la moelle osseuse de rat.

Toxicité sur la reproduction

Chez des rats mâles et femelles, la fertilité n’a pas été affectée par l’oxcarbazépine à des doses orales atteignant 150 mg/kg/jour, pour lesquelles il n’y a aucune marge de sécurité. Une perturbation du cycle estral et une diminution du nombre de corps jaunes, d’implantations et d’embryons vivants ont été observées chez des femelles pour le DMH à des doses comparables à celles utilisées chez l’Homme (voir rubrique 4.6).

Les études conventionnelles de reproduction chez les rongeurs et lapins ont mis en évidence des effets tels que des augmentations de l’incidence de la mortalité embryo-fœtale et/ou un retard de croissance anténatal et/ou post-natal de la portée à des doses maternotoxiques.

Une augmentation des malformations fœtales chez le rat a été observée dans une des huit études de toxicité embryo-fœtale ayant été menées avec l’oxcarbazépine ou le DMH, à des doses ayant également entraîné une toxicité maternelle (voir rubrique 4.6).

Carcinogénicité

Dans les études de carcinogénicité, il a été observé des tumeurs hépatiques (rats et souris), des tumeurs testiculaires et des tumeurs à cellules granuleuses dans le tractus génital des femelles (rats) chez les animaux traités. La survenue des tumeurs hépatiques était plus probablement une conséquence de l'induction des enzymes microsomiales hépatiques, un phénomène inductif, qui bien que ne pouvant être exclu, n'est que faible ou absent chez les patients traités par l'oxcarbazépine. Les tumeurs testiculaires peuvent avoir été induites par des concentrations élevées d'hormone lutéinisante. En raison de l'absence d'une telle augmentation chez l'humain, ces tumeurs sont considérées comme dénuées de signification clinique. Une augmentation de l'incidence, liée à la dose, des tumeurs à cellules granuleuses dans le tractus génital des femelles (col de l'utérus et vagin), a été observée chez la rate lors d'une étude de carcinogenèse avec le DMH. Ces effets ont été observés à des niveaux d'exposition comparables aux niveaux d'exposition attendus en clinique. Le mécanisme d'apparition de ces tumeurs n'a pas été complètement déterminé, mais il pourrait être lié à l’augmentation des taux d’estradiol spécifique au rat. La pertinence clinique de ces tumeurs n’est pas clairement établie.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau :

Crospovidone, hypromellose, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 4000, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172)).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

10, 20, 30, 50, 60, 100 ou 200 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC transparent/Aluminium).

100, 200 ou 500 comprimés en flacons munis d'un bouchon inviolable en polyéthylène et, le cas échéant, munis d'un compensateur en polyéthylène.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

VIATRIS SANTE

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 379 824 0 5 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC transparent/Aluminium).

· 34009 379 825 7 3 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC transparent/Aluminium).

· 34009 379 826 3 4 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC transparent/Aluminium).

· 34009 379 82.8 6 3 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC transparent/Aluminium).

· 34009 379 829 2 4 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC transparent/Aluminium).

· 34009 570 881 5 6 : 200 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC transparent/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II

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