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BLEOMYCINE ACCORD 15000 UI, poudre pour solution injectable / pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 04/04/2024
BLEOMYCINE ACCORD 15000 UI, poudre pour solution injectable / pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chaque flacon contient 15000 unités internationales (U.I) de bléomycine (sous forme de sulfate de bléomycine).
Excipient à effet notoire : chaque flacon contient < 1 mmol de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre pour solution injectable / pour perfusion.
Substance lyophilisée blanche à jaune clair.
pH : entre 4,5 à 6,0
Osmolarité : 260 à 340 mOsm/litre
4.1. Indications thérapeutiques
BLEOMYCINE ACCORD peut être utilisé dans le traitement des affections suivantes :
· Carcinome épidermoïde de la tête et du cou, du col de l’utérus et des organes génitaux externes
· Maladie de Hodgkin
· Lymphome non hodgkinien de malignité intermédiaire et élevée chez l’adulte
· Carcinome testiculaire (séminome et non séminome)
· Traitement intrapleural des épanchements pleuraux malins.
BLEOMYCINE ACCORD peut être utilisé en monothérapie, mais il est généralement associé à d’autres agents cytostatiques et/ou à une radiothérapie.
4.2. Posologie et mode d'administration
Avertissement : la posologie pour toutes les indications thérapeutiques est fournie en UI et non en mg. Certains protocoles hospitaliers peuvent indiquer d’utiliser des « mg » à la place des unités (U ou UI). Cette valeur en mg se rapporte au mg-activité et non au mg-matière sèche, car ces derniers reflètent des valeurs différentes.
Nous recommandons d’ignorer cette posologie en mg et d’utiliser plutôt la posologie en unités internationales (UI) telle que décrite dans ce RCP pour les indications thérapeutiques correspondantes.
Veuillez noter qu’1 mg de matière sèche est équivalent à au moins 1500 UI. Toutefois, nous recommandons fortement de ne pas utiliser cette conversion car cela pourrait entraîner un surdosage du fait des différences entre le mg-activité et le mg-matière sèche. Ce produit doit donc être uniquement prescrit en unités internationales (UI).
BLEOMYCINE ACCORD doit uniquement être utilisé sous la surveillance la plus stricte d’un médecin spécialiste de l’utilisation des médicaments oncolytiques, de préférence dans un hôpital ayant l’expérience nécessaire pour ces traitements.
BLEOMYCINE ACCORD peut être administré par voie intraveineuse, intramusculaire, intra-artérielle, sous-cutanée ou par instillation intrapleurale. L’injection localisée directement dans la tumeur peut parfois être indiquée.
Posologie
Adultes
1) Carcinome épidermoïde
Injection intramusculaire ou intraveineuse de 10-15 x 103 UI/m2 de surface corporelle, une ou deux fois par semaine, à intervalles de 3-4 semaines, jusqu’à une dose cumulée totale de 360 x 103 UI.
Perfusion intraveineuse de 10-15 x 103 UI/m2/jour pendant 6-24 heures sur 4 à 7 jours consécutifs, à intervalles de 3-4 semaines.
2) Maladie de Hodgkin et lymphome non hodgkinien
En monothérapie, injection intramusculaire ou intraveineuse de 5-15 x103 UI/m2 de surface corporelle, une ou deux fois par semaine, jusqu’à une dose totale cumulée de 225 x103 UI. En raison du risque de réactions anaphylactoïdes, les patients atteints d’un lymphome doivent être traités par des doses plus faibles (par exemple 2 x103 UI) pour les deux premières administrations. Si aucune réaction aiguë n’est observée 4 heures après l’administration, le schéma posologique normal peut être suivi.
3) Tumeurs testiculaires
Injection intramusculaire ou intraveineuse de 10-15 x103 UI/m2 de surface corporelle, une ou deux fois par semaine, à intervalles de 3-4 semaines, jusqu’à une dose cumulée totale de 400 x 103 UI.
La perfusion intraveineuse de la dose de 10-15 x 103 UI/m2 de surface corporelle/jour est effectuée pendant 6-24 heures sur 5-6 jours consécutifs, à intervalles de 3-4 semaines.
4) Épanchements pleuraux malins
Administration d’une dose unique de 60 x 103 UI dans 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % par voie intrapleurale, pouvant être répétée après 2-4 semaines, en fonction de la réponse.
Étant donné que 45 % environ de la bléomycine est absorbée, ceci doit être pris en compte pour la dose cumulée totale (surface corporelle, fonction rénale et fonction pulmonaire).
L’apparition d’une stomatite constitue l’indication la plus utile pour la détermination de la tolérance individuelle en ce qui concerne la dose maximale. Il convient de ne pas dépasser une dose cumulée totale de 400 x103 UI (correspondant à 225 x 103 UI/m2 de surface corporelle) chez les patients âgés de moins de 60 ans, en raison du risque accru de toxicité pulmonaire dans toutes les indications. Chez les patients atteints d’un lymphome, la dose totale ne doit pas dépasser 225 x103 UI.
Chez les patients atteints de la maladie de Hodgkin ou de tumeurs testiculaires, l’amélioration se produit rapidement et peut être observée en l’espace de deux semaines. Si aucune amélioration n’est observée à ce moment-là, elle ne se produira probablement pas. Dans le cas des carcinomes épidermoïdes, la réponse est plus lente. Dans certains cas, cela peut prendre jusqu’à trois semaines pour qu’une amélioration soit constatée.
Population âgée (à partir de 60 ans)
La dose totale de bléomycine chez les patients âgés doit être réduite conformément au tableau suivant :
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Âge (ans) |
Dose totale |
Dose hebdomadaire |
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80 ans et plus |
100 x 103 UI |
15 x 103 UI |
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70-79 ans |
150-200 x 103 UI |
30 x 103 UI |
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60-69 ans |
200-300 x 103 UI |
30-60 x 103 UI |
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Moins de 60 ans |
400 x 103 UI |
30-60 x 103 UI |
Population pédiatrique
On ne dispose pas d’une expérience suffisante concernant l’administration de la bléomycine chez les patients pédiatriques. En attendant de disposer de davantage de données, la bléomycine ne doit être administrée chez l’enfant que dans des cas exceptionnels, et exclusivement dans des services/établissements spécialisés. Si l’administration est indiquée dans le cadre d’un schéma thérapeutique combiné, la posologie est généralement calculée en fonction de la surface corporelle et elle est adaptée de manière à répondre aux besoins particuliers de chaque patient. Il convient de consulter les protocoles et directives spécialisé(e)s en vigueur pour connaître les schémas thérapeutiques appropriés.
Insuffisance rénale
En cas d’insuffisance rénale, en particulier si la clairance de la créatinine est inférieure à 35 ml/min, l’élimination de la bléomycine est retardée. Il n’existe pas de directives spécifiques pour l’adaptation posologique chez ces patients, mais chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (TFG 10-50 ml/min), il est recommandé d’administrer 75 % de la dose habituelle aux intervalles posologiques normaux, et chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (TFG inférieur à 10 ml/minute) la dose administrée doit correspondre à 50 % de la dose habituelle, aux intervalles posologiques normaux. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients dont le TFG est supérieur à 50 ml/minute.
Traitement combiné
La dose peut nécessiter d’être adaptée lorsque la bléomycine est utilisée dans le cadre d’un traitement combiné.
La posologie de la bléomycine doit être réduite, lorsqu’elle est utilisée de façon concomitante à une radiothérapie, en raison de l’augmentation du risque de lésions mucosales. Une adaptation posologique peut également s’avérer nécessaire lorsque la bléomycine est utilisée dans le cadre d’une polychimiothérapie.
Veuillez consulter la littérature la plus récente pour des informations concernant les schémas thérapeutiques administrés dans certaines indications.
Mode d’administration
Mode d’administration et préparation de la solution injectable / pour perfusion (voir aussi la rubrique 6.6)
N.B. : pour préparer la solution, le contenu entier d’un flacon (15 000 UI) doit être dissout dans la quantité de solvant appropriée. La quantité d’unités nécessaire pour le traitement est ensuite prélevée à partir de cette solution.
Injection intramusculaire
Dissoudre le contenu d’un flacon dans 1-5 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Étant donné que l’administration répétée d’injections intramusculaires au même endroit peut occasionner une gêne, il est recommandé de faire varier régulièrement le site d’injection. En cas de gêne excessive au point d’injection, il est possible d’ajouter un anesthésique local à la solution injectable, par exemple, 1,5-2 ml de chlorhydrate de lidocaïne à 1 %.
Injection intraveineuse
Dissoudre le contenu d’un flacon dans 5-10 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % et injecter la solution obtenue sur une période de 5-10 minutes. Les injections rapides de bolus doivent être évitées, parce qu’elles entraînent des concentrations plasmatiques intrapulmonaires élevées, ce qui augmente le risque de lésions pulmonaires.
Perfusion intraveineuse
Dissoudre le contenu d’un flacon dans 200-1000 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.
Injection intra-artérielle
Dissoudre le contenu d’un flacon dans au moins 5 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % et injecter la solution obtenue sur une période de 5-10 minutes.
Perfusion intra-artérielle
Dissoudre la bléomycine dans 200-1000 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. La perfusion peut être administrée sur une période de quelques heures à plusieurs jours. De l’héparine peut être ajoutée afin de prévenir une thrombose au point d’injection, en particulier si la perfusion est administrée sur une période prolongée.
L’injection ou la perfusion dans une artère alimentant la tumeur a tendance à être plus efficace que les autres voies d’administration systémiques. Les effets toxiques sont les mêmes qu’avec l’injection ou la perfusion intraveineuse.
Injection sous-cutanée
Dissoudre le contenu d’un flacon dans 5 ml maximum d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Après injection sous-cutanée, l’absorption est retardée et peut ressembler à une perfusion intraveineuse lente ; cette forme d’administration est rarement utilisée. Des précautions doivent être prises afin d’éviter une injection intradermique.
Injection intratumorale
La bléomycine est dissoute dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % de manière à produire une concentration de 1-3 x103 UI/ml ; cette solution est ensuite injectée dans la tumeur et le tissu environnant.
Instillation intrapleurale
Après drainage de la cavité pleurale, la bléomycine, dissoute dans 100 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, est instillée par la canule de ponction ou le cathéter de drainage. La canule ou le cathéter est ensuite retiré(e). Afin d’assurer une distribution uniforme de la bléomycine dans la cavité séreuse, il faut modifier la position du patient toutes les 5 minutes pendant une période de 20 minutes. 45 % environ de la bléomycine sera absorbée ; ceci doit être pris en compte pour le calcul de la dose totale (surface corporelle, fonction rénale, fonction pulmonaire).
L’administration périvasculaire de bléomycine ne nécessite normalement pas de mesures particulières. En cas de doute (solution extrêmement concentrée, tissu sclérotique, etc.) une perfusion peut être effectuée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Ataxie-télangiectasie
· Infection pulmonaire, atteinte sévère de la fonction pulmonaire, ou antécédents de lésions pulmonaires causées par la bléomycine.
· Allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les patients recevant une chimiothérapie par BLEOMYCINE ACCORD doivent être attentivement surveillés par des oncologistes expérimentés.
Une évaluation extrêmement rigoureuse du rapport risque/bénéfice doit être effectuée après une radiothérapie pulmonaire ou médiastinale. En cas d’insuffisance rénale, BLEOMYCINE ACCORD doit uniquement être utilisé avec prudence et à une dose réduite. En raison des effets mutagènes potentiels de la bléomycine sur les cellules germinales mâles et femelles, il est impératif d’utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt de celui-ci.
Une leucémie myéloïde aiguë et un syndrome myélodysplasique ont été signalés chez des patients qui avaient reçu la bléomycine en association avec d’autres agents anticancéreux.
Effets pulmonaires
Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de déceler les signes éventuels d’un dysfonctionnement pulmonaire pendant le traitement par la bléomycine.
Les effets pulmonaires constituent les effets indésirables les plus graves, et surviennent chez 10 % environ des patients traités, pendant un cycle de traitement ou après celui-ci. La forme la plus fréquemment observée est la pneumonite interstitielle. Si cette pathologie n’est pas reconnue et traitée rapidement, elle peut évoluer vers une fibrose pulmonaire. Environ 1 % des patients traités sont décédés des suites d’une fibrose pulmonaire.
Chez les patients traités par la bléomycine, il convient de pratiquer un examen radiologique thoracique hebdomadaire ; cet examen doit être poursuivi jusqu’à 4 semaines après la fin du traitement, et les patients doivent être soumis à des examens cliniques réguliers pendant environ 2 mois. En cas de radiothérapie thoracique concomitante, il convient d’effectuer peut-être plus fréquemment une auscultation ou un examen radiologique des poumons.
Les tests fonctionnels respiratoires avec 100 % d’oxygène ne doivent pas être utilisés chez les patients qui ont été traités par la bléomycine. Il est recommandé d’utiliser à la place des tests fonctionnels respiratoires utilisant moins de 21 % d’oxygène. Une analyse mensuelle de la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone pourrait être planifiée. Une étude de la fonction pulmonaire, consistant plus particulièrement en la mesure de la diffusion du monoxyde de carbone et la capacité vitale, permet souvent d’établir un diagnostic précoce de toxicité pulmonaire.
La toxicité pulmonaire est à la fois liée à la dose et à l’âge, et survient plus fréquemment chez les personnes âgées de plus de 70 ans et chez les patients qui ont reçu une dose totale supérieure à 400 unités. Elle est significativement augmentée par une radiothérapie thoracique et par une hyperoxie durant une anesthésie chirurgicale.
Une toxicité pulmonaire a également été observée occasionnellement chez de jeunes patients recevant des doses faibles.
Des modifications vasculaires se produisent dans les poumons, entraînant la destruction partielle de l’élasticité de la paroi vasculaire. Le symptôme le plus précoce d’une toxicité pulmonaire causée par la bléomycine est la dyspnée, qui se manifeste au tout début par des râles crépitants. Si des modifications pulmonaires sont constatées, le traitement par la bléomycine doit être interrompu jusqu’à ce que l’on ait déterminé si ces modifications sont dues au médicament. Les patients devront être traités par une antibiothérapie à large spectre et des corticoïdes.
En cas de dyspnée, de toux, de crépitations basales ou d’infiltrats pulmonaires non clairement attribuables à la tumeur ni à une pneumopathie concomitante, il faut arrêter immédiatement le traitement par la bléomycine et administrer au patient un corticoïde et une antibiothérapie à large spectre. Les concentrations élevées en oxygène doivent être utilisées avec prudence. En cas de lésion pulmonaire consécutive au traitement par la bléomycine, celle-ci ne doit plus être administrée (voir rubrique 4.3).
Même si la toxicité pulmonaire de la bléomycine semble être liée à la dose au-delà d’une dose totale de 400 unités (correspondant à environ 225 unités/m2 de surface corporelle), elle peut aussi être observée à plus faibles doses, en particulier chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux, les patients présentant une pneumopathie préexistante, les patients ayant des antécédents de radiothérapie thoracique ou traités actuellement par radiothérapie concomitante, et les patients qui nécessitent l’administration d’oxygène. Ces patients doivent être attentivement surveillés, et la posologie de la bléomycine doit être réduite, ou l’intervalle posologique allongé, en fonction de la présentation clinique du patient. La bléomycine doit être utilisée avec une prudence extrême chez les patients atteints d’un cancer du poumon car l’incidence de la toxicité pulmonaire est accrue chez ces patients.
Comme 2/3 de la dose de bléomycine administrée sont excrétés inchangés dans les urines, la fonction rénale a un effet majeur sur le taux d’excrétion. Les concentrations plasmatiques sont significativement élevées lorsque les doses habituelles sont administrées à des patients présentant une atteinte de la fonction rénale.
La prudence s’impose également chez les patients présentant des cardiopathies ou un dysfonctionnement hépatique, en raison du risque plus élevé de toxicité, et chez les patients atteints de la varicelle, des dysfonctionnements systémiques d’issue fatale peuvent se produire.
Réactions idiosyncratiques / hypersensibilité
Des réactions idiosyncratiques, ressemblant sur le plan clinique à une anaphylaxie, ont été rapportées chez 1 % environ des patients atteints d’un lymphome traités par la bléomycine. Cette réaction peut être immédiate ou peut survenir après quelques heures, généralement après l’administration de la première ou de la deuxième dose. Elle consiste en une hypotension, une confusion, de la fièvre, des frissons, une respiration sifflante et un stridor. Le traitement est symptomatique et comprend une augmentation volémique, des vasopresseurs, des antihistamines et des corticoïdes.
En raison du risque de survenue d’une réaction anaphylactoïde (chez 1 % des patients atteints d’un lymphome, d’après la littérature), il convient d’administrer initialement aux patients une dose test de 1 à 2 unités. Si aucune réaction aiguë ne se produit, la dose complète peut être administrée.
Autres effets divers
Des cas de toxicité vasculaire ont été rapportés après utilisation de la bléomycine, en particulier en association à d’autres agents antinéoplasiques. Ces évènements sont hétérogènes sur le plan clinique et comprennent : infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux, microangiopathies thrombotiques, p. ex. syndrome hémolytique et urémique et artérite cérébrale.
Chez l’adulte et l’adolescent en âge de procréer, les effets sur les glandes sexuelles doivent être pris en compte.
Comme les autres substances actives cytotoxiques, la bléomycine peut déclencher un syndrome de lyse tumorale chez des patients présentant des tumeurs à croissance rapide. Un traitement de soutien et des mesures pharmacologiques appropriés peuvent prévenir ou limiter ces complications.
Les patients ayant des valeurs de clairance de la créatinine inférieures à 50 ml/min doivent être traités avec prudence et leur fonction rénale doit être attentivement surveillée durant l’administration de bléomycine. Il peut être nécessaire d’administrer des doses plus faibles de bléomycine à ces patients qu’à ceux dont la fonction rénale est normale (voir rubrique 4.2).
Administration intraveineuse
Une douleur vasculaire pouvant survenir, il est important d’accorder l’attention voulue à la concentration de l’injection et au débit d’administration. L’administration intraveineuse doit être effectuée aussi lentement que possible.
Administration intramusculaire
Éviter d’injecter le produit de façon répétée au même endroit et au niveau de sites innervés, en particulier si le patient est un enfant. Si l’insertion de l’aiguille d’injection provoque une douleur importante ou si du sang est aspiré dans la seringue, retirer immédiatement l’aiguille et pratiquer l’injection à un autre endroit.
Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Polychimiothérapie
Si la bléomycine est utilisée dans le cadre d’une polychimiothérapie, sa toxicité doit être prise en compte pour la sélection et la posologie des autres agents ayant un spectre de toxicité semblable.
Un risque accru de toxicité pulmonaire a été rapporté avec l’administration concomitante d’autres agents présentant une toxicité pulmonaire, p. ex., la BCNU, la mitomycine, le cyclophosphamide, le méthotrexate et la gemcitabine. La toxicité pulmonaire de la bléomycine est potentialisée par un traitement combiné à base de cisplatine en particulier. Une prudence toute particulière s’impose donc avec cette association de médicaments. Les données de la littérature indiquent que le cisplatine doit uniquement être administré après la bléomycine.
Chez les patients atteints de tumeurs testiculaires traités par une association de bléomycine et de vinca-alcaloïdes, des phénomènes semblables au syndrome de Raynaud ont été rapportés avec une ischémie acrale, entraînant une nécrose des parties périphériques du corps (doigts, orteils, bout du nez).
Chez les patients qui ont reçu un traitement combiné à base de cisplatine, de vinblastine et de bléomycine, une corrélation positive a été observée entre le TFG (taux de filtration glomérulaire) et la fonction pulmonaire. BLEOMYCINE ACCORD doit donc être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent une insuffisance rénale sévère. Une autre étude a révélé que l’augmentation des doses de cisplatine est associée à une diminution de la clairance de la créatinine et donc, de l’élimination de la bléomycine.
Radiothérapie
Une radiothérapie thoracique antérieure ou concomitante contribue significativement à augmenter la fréquence et la sévérité de la toxicité pulmonaire.
Une radiothérapie antérieure ou concomitante de la tête ou du cou est un facteur contribuant à l’augmentation de la fréquence des stomatites et à l’aggravation d’une stomatite angulaire. Dans des cas peu fréquents, elle peut provoquer une inflammation de la muqueuse laryngopharyngée et occasionner un enrouement.
Concentration en oxygène
Compte tenu du potentiel de la bléomycine à sensibiliser le tissu pulmonaire, la toxicité pulmonaire augmente si la bléomycine est administrée pendant des interventions chirurgicales au cours desquelles l’apport en oxygène est augmenté. La concentration inspiratoire d’O2 doit donc être réduite au cours de l’opération et après celle-ci.
Facteur stimulant les colonies de granulocytes (GCSF)
Une augmentation du nombre de granulocytes neutrophiles et une stimulation de la capacité à générer des radicaux libres oxygénés après administration de GCSF peuvent aggraver les lésions pulmonaires.
Digoxine
Plusieurs cas de diminution de l’effet de la digoxine ont été rapportés en conséquence d’une diminution de la biodisponibilité orale de ce produit lorsqu’il est administré en association à la bléomycine.
Phénytoïne et phosphophentoïne
Plusieurs cas d’une réduction du taux de phénytoïne ont été rapportés lorsque ce médicament est administré en association à la bléomycine. Il existe un risque d’exacerbation des convulsions découlant de la réduction de l’absorption digestive de la phénytoïne par les médicaments cytotoxiques ou un risque d’augmentation de la toxicité ou de perte d’efficacité du médicament cytotoxique résultant de l’augmentation du métabolisme hépatique par la phénytoïne. L’utilisation concomitante de ces composés est déconseillée.
Clozapine
L’utilisation concomitante de bléomycine et de clozapine doit être évitée en raison du risque accru d’agranulocytose.
Antibiotiques
L’efficacité bactériostatique de la gentamicine, de l’amikacine et de la ticarcilline peut être réduite.
Ciclosporine, tacrolimus
Possibilité d’une immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Vaccins vivants
L’administration de vaccins vivants peut entraîner des infections graves ou mettant en danger le pronostic vital chez des patients dont le système immunitaire est affaibli par des agents de chimiothérapie, dont la bléomycine. Les vaccinations par des vaccins vivants doivent être évitées chez les patients recevant de la bléomycine. Utiliser un vaccin inactivé s’il existe (poliomyélite). La vaccination par le vaccin de la fièvre jaune a entraîné des infections sévères et d’issue fatale lorsqu’elle était utilisée en association à des chimiothérapies immunosuppressives. Ce risque est accru chez les patients qui sont déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Cette association ne doit pas être utilisée.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données à propos de l’utilisation de la bléomycine chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique 5.3). Les résultats des études menées chez l’animal, ainsi que l’efficacité pharmacologique du produit, permettent de conclure à l’existence d’un risque potentiel d’anomalies embryonnaires et fœtales.
La bléomycine traverse la barrière placentaire.
Par conséquent, la bléomycine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf en cas d’absolue nécessité, en particulier pendant le premier trimestre.
Si une grossesse survient pendant le traitement, il convient d’informer la patiente des risques pour l’enfant à naître et de surveiller attentivement celle-ci. La possibilité de recourir à une consultation génétique doit être envisagée.
Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes
Les patients hommes et femmes doivent prendre des mesures contraceptives efficaces jusqu’à six mois après l’arrêt du traitement.
Une consultation génétique est également recommandée aux patients qui souhaitent avoir des enfants après le traitement.
Il doit être conseillé aux patients du sexe masculin de se renseigner à propos de la conservation du sperme avant le traitement, en raison du risque d’infertilité irréversible dû au traitement par la bléomycine.
Allaitement
On ne sait pas si la bléomycine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Étant donné le risque d’effets très nocifs pour le nourrisson, l’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par la bléomycine.
Fertilité
Le traitement par la bléomycine peut entraîner une infertilité irréversible.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables potentiels de la chimiothérapie à base de bléomycine, p. ex., les nausées et les vomissements, peuvent altérer indirectement la capacité du patient à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.
a. Résumé du profil de sécurité
Comme la plupart des agents cytotoxiques, la bléomycine peut provoquer des effets toxiques immédiats ou tardifs. La réaction la plus précoce est l’apparition d’une fièvre le jour même de l’injection. Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez 1613 patients qui recevaient de la bléomycine étaient des manifestations pulmonaires telles qu’une pneumonie interstitielle ou une fibrose pulmonaire (10,2 %), une sclérose cutanée, une pigmentation (40,6 %), de la fièvre et des frissons (39,8 %), une alopécie (29,5 %), une anorexie et une diminution pondérale (28,7 %), un malaise généralisé (16,0 %), des nausées et des vomissements (14,6 %), une stomatite (13,3 %) et des altérations unguéales (11,2 %). Des douleurs au point d’injection et dans la région de la tumeur ont également été constatées occasionnellement. Les autres effets indésirables sporadiques comprennent une hypotension et une thrombophlébite localisée après une injection intraveineuse.
Quelques cas de syndrome de Raynaud ont également été rapportés, avec la bléomycine en monothérapie ou en association à d’autres médicaments.
b. Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants peuvent se produire pendant le traitement par la bléomycine :
Les fréquences sont définies de la manière suivante :
Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
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Principales classes de systèmes d’organes
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Très fréquent ≥ 1/10 |
Fréquent ≥ 1/100 -< 1/10 |
Peu fréquent ≥ 1/1000 - < 1/100 |
Rare ≥ 1/10 000 - < 1/1000 |
Très rare < 1/10 000 |
Fréquence indéterminée |
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Infections et infestations |
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Septicémie |
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Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes et polypes) |
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Douleur tumorale |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Myélosup-pression, |
Neutropénie fébrile |
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Pancytopénie, anémie |
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Affections du système immunitaire |
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Anaphylaxie, hyper-sensibilité, réactions médicamenteuses idio-syncratiques |
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Affections du système nerveux |
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Céphalées |
Étourdis-sements, confusion |
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Affections cardiaques |
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Infarctus du myocarde, péricardite, |
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Affections vasculaires |
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Hypotension |
Infarctus cérébral, Micro-angiopathies thrombo-tiques, syndrome hémolytique et urémique, artérite cérébrale, syndrome de Raynaud, thrombose artérielle, thrombose veineuse profonde |
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Ischémie périphérique |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Pneumonite interstitielle, fibrose pulmonaire, dyspnée |
Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), insuffisance pulmonaire, embolie pulmonaire |
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Affections gastro-intestinales |
Perte d’appétit, |
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chéilite angulaire, diarrhées |
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Affections hépatobiliaires |
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Insuffisance hépatique |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Érythème, prurit, stries cutanées, hyperkératose, chute des cheveux |
Exanthème, œdème, dermatose flagellée |
Déformation et décoloration des ongles,
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Sclérodermie |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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Douleurs musculaires et articulaires |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Oligurie, |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
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Pyrexie, frissons, |
Douleur dans la région de la tumeur, |
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Syndrome de lyse tumorale |
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c. Description d’effets indésirables sélectionnés
Une fièvre accompagnée de frissons peut apparaître dans un délai de 45 heures ou plus après l’administration de ce médicament. Comme il existe une relation dose-réponse entre la fièvre et la dose à un moment donné, si la fièvre est sévère, des mesures appropriées devront être prises, consistant par exemple à administrer une dose réduite à intervalles plus courts, ou un antihistaminique ou un antipyrétique avant et/ou après l’administration de ce médicament.
Si des effets indésirables cutanés se produisent chez les patients atteints du SIDA, le traitement doit être arrêté, et ne pas être repris. Les lésions de la peau et des muqueuses sont les effets indésirables les plus fréquents et sont constatés chez jusqu’à 50 % des patients traités. Ces effets comprennent : induration, œdème, érythème, prurit, éruptions cutanées, stries cutanées, ulcération, formation de cloques, hyperpigmentation, sensibilité, gonflement des bouts des doigts, hyperkératose, altérations des ongles, formation de bulles cutanées au niveau des points de pression tels que les coudes, chute des cheveux et stomatite.
L’ulcération des muqueuses semble être aggravée par l’association de la bléomycine à une radiothérapie ou à d’autres médicaments toxiques pour les muqueuses. La toxicité cutanée survient à un stade relativement ultérieur et est corrélée à la dose totale ; elle apparaît généralement au cours de la deuxième et de la troisième semaine après l’administration de 150 à 200 unités de bléomycine.
Des effets gastro-intestinaux tels que des nausées et des vomissements peuvent se produire, mais sont observés plus fréquemment avec les schémas thérapeutiques à doses élevées. L’administration d’antiémétiques peut être utile. La diminution de l’appétit et la perte pondérale sont des effets fréquents et peuvent persévérer longtemps après la fin du traitement.
Moelle osseuse
La bléomycine ne semble pas posséder de propriétés myélodépressives significatives. La thrombopénie se produisant en rapport avec le traitement par la bléomycine n’a pas été attribuée à une réduction de la production des plaquettes sanguines, mais plutôt à une augmentation de la destruction de ces cellules.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :https://signalement.social-sante.gouv.fr.
Il n’existe pas d’antidote spécifique. Il est pratiquement impossible d’éliminer la bléomycine de l’organisme par dialyse.
La réaction aiguë après un surdosage comprend les effets suivants : hypotension, fièvre, tachycardie et choc généralisé. Le traitement est exclusivement symptomatique. En cas de complications respiratoires, le patient doit être traité par un corticoïde et une antibiothérapie à large spectre. La réaction pulmonaire à un surdosage (fibrose) est généralement irréversible, sauf si elle est diagnostiquée rapidement.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antibiotiques cytotoxiques et substances apparentées, code ATC : L01DC01.
La bléomycine est un mélange de glycopeptides antibiotiques solubles dans l’eau, basiques, dotés d’une activité cytotoxique. La bléomycine exerce son effet en interagissant avec l’ADN (acide désoxyribonucléique) simple et double-brin, ce qui provoque une cassure simple et double-brin, entraînant l’inhibition de la division cellulaire, l’inhibition de la croissance cellulaire et l’inhibition de la synthèse de l’ADN. La bléomycine peut aussi affecter dans une moindre mesure la biosynthèse de l’ARN (acide ribonucléique) et des protéines.
Les différences d’inactivation intracellulaire constituent le facteur principal dans la sélectivité tissulaire de BLEOMYCINE ACCORD. Les cellules malpighiennes, qui ont une faible teneur en hydrolase de bléomycine, sont extrêmement sensibles à BLEOMYCINE ACCORD. Les aberrations chromosomiques telles qu’une fragmentation, des cassures de chromatides et des translocations se produisent dans les tissus sensibles, aussi bien cancéreux que sains.
BLEOMYCINE ACCORD peut être pyrogène. Il n’entraîne que peu ou aucune toxicité médullaire et aucune immunosuppression.
BLEOMYCINE ACCORD peut être utilisé seule ou en association à une radiothérapie ou à d’autres produits cytotoxiques.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La bléomycine administrée par voie orale n’est absorbée que dans une très faible mesure. Après injection d’un bolus intraveineux de 15 x 103 UI/m2 de surface corporelle, des concentrations plasmatiques maximales de 1-10 UI sont atteintes après environ 10 minutes. Après une injection intramusculaire de 15 x 103 UI, des concentrations plasmatiques maximales d’environ 1 UI sont atteintes après 30 minutes. Une perfusion continue de 30 x 103 UI de bléomycine sur une période de 4-5 jours entraîne une concentration plasmatique moyenne à l’état d’équilibre de 1-3 UI/ml.
Après administration intrapleurale ou intrapéritonéale, la bléomycine est absorbée par voie systémique. Après administration intrapleurale, 45 % environ de la dose est absorbée dans la circulation.
Distribution
La distribution tissulaire de la bléomycine est rapide, les concentrations les plus élevées s’accumulent dans la peau, les poumons, le péritoine et les ganglions lymphatiques. De faibles concentrations sont présentes dans la moelle osseuse. La bléomycine n’est pas détectable dans le liquide céphalo-rachidien après une injection intraveineuse, mais elle traverse la barrière placentaire. Le volume de distribution apparent (V d)ß est supposé être d’environ 0,27 +/- 0,09 L/kg. La bléomycine ne se lie que dans une faible mesure aux protéines plasmatiques.
Biotransformation
La bléomycine est inactivée par des hydrolases, qui ont été détectées dans le plasma, le foie, la rate, l’intestin et la moelle osseuse. Par contre, l’activité enzymatique de ces hydrolases est faible dans la peau et les poumons.
Élimination
La demi-vie d’élimination (T ½ ß) est d’environ 3 heures après injection d’un bolus intraveineux. L’élimination se produit en deux phases, une phase initiale brève (t1/2α ; 24 minutes), suivie d’une phase terminale plus longue (t1/2β ; 2–4 heures). Après une perfusion intraveineuse continue, la demi-vie d’élimination peut atteindre 9 heures. La clairance plasmatique systémique (Cls) est d’environ 1,1 ml/min/kg de poids corporel. Environ 2/3 de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines, probablement par filtration glomérulaire.
Après une injection intraveineuse ou intramusculaire, environ 50 % de la substance active sont récupérés dans les urines. La demi-vie est considérablement plus longue chez les patients dont la fonction rénale est altérée, à tel point que des réductions posologiques sont nécessaires chez ces patients. Avec une clairance de la créatinine de 35 ml/min, l’excrétion rénale passe en dessous de 20 % ce qui entraîne un risque d’augmentation des concentrations plasmatiques. L’expérience indique que la bléomycine est difficile à dialyser.
5.3. Données de sécurité préclinique
L’expérimentation animale a montré que la bléomycine possède des propriétés tératogènes, mutagènes et cancérigènes.
Des effets mutagènes sont attendus chez l’être humain à des niveaux d’exposition cliniquement pertinents.
Concernant la toxicité pour la fonction de reproduction, divers effets ont été observés chez la souris et le rat. Chez le lapin, il n’a pas été observé de tératogénicité. Chez la souris, les cellules reproductrices femelles sont plus sensibles aux effets mutagènes et cytotoxiques de la bléomycine que les cellules mâles.
Des anomalies chromosomiques ont été observées dans des cellules de moelle osseuse humaines. La signification de ces effets pour le développement embryonnaire/fœtal chez l’être humain n’est pas connue.
Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH).
Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH).
BLEOMYCINE ACCORD ne doit pas être mélangé à des solutions d’acides aminés essentiels, de riboflavine, d’acide ascorbique, de dexaméthasone, d’aminophylline, de benzylpénicilline, de carbénicilline, de céfalotine, de céfazoline, de diazépam, de furosémide, de glutathion, de peroxyde d’hydrogène, de succinate sodique d’hydrocortisone, de méthotrexate, de mitomycine, de nafcilline, de pénicilline G, de substances contenant des groupements sulfhydryles, de la terbutaline ou des thiols. Comme la bléomycine forme des complexes de chélation avec les cations bi- et trivalents, elle ne doit pas être mélangée à des solutions qui contiennent de tels ions (en particulier le cuivre).
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, à l’exception des médicaments précisés à la rubrique 6.6 (« Précautions particulières d’élimination et manipulation »).
2 ans.
Le produit reconstitué/dilué doit être utilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Pour les conditions de conservation après reconstitution/dilution du médicament, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de 6 ml en verre tubulaire de type I, fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle et une capsule amovible en aluminium.
Disponible en boîte d’1 flacon, de 10 flacons et de 100 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Exclusivement réservé à un usage unique. La solution reconstituée est jaune pâle et transparente. Toute solution non utilisée doit être éliminée.
Manipulation sure :
Il convient de suivre les recommandations générales pour la manipulation sure des médicaments cytotoxiques. Des précautions appropriées doivent être prises pour éviter tout contact avec la peau, les muqueuses et les yeux. En cas de contamination, les zones concernées doivent être lavées à grande eau.
Le port de vêtements de protection s’impose lors de la manipulation d’urines produites jusqu’à 72 heures après l’administration de bléomycine.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Instructions pour la préparation de la solution injectable / pour perfusion :
Le contenu tout entier d’un flacon (15 x 103 UI) doit être dissout dans la quantité appropriée de solvant pour la préparation de la solution. La quantité d’UI nécessaires pour le traitement est ensuite prélevée à partir de cette solution.
Injection intramusculaire
Dissoudre le contenu d’un flacon dans 1-5 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. En cas de gêne localisée excessive, un anesthésique local peut être ajouté à la solution injectable, p. ex. 1,5-2 ml de chlorhydrate de lidocaïne 1 %.
Injection intraveineuse
Dissoudre le contenu d’un flacon dans 5-10 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.
Perfusion intraveineuse
Dissoudre le contenu d’un flacon dans 200-1000 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.
Injection intra-artérielle
Dissoudre le contenu d’un flacon de bléomycine dans au moins 5 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.
Perfusion intra-artérielle
Dissoudre la bléomycine dans 200-1000 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. De l’héparine peut être ajoutée pour prévenir une thrombose au site d’injection, en particulier si la perfusion est administrée sur une période plus longue.
Injection sous-cutanée
Dissoudre le contenu d’un flacon dans 5 ml maximum d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Après une administration sous-cutanée, l’absorption est retardée et peut ressembler à une perfusion intraveineuse lente ; cette forme d’administration est rarement utilisée. Des précautions doivent être prises pour éviter une injection intradermique.
Instillation intrapleurale
Après drainage de la cavité pleurale, la bléomycine dissoute dans 100 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % est instillée par la canule de ponction ou le cathéter de drainage. La canule ou le cathéter est ensuite retiré(e). Afin d’assurer une distribution homogène de la bléomycine dans la cavité pleurale, il convient de changer la position du patient toutes les 5 minutes sur une période de traitement de 20 minutes.
Injection intratumorale
La bléomycine est dissoute dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, pour produire une concentration de 1-3 X 103 UI/ml.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS
635 rue de la chaude riviere
59000 LILLE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 165 7 9 : 1 flacon(s) en verre de 6 ml.
· 34009 550 427 3 0 : 10 flacon(s) en verre de 6 ml.
· 34009 550 427 4 7 : 100 flacon(s) en verre de 6 ml.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
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