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THERASOLV 100 000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 04/02/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

THERASOLV 100 000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque flacon contient 100 000 UI durokinase produite à partir durine humaine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre pour solution injectable ou pour perfusion.

Poudre blanche

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

THERASOLV est indiqué pour la lyse intravasculaire des caillots sanguins dans les cas suivants :

· thrombose des cathéters veineux centraux et périphériques ;

· thrombose veineuse profonde proximale aiguë étendue ;

· embolie pulmonaire aiguë massive ;

· artériopathie périphérique oblitérante aiguë avec menace d'ischémie d'un membre.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

THERASOLV doit être réservé exclusivement à un usage hospitalier. Les techniques adéquates de diagnostic et de surveillance doivent être disponibles.

Posologie

La dose de THERASOLV pourra être ajustée au cas par cas selon l’état clinique et la réponse au traitement.

Thrombose des cathéters veineux centraux et périphériques

Une dose de 5 000 à 25 000 UI de THERASOLV devra être dissoute dans le volume de solvant nécessaire pour remplir entièrement la lumière du cathéter et être laissée en place (procédure verrou) pendant 20 à 60 minutes. Le lysat devra ensuite être aspiré et la procédure pourra être renouvelée si nécessaire.

En cas d’échec, il est possible d’administrer une dose allant jusqu’à 250 000 UI de THERASOLV en perfusion dans le cathéter pendant 90 à 180 minutes en utilisant une solution de 1 000 à 2 500 UI/mL dans le solvant.

Thrombose veineuse profonde proximale aiguë étendue

Une dose de charge initiale de 4 400 UI/kg dissoute dans 15 mL de solvant devra être administrée en perfusion dans une veine périphérique pendant 10 minutes, suivie de 4 400 UI/kg/heure pendant 12 à 24 heures.

Embolie pulmonaire aiguë massive

Une dose de charge initiale de 4 400 UI/kg dissoute dans 15 mL de solvant devra être administrée en perfusion dans une veine périphérique pendant 10 minutes, suivie de 4 400 UI/kg/heure pendant 12 heures. Il est également possible d’utiliser une injection en bolus dans l’artère pulmonaire renouvelable 2 fois maximum à 24 heures d’intervalle. La dose initiale de 15 000 UI/kg pourra être ajustée si nécessaire lors des injections suivantes en fonction de la concentration plasmatique en fibrinogène produite par l’injection précédente.

Artériopathie périphérique oblitérante aiguë avec avec menace d'ischémie d'un membre

Une solution de 2 000 UI/mL (500 000 UI de THERASOLV dissoutes dans 250 mL de solvant) devra être administrée en perfusion dans le thrombus en surveillant les progrès du traitement par angiographie. Il est recommandé d’utiliser un débit de perfusion de 4 000 UI/minute sur 2 heures lorsque l’angiographie doit être renouvelée. Le cathéter devra ensuite être introduit dans le segment obstrué du vaisseau et THERASOLV devra être administré en perfusion à ce même débit de 4 000 UI/minute pendant 2 heures supplémentaires. La procédure peut être renouvelée jusqu’à 4 fois si la circulation n’a pas été rétablie. Une fois qu’un canal a été créé au travers du segment obstrué, le cathéter peut être rétracté pour être positionné du côté proximal du thrombus résiduel. La perfusion devra être poursuivie à un débit de 1 000 UI/minute jusqu’à la thrombolyse complète. Une dose de 500 000 UI pendant 8 heures est généralement suffisante. Si la longueur du thrombus n’a pas été réduite de plus de 25 % après la dose initiale de 500 000 UI et de 10 % supplémentaires lors des perfusions suivantes de 500 000 UI, l’interruption du traitement doit être envisagée.

Populations particulières

Personnes âgées

Les données disponibles chez les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées et on ignore si la réponse au traitement chez ces patients est différente de celle observée chez les patients plus jeunes. La posologie initiale devra être la même que chez ladulte, mais elle pourra être ajustée par la suite en fonction de la réponse. THERASOLV doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés (voir rubrique 4.4).

Patients atteints dinsuffisance rénale ou hépatique

Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients atteints dinsuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 5.2). Dans ce cas, le taux de fibrinogène ne devra pas chuter en dessous de 100 mg/dL.

Population pédiatrique

L’expérience disponible est très limitée concernant l’utilisation d’urokinase chez l’enfant pour une maladie vasculaire occlusive thromboembolique et l’urokinase ne doit pas être utilisée dans cette indication.

THERASOLV peut être utilisé chez les enfants de tous âges pour le traitement de la thrombose sur cathéters veineux centraux suivant la même procédure de verrou que chez l’adulte.

Mode d’administration

Le produit doit être administré en perfusion intraveineuse, en injection intra-artérielle ou en instillation locale. Il ne doit pas être injecté par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Saignement actif cliniquement significatif

· Hémorragie gastro-intestinale sévère récente

· Intervention chirurgicale majeure récente

· Accident vasculaire cérébral récent (dans les 2 mois précédents, par exemple)

· Traumatisme récent avec réanimation cardio-pulmonaire, chirurgie thoracique ou neurochirurgie (dans les 2 mois précédents, par exemple)

· Hypertension sévère

· Insuffisance hépatique ou rénale sévère, sauf si le patient reçoit un traitement de substitution de la fonction rénale

· Troubles de la coagulation sanguine et thrombopénie sévère

· Anévrisme et malformation artérioveineuse

· Tumeur intracrânienne ou autre tumeur associée à un risque hémorragique

· Pancréatite aiguë ou péricardite ou endocardite bactérienne ou septicémie

· Accouchement récent.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Dans les situations suivantes, le risque hémorragique pourrait être majoré et doit être évalué en regard des bénéfices attendus du traitement par lurokinase :

· Intervention chirurgicale récente

· Maladie vasculaire cérébrale sévère

· Troubles modérés de la coagulation sanguine, notamment ceux dus à une atteinte rénale ou hépatique sévère

· Forte probabilité de thrombus cardiaque gauche (par exemple, sténose mitrale avec fibrillation auriculaire) avec possible risque dembolie cérébrale

· Syndromes cavitaires pulmonaires

· Affections urogénitales avec sources existantes ou potentielles dhémorragie (sonde vésicale à demeure, par exemple)

· Affection thrombotique septique connue

· Patients âgés, en particulier au-delà de 75 ans

Lorsquune hémorragie survient chez un patient traité par urokinase, elle peut être difficile à contrôler. Bien que lurokinase vise à produire la plasmine en quantités suffisantes pour dissoudre les dépôts intravasculaires de fibrine, les autres dépôts de fibrine, notamment ceux participant à lhémostase (au niveau des sites de ponction, à linsertion dun cathéter, au niveau de coupures, etc.), sont également soumis à la lyse et il peut en résulter une hémorragie au niveau de ces sites. La survenue dun suintement sanguin au niveau des sites de traumatisme percutané est fréquente.

Le risque de formation decchymoses ou dhématomes, en particulier à la suite dinjections intramusculaires, est élevé au cours dun traitement par urokinase. Les injections intramusculaires et les manipulations inutiles du patient doivent être évitées. Les ponctions veineuses et les procédures veineuses invasives doivent rester aussi peu fréquentes que possible et être réalisées avec précaution pour minimiser les saignements. Si un saignement sans gravité se produit au niveau dun site invasif, le traitement par urokinase peut être poursuivi en maintenant le patient sous étroite surveillance ; des mesures locales telles que lapplication dune pression doivent être prises immédiatement.

Les procédures artérielles invasives doivent être évitées avant et pendant le traitement par urokinase afin de limiter au maximum le risque dhémorragie. Si une ponction artérielle est absolument nécessaire, elle devra être réalisée par un médecin expérimenté, de préférence dans une artère radiale ou brachiale plutôt que fémorale. Il conviendra dappliquer une pression directe sur le site de ponction pendant au moins 30 minutes, de poser un pansement compressif et de contrôler fréquemment le site afin de surveiller les signes dhémorragie.

Si une hémorragie sévère survient au cours du traitement systémique par THERASOLV, le traitement devra être immédiatement interrompu et des mesures devront être prises pour gérer lhémorragie (voir rubrique 4.9).

Ladministration concomitante durokinase et dautres thrombolytiques, anticoagulants ou agents antiplaquettaires pourrait augmenter le risque dhémorragie (voir rubrique 4.5).

Ladministration concomitante durokinase et dinhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine (IEC) pourrait augmenter le risque dangio-œdème (voir rubrique 4.5).

THERASOLV contient une urokinase hautement purifiée obtenue à partir durine humaine. Les produits fabriqués à partir de matériaux dorigine humaine sont susceptibles de transmettre des agents infectieux. Les procédures utilisées pour contrôler ces risques réduisent fortement le risque de transmission dagents infectieux mais ne peuvent léliminer totalement.

Surveillance thérapeutique

Avant le traitement thrombolytique, les analyses de laboratoire suivantes sont indiquées : temps de thrombine (TT), temps de céphaline activée (TCA), temps de Quick (TQ), hématocrite et numération plaquettaire. Si un traitement par lhéparine était utilisé, il doit être interrompu (sauf si le patient est sous hémodialyse) et le TT ou le TCA doivent être inférieurs à deux fois la valeur de référence normale avant de débuter le traitement thrombolytique.

La surveillance thérapeutique reposera sur les taux de fibrinogène circulant et des produits de dégradation du fibrinogène. Cependant, ces résultats ne permettent pas de prédire de manière fiable ni lefficacité, ni les complications hémorragiques.

Une fois le traitement fibrinolytique terminé, un traitement anticoagulant adapté devra être envisagé, sous réserve que le TT ou le TCA soit inférieur à deux fois la valeur de référence normale.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Une perte dactivité de lurokinase a été observée après dissolution dans une solution de glucose à 5 % à une concentration de 1 500 UI/mL et conservation dans des récipients en PVC (voir rubrique 6.2). Aucune information nest disponible concernant les autres dilutions de lurokinase.

Anticoagulants

Ladministration concomitante danticoagulants oraux ou dhéparine pourrait augmenter le risque dhémorragie.

Médicaments agissant sur la fonction plaquettaire

Ladministration concomitante de substances agissant sur la fonction plaquettaire (par exemple, acide acétylsalicylique, clopidogrel, autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, dipyridamole, dextrans) pourrait augmenter le risque dhémorragie.

Inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine (IEC)

Ces agents sont susceptibles dinhiber la dégradation de la bradykinine qui peut être générée par la voie de la fibrinolyse. Par conséquent, ladministration concomitante durokinase et dIEC pourrait augmenter le risque dangio-œdème.

Produits de contraste

Les produits de contraste pourraient retarder la fibrinolyse.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il existe peu de données sur lutilisation de lurokinase chez la femme enceinte. THERASOLV ne doit pas être administré pendant la grossesse ou immédiatement après laccouchement, à moins dune nécessité absolue.

Allaitement

On ignore si lurokinase est excrétée dans le lait maternel. Lallaitement doit être évité pendant le traitement par THERASOLV.

Fertilité

Aucune donnée nest disponible concernant les effets de lurokinase sur la fertilité humaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

On dispose de données limitées issues d’essais cliniques contrôlés concernant les effets indésirables de l’urokinase. Les effets indésirables décrits ci-dessous reflètent les données disponibles issues de ces essais cliniques ainsi que de l’utilisation clinique de l’urokinase dans la population générale, pour laquelle il n’est pas toujours possible d’estimer la fréquence des effets de façon fiable ou de déterminer s’il existe un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

Hémorragie

L’effet indésirable le plus fréquent et sévère du traitement par urokinase est l’hémorragie. Des hémorragies spontanées sévères, y compris des cas fatals par suite d’une hémorragie cérébrale, sont survenues au cours du traitement par urokinase. Des hémorragies spontanées moins sévères se sont produites à une fréquence environ deux fois plus importante que celle observée sous traitement par héparine. Le risque d’hémorragie spontanée est maximal chez les patients présentant des troubles préexistants de l’hémostase.

Des diminutions modérées de l’hématocrite non accompagnées d’hémorragies cliniquement détectables ont été signalées chez environ 20 % des patients traités par urokinase.

Embolie

Des épisodes emboliques peuvent survenir à la suite de la libération des fragments de thrombus. Des embolies de cholestérol ont également été rapportées.

Réactions d’hypersensibilité

L’urokinase ne présente a priori pas de potentiel antigénique mais des réactions d’hypersensibilité de sévérité légère notamment urticaire, éruption cutanée, bronchospasme et, dans de très rares cas, anaphylaxie fatale ont été signalés.

Réactions à la perfusion

Des réactions à la perfusion, notamment une fièvre et des frissons fébriles, ont été signalées. Un traitement symptomatique est généralement suffisant pour soulager l’inconfort lié à la fièvre induite par l’urokinase ; toutefois, l’acide acétylsalicylique ne doit pas être utilisé.

Les autres réactions à la perfusion comprennent : dyspnée, cyanose, hypoxémie, acidose, dorsalgie et nausées et/ou vomissements ; ces réactions se sont généralement produites dans l’heure suivant le début de la perfusion d’urokinase.

Les catégories de fréquence utilisées pour évaluer les effets indésirables sont définies selon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Troubles du système immunitaire

Rare

Réactions dhypersensibilité, dont urticaire, dyspnée, hypotension, bouffées vasomotrices, éruption cutanée

Très rare

Anaphylaxie

Troubles du système nerveux

Fréquent

Accident vasculaire cérébral

Troubles vasculaires

Très fréquent

Hémorragie, notamment au niveau du site de ponction et des plaies

Épistaxis, saignement gingival

Thromboembolie

Embolie, dont embolie pulmonaire

Hématurie (microscopique)

Fréquent

Hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie urogénitale, hémorragie musculaire

Dissection artérielle

Embolie de cholestérol

Peu fréquent

Hémorragie intrahépatique

Rare

Pseudo-anévrisme vasculaire

Hématurie (macroscopique)

Troubles rénaux et urinaires

Peu fréquent

Insuffisance rénale

Troubles généraux et anomalies au point dadministration

Fréquent

Fièvre, frissons

Bilans biologiques

Très fréquent

Diminution de lhématocrite sans hémorragie cliniquement détectable

Élévation transitoire des transaminases

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Les hémorragies survenant pendant le traitement par THERASOLV peuvent être contrôlées en appliquant une pression locale et le traitement peut être poursuivi. En cas d’hémorragie sévère, le traitement par THERASOLV doit être interrompu et des inhibiteurs tels que aprotinine, acide epsilon-aminocaproïque, acide p-aminoéthyl-benzoïque ou acide tranexamique peuvent être administrés. Dans les cas graves, du fibrinogène humain, du facteur XII, des concentrés de globules rouges ou du sang total devront être administrés selon les besoins. Pour la correction de l’hypovolémie, les dextrans devront être évités.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : antithrombotiques, code ATC : B01AD04.

THERASOLV est une forme hautement purifiée d’urokinase humaine naturelle extraite de l’urine. Il s’agit d’un agent thrombolytique qui convertit le plasminogène en plasmine (fibrinolysine), une enzyme protéolytique qui dégrade la fibrine ainsi que le fibrinogène et d’autres protéines plasmatiques. L’activité de l’urokinase entraîne une diminution dose-dépendante des taux de plasminogène et de fibrinogène et une présence accrue des produits de dégradation de la fibrine et du fibrinogène, qui exercent un effet anticoagulant et potentialisent l’effet de l’héparine. Ces effets persistent pendant 12 à 24 heures après la fin de la perfusion d’urokinase.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Lurokinase est rapidement éliminée de la circulation par le foie, avec une demi-vie maximale de 20 minutes. Les produits de dégradation inactifs sont excrétés principalement par les reins et dans la bile. Lélimination est retardée chez les patients présentant une affection hépatique et une insuffisance rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Il n’existe aucune donnée de sécurité préclinique présentant un intérêt supplémentaire pour les médecins prescripteurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Mannitol, édétate disodique, phosphate disodique dodécahydraté, hydroxyde de sodium.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

THERASOLV doit être reconstitué avant utilisation, exclusivement à l’aide du solvant décrit dans la rubrique 6.6. Une perte de 15 % à 20 % de son activité a été rapportée en cas d’utilisation de solutions de glucose à 5 % à une concentration de 1 500 unités/mL dans des récipients en PVC. Aucune information n’est disponible concernant les autres dilutions de l’urokinase.

THERASOLV ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Toutes les présentations unitaires contiennent un flacon en verre borosilicate transparent de type I (8 mL) fermé par un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et scellé par un opercule détachable en aluminium.

Chaque flacon porte un code couleur selon le dosage :

THERASOLV 100 000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion : vert

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

THERASOLV doit être reconstitué avant utilisation avec le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) (non fournie). La solution ainsi obtenue est incolore.

Il n’existe aucune exigence particulière pour la manipulation de ce produit.

Les instructions d’administration sont fournies dans la rubrique 4.2.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

THERADIAL SAS

5 RUE MARYSE BASTIE

44700 ORVAULT

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 550 675 3 5 : poudre en flacon (verre), boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.


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