ANSM - Mis à jour le : 17/05/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

EPIRUBICINE HIKMA 2 mg/ml, solution intravésicale/solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 ml de solution injectable contient 2 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon avec 5 ml de solution injectable d’EPIRUBICINE HIKMA contient 10 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon avec 10 ml de solution injectable d’EPIRUBICINE HIKMA contient 20 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon avec 25 ml de solution injectable d’EPIRUBICINE HIKMA contient 50 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon avec 100 ml de solution injectable d’EPIRUBICINE HIKMA contient 200 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Excipients à effet notoire :

EPIRUBICINE HIKMA 10 mg/5 ml

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) dans chaque flacon.

EPIRUBICINE HIKMA 20 mg/10 ml

Ce médicament contient 34,48 mg de sodium dans chaque flacon.

EPIRUBICINE HIKMA 50 mg/25 ml

Ce médicament contient 86,19 mg de sodium dans chaque flacon.

EPIRUBICINE HIKMA 200 mg/100 ml

Ce médicament contient 344,73 mg de sodium dans chaque flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution intravésicale / Solution injectable.

Solution rouge clair.

pH : 2,5 – 3,5

Osmolalité : 270 – 330 mOsmol/kg

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

L’épirubicine est utilisé dans le traitement d’une catégorie d’affections néoplasiques, incluant :

· carcinome du sein,

· Cancer de l'ovaire avancé

· carcinome de l'estomac.

· Cancer du poumon à petites cellules

Lorsqu'elle est administrée par voie intravésicale, l'épirubicine s'est révélée bénéfique dans le traitement de :

· Carcinome papillaire à cellules transitionnelles de la vessie

· Carcinome in situ

· prophylaxie de la récurrence de carcinome superficiel de la vessie après résection transuréthrale.

4.2. Posologie et mode d'administration  

L'épirubicine est destinée à une utilisation intraveineuse ou intravésicale uniquement.

L'épirubicine n'est pas active lorsqu'elle est administrée par voie orale et ne doit pas être injectée par voie intramusculaire ou intrathécale.

Administration intraveineuse (IV)

Il est recommandé d'administrer le médicament via la tubulure d'une perfusion intraveineuse de sérum physiologique après avoir vérifié que l'aiguille est correctement placée dans la veine. Cette méthode minimise le risque d'extravasation médicamenteuse et garantit que la veine est rincée avec une solution saline après l'administration du médicament. L'extravasation d'épirubicine de la veine pendant l'injection peut entraîner des lésions tissulaires sévères, voire une nécrose. La sclérose veineuse peut résulter d'une injection dans de petits vaisseaux ou d'injections répétées dans la même veine.

Dose habituelle

Lorsque le chlorhydrate d'épirubicine est utilisé en monothérapie, la posologie recommandée chez l'adulte est de 60 à 90 mg/m² de surface corporelle ; le médicament doit être injecté par voie intraveineuse en 3 à 5 minutes et, selon l'état hématologique et médullaire du patient, la dose doit être répétée à des intervalles de 21 jours.

Dose élevée

Le chlorhydrate d'épirubicine en monothérapie pour le traitement du cancer du poumon à fortes doses doit être administré selon les schémas suivants :

Cancer du poumon

- Cancer du poumon à petites cellules (non traité auparavant) : 120 mg/m² jour 1, toutes les 3 semaines.

Cancer du sein

Dans le traitement adjuvant des patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce avec des ganglions lymphatiques positifs, des doses intraveineuses de chlorhydrate d'épirubicine allant de 100 mg/m² (en une seule prise le jour 1) à 120 mg/m² (en deux prises les jours 1 et 8) toutes les 3-4 semaines, en association avec le cyclophosphamide intraveineux et le 5-fluorouracile et le tamoxifène oral, sont recommandés.

Le médicament doit être administré sous forme de bolus I.V pendant 3 à 5 minutes ou sous forme de perfusion jusqu'à 30 minutes. Des doses plus faibles (60-75 mg/m² pour un traitement conventionnel et 105-120 mg/m² pour un traitement à forte dose) sont recommandées chez les patients dont la fonction médullaire a été altérée par une chimiothérapie ou une radiothérapie antérieure, par l'âge ou par une infiltration néoplasique de la moelle osseuse. La dose totale par cycle peut être répartie sur 2 à 3 jours successifs.

Lorsque le médicament est utilisé en association avec d'autres agents antitumoraux, les doses doivent être suffisamment réduites. La principale voie d'élimination du chlorhydrate d'épirubicine étant le système hépatobiliaire, la posologie doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique, afin d'éviter une augmentation de la toxicité globale. Une insuffisance hépatique modérée (bilirubine : 1,4 - 3 mg/100 ml) nécessite une réduction de dose de 50 %, tandis qu'une insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3 mg/100 ml) nécessite une réduction de dose de 75 %.

L'insuffisance rénale modérée ne semble pas nécessiter de réduction de dose compte tenu de la quantité limitée d'épirubicine excrétée par cette voie.

Administration intravésicale

L'épirubicine peut être administrée par voie intravésicale pour le traitement du cancer superficiel de la vessie et du carcinome in situ. Il ne doit pas être utilisé de cette manière pour le traitement de tumeurs invasives qui ont pénétré la paroi de la vessie lorsqu'un traitement systémique ou chirurgical est plus approprié. L'épirubicine a également été utilisée avec succès par voie intravésicale comme agent prophylactique après résection transurétrale de tumeurs superficielles afin de prévenir les récidives.

Bien que de nombreux schémas thérapeutiques aient été utilisés, les suivants peuvent être utiles comme guide : pour le traitement, 8 instillations hebdomadaires de 50 mg/50 ml (dilué avec une solution saline ou de l'eau distillée stérile). En cas de toxicité locale (cystite chimique), une réduction de la dose à 30 mg/50 ml est conseillée. Pour le carcinome in situ, en fonction de la tolérance individuelle du patient, la dose peut être augmentée jusqu'à 80 mg/50 ml.

- Pour la prophylaxie : 4 x administrations hebdomadaires de 50 mg/50 ml suivies par 11 x instillations mensuelles de la même dosage est le schéma le plus utilisé.

La solution doit être maintenue dans la vessie pendant 1 heure. Pour éviter toute dilution excessive dans l'urine, il convient d'indiquer au patient de ne pas boire de liquide dans les 12 heures précédant l'instillation. Pendant l'instillation, le patient doit se retourner de temps en temps ; il convient également de lui indiquer d'uriner à la fin de la période d'instillation.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou à d’autres anthracyclines ou anthracènediones.

· Allaitement.

Usage intraveineux :

· Dépression médullaire persistante.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Insuffisance myocardique sévère.

· Infarctus du myocarde récent.

· Arythmies sévères.

· Traitements antérieurs avec des doses cumulatives maximales d'épirubicine et/ou d'autres anthracyclines et d'anthracènediones (voir rubrique 4.4).

· Patients présentant des infections systémiques aigues.

· Angine de poitrine instable.

· Myocardiopathie

Usage intravésical :

· Infections des voies urinaires.

· Inflammation de la vessie.

· Hématurie.

· Tumeurs invasives pénétrant la vessie.

· Problèmes de cathétérisme.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Généralités

L'épirubicine ne doit être administrée que sous la surveillance étroite d'un médecin expérimenté et spécialisé dans l'utilisation de la thérapie cytotoxique.

Les patients doivent être remis de toutes toxicités aiguës (telles que stomatite, inflammation de la muqueuse, neutropénie, thrombocytopénie et infections généralisées) ou d'un traitement cytotoxique antérieur avant de débuter un traitement avec de l'épirubicine.

Même si le traitement avec des doses élevées de chlorhydrate d'épirubicine (par exemple ≥ 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines) provoque des effets indésirables généralement identiques à ceux observés à des doses standard (< 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines), la sévérité de la neutropénie et des stomatites / inflammations de la muqueuse peut être augmentée. Le traitement avec des doses élevées de chlorhydrate d'épirubicine nécessite une attention particulière sur les complications cliniques possibles liées à une dépression médullaire profonde.

Fonction cardiaque

La cardiotoxicité est un risque du traitement par anthracycline qui peut se manifester par des effets précoces (aigus) ou des effets tardifs (retardés).

Evénements précoces (ou aigus) :

La cardiotoxicité précoce de l'épirubicine consiste principalement en une tachycardie sinusale et/ou des anomalies d'électrocardiogramme (ECG) telles que des changements non spécifiques de l'onde ST et de l’onde T. Des tachyarythmies, y compris des contractions ventriculaires prématurées, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie, ainsi que des blocages auriculo-ventriculaires et des faisceaux de branches ont également été signalés. Ces effets ne prédisent généralement pas le développement ultérieur d'une cardiotoxicité retardée, sont rarement d'importance clinique et ne sont généralement pas pris en compte pour l'arrêt du traitement par l'épirubicine.

Evénements tardifs (ou retardés) :

La cardiotoxicité tardive survient habituellement vers la fin du traitement avec épirubicine ou dans un délai de 2 à 3 mois après la fin du traitement, mais des événements ultérieurs (plusieurs mois à plusieurs années après la fin du traitement) ont également été rapportés. La myocardiopathie tardive se manifeste par la réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) et/ou par des signes et des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) tels que la dyspnée, l'œdème pulmonaire, l'œdème déclive, la cardiomégalie et l'hépatomégalie, l'oligurie, l'ascite, l'épanchement pleural, et le bruit de galop. L'ICC mettant en jeu le pronostic vital est la forme la plus grave de myocardiopathie liée à l’absorption d'anthracyclines et constitue la manifestation de toxicité limitant la dose cumulée pour ce médicament.

Le risque de survenue d'une ICC augmente rapidement avec des doses cumulées totales croissantes de chlorhydrate d’épirubicine supérieures à 900 mg/m² ou une dose cumulée inférieure chez les patients qui ont subi une radiothérapie de la région médiastinale ; l'administration d'une dose supérieure à cette dose cumulée ne sera réalisée que sous surveillance étroite (voir rubrique 5.1).

La fonction cardiaque doit être évaluée avant que les patients ne reçoivent un traitement par épirubicine et doit être surveillée tout au long du traitement afin de minimiser le risque de survenue d'une insuffisance cardiaque sévère. Ce risque peut être réduit par surveillance régulière de la FEVG pendant le traitement avec interruption immédiate du chlorhydrate d’épirubicine au premier signe d'altération fonctionnelle. Les méthodes d'évaluation quantitative adaptées pour l'évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG) comprennent l'angiographie isotopique MUGA (ventriculographie scintigraphie par la méthode « multi-gated ») et l'échocardiographie (ECHO). Il est recommandé d'évaluer la fonction cardiaque au début en jumelant l'ECG à un angiogramme MUGA ou à un échocardiogramme ECHO, notamment chez les patients présentant des facteurs de risque favorisant la cardiotoxicité. Il faut de nouveau évaluer la FEVG par angiographie isotopique ou par échocardiographie, notamment à des doses cumulées d'anthracyclines plus élevées. La technique utilisée pour l'évaluation doit être la même pendant toute la durée du suivi.

Etant donné le risque de myocardiopathie, une dose cumulée de chlorhydrate d’épirubicine de 900 mg/m² ne sera dépassée que sous surveillance étroite.

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque comprennent les maladies cardiovasculaires évolutives ou latentes, les antécédents de radiothérapie ou la radiothérapie concomitante de la région médiastinale ou péricardique, les antécédents de traitement par d'autres anthracyclines ou anthracénédiones, et l'utilisation concomitante d'autres médicaments ayant le pouvoir de supprimer la contractilité cardiaque ou d'autres médicaments cardiotoxiques (par exemple le trastuzumab) (voir rubrique 4.5) avec un risque accru chez les personnes âgées.

Une insuffisance cardiaque (classe II à IV selon la classification de la NYHA [New York Heart Association]) a été observée chez les patients recevant un traitement par le trastuzamab seul ou en association avec des anthracyclines telles que le chlorhydrate d’épirubicine. Cette insuffisance peut être de modérée à sévère et associée au décès.

Le trastuzumab et les anthracyclines telles que le chlorhydrate d’épirubicine ne doivent, à l’heure actuelle, pas être utilisés en association, sauf dans le cadre d’essais cliniques bien contrôlés comportant une surveillance cardiaque. Les patients ayant déjà reçu des anthracyclines présentent également le risque d’une cardiotoxicité avec un traitement par le trastuzumab, bien que ce risque soit plus faible qu’avec l’usage concomitant du trastuzumab et des anthracyclines.

La demi-vie du trastuzumab étant d’environ 28 à 38 jours, le trastuzumab est susceptible de continuer à être présent dans la circulation pendant un maximum de 27 semaines après l’arrêt du traitement par le trastuzumab. Les patients qui reçoivent des anthracyclines telles que l’épirubicine après l’arrêt du trastuzumab peuvent présenter un risque accru de cardiotoxicité. Dans la mesure du possible, les médecins doivent éviter tout traitement à base d’anthracyclines pendant un maximum de 27 semaines après l’arrêt du trastuzumab. Dans l’éventualité d’une utilisation d’anthracyclines telles que l’épirubicine, il conviendra d’exercer une surveillance attentive de la fonction cardiaque du patient (voir rubrique 4.5).

Si une insuffisance cardiaque symptomatique apparaît pendant un traitement par le trastuzumab après un traitement par l’épirubicine, la traiter à l’aide d’un traitement standard prévu à cet effet.

La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement attentive chez les patients recevant des doses cumulées élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque. Cependant, la cardiotoxicité avec l'épirubicine peut survenir à des doses cumulées plus faibles, que des facteurs de risque cardiaque soient présents ou non.

Il est probable que la toxicité de l’épirubicine et d'autres anthracyclines ou anthracénédiones soit additive.

Toxicité hématologique

Comme tous les agents cytotoxiques, l’épirubicine peut être responsable d'une dépression médullaire. Il faut effectuer un bilan hématologique, comprenant une formule leucocytaire, avant et pendant chaque cycle de traitement par l‘épirubicine. Une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) réversibles et dose-dépendantes sont les principales manifestations de la toxicité hématologique de ce médicament et constituent les effets toxiques aigus limitant la dose la plus fréquente pour ce type de médicament. La leucopénie et la neutropénie sont habituellement plus prononcées avec des schémas posologiques à doses élevées, et atteignent leur nadir dans la plupart des cas de 10 à 14 jours après l'administration du médicament. Elles sont généralement passagères, les numérations de leucocytes et de neutrophiles se normalisant le plus souvent avant le 21ème jour. La thrombocytopénie et l'anémie sont également possibles. Les conséquences cliniques d'une dépression médullaire profonde comprennent la fièvre, une infection, une septicémie/un choc septique, une hémorragie, une hypoxie tissulaire ou le décès.

Leucémie secondaire

Des cas de leucémie secondaire, précédés ou non d'une phase préleucémique, ont été signalés chez les patients traités par des anthracyclines, y compris par l’épirubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente lorsque ces médicaments sont administrés en association avec des antinéoplasiques pouvant altérer l'ADN, en combinaison avec une radiothérapie ou lorsque les patients ont reçu un traitement antérieur avec des médicaments cytotoxiques, ou lorsque les doses d'anthracyclines ont augmenté progressivement. Ces leucémies peuvent se manifester après une période de latence de 1 à 3 ans (voir rubrique 5.1).

Appareil digestif

L’épirubicine est émétogène. Une inflammation de la muqueuse/une stomatite apparaît généralement peu après l'administration du médicament, qui, si elle est grave, peut évoluer vers l'ulcération des muqueuses en quelques jours. Chez la plupart des patients, cet effet indésirable se résorbe avant la troisième semaine de traitement.

Fonction hépatique

L’épirubicine est principalement éliminée par les voies hépatobiliaires. Il est recommandé d'évaluer la bilirubine sérique totale, les niveaux d'alcaline phosphatase, d'ALAT et d'ASAT avant et pendant le traitement par l’épirubicine. La clairance du médicament peut être plus lente et s'accompagner d'une toxicité globale accrue chez les patients dont la bilirubinémie ou le niveau d'ASAT est élevé(e). L'administration de doses plus faibles est recommandée chez ces patients (voir les rubriques 4.2 et 5.2). Il ne faut pas administrer de l’épirubicine en cas d'atteinte hépatique grave (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale

Il faut doser la créatinine sérique avant et pendant l'administration de l’épirubicine. L'ajustement de la posologie est nécessaire chez les patients dont la créatinine sérique > à 5 mg/dL (voir rubrique 4.2).

Effets secondaires au point d'injection

Une phlébosclérose peut résulter d'une injection dans un petit vaisseau ou d'injections répétées dans la même veine. Le respect des procédures d'administration recommandées peut minimiser le risque de phlébite/thrombophlébite au site d'injection (voir rubrique 4.2).

Extravasation

L'extravasation de l'épirubicine lors d'une injection intraveineuse peut entraîner des douleurs locales, des lésions tissulaires sévères (vésication, cellulite sévère) et une nécrose. Si des signes ou des symptômes d'extravasation surviennent lors de l'administration intraveineuse d'épirubicine, la perfusion du médicament doit être immédiatement interrompue. L'effet indésirable de l'extravasation des anthracyclines peut être prévenu ou réduit par l'utilisation immédiate d'un traitement spécifique, par ex. dexrazoxane (veuillez-vous référer aux étiquettes appropriées pour l'utilisation). La douleur du patient peut être soulagée en refroidissant la zone et en la maintenant au frais, en utilisant de l'acide hyaluronique et du DMSO. Le patient doit être étroitement surveillé pendant la période de temps suivante, car une nécrose peut survenir après plusieurs semaines d'extravasation, un chirurgien plasticien doit être consulté en vue d'une éventuelle excision.

Autres

Comme avec tout agent cytotoxique, des cas de thrombophlébites et d'accidents thromboemboliques, y compris d'embolie pulmonaire (mortelle dans certains cas) consécutifs à l'administration de l’épirubicine ont été rapportés.

Syndrome de lyse tumorale

L’épirubicine peut entraîner une hyperuricémie, vu l'important catabolisme des purines qui accompagne la lyse médicamenteuse rapide des cellules néoplasiques (syndrome de lyse tumorale) induite par le traitement. Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et de créatinine doivent être évalués après un traitement initial. Une bonne hydratation, l'alcalinisation des urines et l'emploi d'allopurinol à titre prophylactique pour prévenir l’hyperuricémie peuvent réduire au minimum le risque de complications liées au syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppressifs/sensibilité accrue aux infections

L'administration de vaccins à virus vivants ou atténués chez les patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, y compris l’épirubicine, peut entraîner une infection grave, voire mortelle (voir rubrique 4.5). Éviter toute vaccination à l’aide d’un vaccin à virus vivant chez les patients recevant de l’épirubicine. On pourra administrer des vaccins à virus inactivés, bien que la réponse à ces vaccins soit susceptible d’être amoindrie.

Système Reproductif

L’épirubicine peut être génotoxique. Les hommes et les femmes recevant du chlorhydrate d’épirubicine doivent recourir à une méthode de contraception efficace. Il est conseillé aux patients souhaitant avoir un enfant après la fin de leur traitement de solliciter un conseil génétique lorsque ceci est adapté et possible.

Avertissements et précautions supplémentaires pour les autres voies d'administration

Voie intravésicale

L'administration de l’épirubicine peut entraîner des symptômes de cystite chimique (tels que la dysurie, la polyurie, la nycturie, la strangurie, l'hématurie, des malaises vésicaux et la nécrose de la paroi vésicale) et une constriction vésicale. Une attention particulière doit être portée aux problèmes de cathétérisme (par exemple, obstruction de l'urètre due à la présence de tumeurs intravésicales massives).

Voie intra-artérielle

L'administration intra-artérielle d'épirubicine (embolisation artérielle transcathéter pour les thérapies localisées ou régionales du carcinome hépatocellulaire primitif ou des métastases hépatiques) peut produire (en plus d'une toxicité systémique qualitativement similaire à celle observée après l'administration intraveineuse d'épirubicine) des événements localisés ou régionaux qui comprennent des - ulcères duodénaux (probablement dus au reflux des médicaments dans l'artère gastrique) et rétrécissement des voies biliaires dû à une cholangite sclérosante d'origine médicamenteuse. Cette voie d'administration peut entraîner une nécrose généralisée du tissu perfusé.

Informations importantes concernant certains composants d’EPIRUBICINE HIKMA

EPIRUBICINE HIKMA 10 mg/5 ml

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) dans chaque flacon, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

EPIRUBICINE HIKMA 20 mg/10 ml

Ce médicament contient 34,48 mg de sodium par flacon, soit 1,72 % de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

EPIRUBICINE HIKMA 50 mg/25 ml

Ce médicament contient 86,19 mg de sodium par flacon, soit 4,31 % de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

EPIRUBICINE HIKMA 200 mg/100 ml

Ce médicament contient 344,73 mg de sodium par flacon, soit 17,24 % de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L'épirubicine est principalement utilisée en association avec d’autres cytotoxiques. Une toxicité additive peut survenir notamment sur les effets médullaires/hématologiques et gastrointestinaux (voir rubrique 4.4). L’utilisation l’épirubicine dans des chimiothérapies associant d’autres produits potentiellement cardiotoxiques, de même que l’utilisation concomitante d’autres produits à visée cardiaque (par ex., inhibiteurs calciques) requièrent une surveillance de la fonction cardiaque tout au long du traitement.

L'épirubicine est largement métabolisée par le foie. Les modifications de la fonction hépatique induites par les traitements concomitants peuvent affecter le métabolisme de l'épirubicine, la pharmacocinétique, l'efficacité thérapeutique et / ou la toxicité (voir rubrique 4.4).

Les anthracyclines, y compris l'épirubicine, ne doivent pas être administrées en association avec d'autres agents cardiotoxiques, sauf si la fonction cardiaque du patient est étroitement surveillée. Les patients recevant des anthracyclines après l'arrêt du traitement par d'autres agents cardiotoxiques, en particulier ceux dont la demi-vie est longue comme le trastuzumab, peuvent également présenter un risque accru de développer une cardiotoxicité. La demi-vie du trastuzumab est d'environ 28 à 38 jours et peut persister dans la circulation jusqu'à 27 semaines. Par conséquent, les médecins doivent éviter le traitement à base d'anthracycline jusqu'à 27 semaines après l'arrêt du trastuzumab lorsque cela est possible. Si des anthracyclines sont utilisées avant cette heure, une surveillance attentive de la fonction cardiaque est recommandée.

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l'épirubicine. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponse à ces vaccins peut être diminuée.

La cimétidine entraîne une augmentation de 50 % de l'ASC de l'épirubicine et doit être interrompue pendant le traitement par l'épirubicine.

Lorsqu'il est administré avant l'épirubicine, le paclitaxel peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'épirubicine inchangée et de ses métabolites, ces derniers n'étant cependant ni toxiques ni actifs. L'administration concomitante de paclitaxel ou de docétaxel n'a pas affecté la pharmacocinétique de l'épirubicine lorsque l'épirubicine est administrée avant le taxane.

Cette combinaison peut être utilisée dans le cas d'une administration décalée des deux agents. Un intervalle d'au moins 24 heures doit séparer la perfusion d'épirubicine de la perfusion de paclitaxel.

Le dexvérapamil peut altérer la pharmacocinétique de l'épirubicine et éventuellement augmenter ses effets de dépression médullaire.

Une étude a montré que le docétaxel peut accroître les concentrations plasmatiques des métabolites de l'épirubicine lorsqu'il est administré immédiatement après l'épirubicine.

La quinine peut accélérer la distribution initiale de l'épirubicine du sang vers les tissus et peut avoir une influence sur la distribution de l'épirubicine dans les érythrocytes.

L'administration conjointe d'interféron α2b peut entraîner une diminution de la demi-vie d'élimination terminale et de la clairance totale de l'épirubicine.

La possibilité d'une perturbation marquée de l'hématopoïèse doit être présente à l'esprit lors d'un traitement (préalable) par des médicaments ayant une influence sur la moelle osseuse (c'est-à-dire : agents cytostatiques, sulfonamide, chloramphénicol, diphénylhydantoïne, dérivés de l'amidopyrine, agents antirétroviraux).

Une augmentation de la myélosuppression peut survenir chez les patients recevant un traitement combiné à base d'anthracycline et de dexrazoxane.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

(Voir rubrique 5.3).

Grossesse

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter de tomber enceintes pendant le traitement et d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces.

Les données expérimentales chez l'animal suggèrent que l'épirubicine peut nuire au fœtus lorsqu'elle est administrée à une femme enceinte. Si l'épirubicine est utilisée pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant qu'elle prend ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.

Il n'y a pas d'études chez les femmes enceintes. L'épirubicine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si l'épirubicine est excrétée dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments, y compris d'autres anthracyclines, sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves de l'épirubicine chez les nourrissons allaités, les mères doivent interrompre l'allaitement avant de prendre ce médicament.

Fertilité

L'épirubicine pourrait provoquer des dommages chromosomiques dans les spermatozoïdes humains. Les hommes sous épirubicine doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces et, si cela est approprié et disponible, demander conseil sur la conservation des spermatozoïdes en raison de la possibilité d'une infertilité irréversible causée par le traitement.

L'épirubicine peut provoquer une aménorrhée ou une ménopause prématurée chez les femmes préménopausées.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucun événement indésirable particulier lié aux effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été rapporté.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par épirubicine avec les fréquences suivantes :

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Le surdosage aigu d’épirubicine entraînera une dépression médullaire grave (principalement leucopénie et thrombocytopénie), des effets toxiques gastro-intestinaux (principalement une inflammation des muqueuses) et des complications cardiaques aiguës. Une insuffisance cardiaque latente a été observée avec les anthracyclines plusieurs mois à quelques années après l'arrêt du traitement (voir la rubrique 4.4). Les patients doivent se soumettre à une surveillance rigoureuse. Si des symptômes d'insuffisance cardiaque surviennent, le patient doit être traité selon les recommandations conventionnelles.

Traitement : Symptomatique. L'épirubicine ne peut pas être éliminée par dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Groupe 16.1.6 - Agent antinéoplasique. Cytotoxiques. Cytotoxiques à ADN intercalaire, Code ATC : L01DB03

Le mécanisme d'action de l’épirubicine dépend de sa capacité à former des complexes avec l'ADN. Des études expérimentales réalisées sur des cultures cellulaires ont montré que le chlorhydrate d’épirubicine pénètre rapidement dans la cellule et se retrouve dans le noyau, où elle inhibe la synthèse de l'acide nucléique et la mitose. L'activité de l’épirubicine a été établie sur de nombreuses tumeurs expérimentales, notamment les leucémies L1210 et P388, le sarcome SA 180 (forme solide et ascitique), le mélanome B16, le carcinome du sein, le carcinome pulmonaire de Lewis et le carcinome du côlon 38. De plus, un effet a aussi été démontré sur des tumeurs humaines transplantées chez des souris athymiques nude (mélanome et carcinome du sein, du poumon, de la prostate et de l'ovaire).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Chez les patients présentant une fonction rénale et hépatique normale, la concentration plasmatique d'épirubicine chute après injection intraveineuse d'une dose de 60-150 mg/m² de chlorhydrate d'épirubicine selon une voie tri-exponentielle, avec une première phase très rapide et une phase tardive lente ; la demi-vie est d'environ 40 heures. Ces doses sont incluses dans les limites de la linéarité pharmacocinétique aussi bien pour les valeurs de clairance plasmatique que pour le métabolisme. Les métabolites les plus importants qui ont été identifiés sont l'épirubicinol (13-OH épirubicine), les glucuronides de l'épirubicine et de l'épirubicinol.

La 4'-O-glucuronidation distingue l'épirubicine de la doxorubicine et explique peut-être l'élimination plus rapide et la moindre toxicité de l'épirubicine. Les concentrations plasmatiques du métabolite le plus important, le dérivé 13-OH (épirubicinol), restent constamment inférieures à celles du produit intact et elles leur sont pratiquement parallèles.

L'épirubicine est éliminée principalement par le foie ; les valeurs de clairance plasmatique élevées de l'épirubicine (0,9 l/minute) et les méthodes d'élimination lente indiquent un grand volume de distribution. L'excrétion urinaire représente environ 9 à 10% de la dose administrée en 48 heures.

L'excrétion biliaire représente la principale voie d'élimination, environ 40% de la dose administrée étant récupérée dans la bile en 72 heures. Le médicament ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les principaux organes cibles chez le rat, le lapin et le chien après administration répétée étaient le système hémolymphopoïétique, le tractus gastro-intestinal, les reins, le foie et les organes reproducteurs. L'épirubicine était également cardiotoxique chez les espèces testées.

Elle était génotoxique et, comme les autres anthracyclines, cancérigène chez le rat.

L'épirubicine était embryotoxique chez le rat. Aucune malformation n'a été observée chez le rat ou le lapin, mais comme les autres anthracyclines et médicaments cytotoxiques, l'épirubicine doit être considérée comme potentiellement tératogène.

Une étude de tolérance locale réalisée chez le rat et la souris a montré que l'extravasation de l’épirubicine provoque une nécrose tissulaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactate de sodium (solution à 50%)

Acide chlorhydrique (1N) pour l'ajustement du pH

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Tout contact prolongé avec une solution à pH alcalin doit être évité car cela entraînera l'hydrolyse du médicament, qui comprend une solution contenant du bicarbonate de sodium. Seuls les diluants détaillés dans la section 6.3 doivent être utilisés.

Ni l'injection d'épirubicine ni les solutions diluées d'épirubicine ne doivent être mélangées avec d'autres médicaments. L'épirubicine ne doit pas être mélangée à l'héparine en raison d'une incompatibilité physique (précipitation).

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

La stabilité physicochimique a été démontrée, après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%, pendant 72 heures lorsqu'elle a été conservée au réfrigérateur.

D'un point de vue microbiologique le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Conservation et transport réfrigérés (2 à 8ºC).

À conserver dans l’emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacons transparents (verre de type I) avec bouchons en caoutchouc chlorobutylé et capuchon en aluminium.

10 mg/5 ml : Boîte de 1 flacon contenant 5 ml de solution

20 mg/10 ml : Boîte de 1 flacon contenant 10 ml de solution

50 mg/25 ml : Boîte de 1 flacon contenant 25 ml de solution

200 mg/100 ml : Boîte de 1 flacon contenant 100 ml de solution

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

EPIRUBICINE HIKMA peut être diluée dans du glucose à 5% ou du chlorure de sodium à 0,9% et administrée en perfusion intraveineuse. La solution pour perfusion doit être préparée immédiatement avant utilisation.

La solution injectable ne contient aucun conservateur et toute portion inutilisée du flacon doit être jetée immédiatement.

Administration intraveineuse

L'épirubicine doit être administrée dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse à écoulement libre (chlorure de sodium à 0,9 % ou glucose à 5 %). Afin de minimiser le risque de thrombose ou d'extravasation périveineuse, les temps de perfusion habituels sont compris entre 3 et 20 minutes selon la posologie et le volume de la solution pour perfusion. Une injection directe par poussée n'est pas recommandée en raison du risque d'extravasation, qui peut survenir même en présence d'un retour sanguin adéquat lors de l'aspiration à l'aiguille (voir rubrique 4.4).

Jeter toute solution inutilisée.

Administration intravésicale

L'épirubicine doit être instillée à l'aide d'un cathéter et maintenue par voie intravésicale pendant 1 heure. Pendant l'instillation, le patient doit être tourné pour s'assurer que la muqueuse vésicale du bassin reçoit le contact le plus étendu avec la solution. Pour éviter une dilution excessive avec l'urine, le patient doit être informé de ne pas boire de liquide dans les 12 heures précédant l'instillation. Le patient doit être invité à uriner à la fin de l'instillation.

Instructions pour la manipulation et l'élimination en toute sécurité des agents antinéoplasiques :

1. La préparation d'une solution pour perfusion doit être effectuée par un personnel spécialisé, dans des conditions aseptiques.

2. La préparation de la solution pour perfusion doit être effectuée dans une zone aseptique réservée à cet usage.

3. Des gants de protection jetables, des lunettes, une blouse et un masque adéquats doivent être portés.

4. Des précautions doivent être prises pour éviter que le médicament n'entre accidentellement en contact avec les yeux. En cas de contact avec les yeux, irriguer avec de grandes quantités d'eau et/ou une solution de chlorure de sodium à 0,9%. Demandez ensuite un avis médical par un médecin.

5. En cas de contact avec la peau, laver soigneusement la zone affectée avec du savon et de l'eau ou une solution de bicarbonate de sodium. Cependant, n'abrasez pas la peau en utilisant une brosse à récurer. Lavez-vous toujours les mains après avoir retiré les gants.

6. Le médicament renversé ou ayant fui doit être traité avec une solution d'hypochlorite de sodium (1% de chlore disponible), de préférence par trempage, puis avec de l'eau. Tous les matériaux de nettoyage doivent être éliminés comme indiqué ci-dessous.

7. Le personnel enceinte ne doit pas manipuler la préparation cytotoxique.

8. Des soins et des précautions appropriés doivent être pris lors de l'élimination des articles (seringues, aiguilles, etc.) utilisés pour reconstituer et/ou diluer les médicaments cytotoxiques. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó, 8, 8A e 8B

Fervença

2075-906 Terrugem SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 721 3 3 : 5 mL en flacon (verre).

· 34009 550 721 4 0 : 10 mL en flacon (verre).

· 34009 550 721 5 7 : 25 mL en flacon (verre).

· 34009 550 721 6 4 : 100 mL en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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