ANSM - Mis à jour le : 05/08/2025

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

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DOCETAXEL HIKMA 160 mg/8 mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

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Chaque mL de solution à diluer contient 20 mg de docétaxel.

Un flacon de 8 mL contient 160 mg de docétaxel

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon de 8 mL de solution à diluer contient 4 mL d’éthanol anhydre (3,16 g).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

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Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).

La solution à diluer est une solution jaune clair à jaune-brunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

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4.1. Indications thérapeutiques

Cancer du sein

DOCETAXEL HIKMA en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide est indiqué pour le traitement adjuvant des patientes présentant un :

· cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire

· cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire

Pour des patientes avec cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire, le traitement adjuvant devra être restreint aux patientes éligibles à une chimiothérapie selon les critères internationalement établis pour le traitement initial du cancer du sein à un stade précoce (voir rubrique 5.1).

DOCETAXEL HIKMA en association avec la doxorubicine est indiqué pour le traitement des patientes présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique, n’ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure pour cette affection.

DOCETAXEL HIKMA en monothérapie est indiqué pour le traitement des patientes présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie cytotoxique. Il faut que la chimiothérapie antérieure ait comporté une anthracycline ou un agent alkylant.

DOCETAXEL HIKMA en association avec le trastuzumab est indiqué pour le traitement des patientes présentant un cancer du sein métastatique avec surexpression HER2 et n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour leur maladie métastatique.

DOCETAXEL HIKMA en association avec la capécitabine est indiqué pour le traitement des patientes présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie cytotoxique. Il faut que la chimiothérapie antérieure ait comporté une anthracycline.

Cancer du poumon non à petites cellules

DOCETAXEL HIKMA est indiqué pour le traitement des patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie antérieure.

DOCETAXEL HIKMA en association avec le cisplatine est indiqué pour le traitement des patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette affection.

Cancer de la prostate

DOCETAXEL HIKMA en association avec la prednisone ou la prednisolone est indiqué pour le traitement des patients présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.

DOCETAXEL HIKMA en association avec un traitement par suppression androgénique (ADT), avec ou sans prednisone ou prednisolone, est indiqué pour le traitement des patients présentant un cancer de la prostate métastatique hormonosensible.

Adénocarcinome gastrique

DOCETAXEL HIKMA en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué pour le traitement des patients présentant un adénocarcinome gastrique métastatique, y compris un adénocarcinome de la jonction œsogastrique, n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour leur maladie métastatique.

Cancer de la tête et du cou

DOCETAXEL HIKMA en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué pour le traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé de la tête et du cou.

4.2. Posologie et mode d'administration

L’utilisation du docétaxel doit être limitée à des unités spécialisées dans l’administration de chimiothérapie cytotoxique et ce médicament ne doit être administré que sous la surveillance d’un médecin qualifié dans l’utilisation de la chimiothérapie anticancéreuse (voir rubrique 6.6).

Posologie

Pour le cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer gastrique et le cancer de la tête et du cou, et sauf contre-indication, une prémédication composée d’un corticoïde oral, comme de la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple, 8 mg deux fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de l’administration du docétaxel, peut être utilisée (voir rubrique 4.4).

Pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, en raison de l’utilisation concomitante de prednisone ou de prednisolone, la prémédication recommandée est de 8 mg de dexaméthasone orale, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.4).

Pour le cancer de la prostate métastatique hormonosensible, indépendamment de l’utilisation concomitante de prednisone ou de prednisolone, la prémédication recommandée est de 8 mg de dexaméthasone orale, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.4).

Un G-CSF prophylactique doit être utilisé pour atténuer le risque de toxicités hématologiques.

Le docétaxel est administré en perfusion d’une heure toutes les trois semaines.

Cancer du sein

Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable avec et sans envahissement ganglionnaire, la dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² administrée 1 heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (protocole TAC) (voir aussi Ajustements des doses pendant le traitement).

Pour le traitement des patientes présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique, la dose recommandée de docétaxel est de 100 mg/m² en monothérapie. En traitement de première ligne, le docétaxel à raison de 75 mg/m² est administré en association avec la doxorubicine (50 mg/m²).

En association avec le trastuzumab, la dose recommandée de docétaxel est de 100 mg/m² toutes les trois semaines, le trastuzumab étant administré toutes les semaines. Dans l’étude pivot, la perfusion initiale de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première dose de trastuzumab. Les doses de docétaxel ultérieures ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du trastuzumab, si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour la dose et l’administration de trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du trastuzumab.

En association avec la capécitabine, la dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² toutes les trois semaines, associée à 1 250 mg/m² de capécitabine deux fois par jour (dans les 30 minutes suivant un repas) pendant 2 semaines, suivis d’une période sans traitement d’1 semaine.

Pour le calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voir le résumé des caractéristiques de la capécitabine.

Cancer du poumon non à petites cellules

Chez les patients traités pour un cancer du poumon non à petites cellules n’ayant jamais reçu de chimiothérapie, la posologie recommandée est de 75 mg/m² de docétaxel, immédiatement suivis de 75 mg/m² de cisplatine sur 30 à 60 minutes. Pour un traitement après échec d’une chimiothérapie à base de sels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m² en monothérapie.

Cancer de la prostate

Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

La dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m². La prednisone ou la prednisolone orale à raison de 5 mg deux fois par jour est administrée en continu (voir rubrique 5.1).

Cancer de la prostate métastatique hormonosensible

La dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. La prednisone ou la prednisolone orale à raison de 5 mg deux fois par jour peut être administrée en continu.

Adénocarcinome gastrique

La dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion d’1 heure, suivis de 75 mg/m² de cisplatine, en perfusion d’1 à 3 heures (les deux le jour 1 seulement), suivis de 750 mg/m² de 5-fluorouracile par jour administré en perfusion continue de 24 heures pendant 5 jours, dès la fin de la perfusion de cisplatine. Le traitement est répété toutes les trois semaines. Les patients doivent recevoir une prémédication par des antiémétiques et une hydratation suffisante pour l’administration de cisplatine. Un G-CSF prophylactique doit être utilisé pour atténuer le risque de toxicités hématologiques (voir aussi Ajustements des doses pendant le traitement).

Cancer de la tête et du cou

Les patients doivent recevoir une prémédication par des antiémétiques et une hydratation suffisante (avant et après l’administration de cisplatine). Un G-CSF prophylactique doit être utilisé pour atténuer le risque de toxicités hématologiques. Tous les patients du bras contenant du docétaxel dans les études TAX 323 et TAX 324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.

· Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX 323)

· Pour le traitement d’induction du carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC) localement avancé inopérable, la dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion d’1 heure, suivis de 75 mg/m² de cisplatine sur 1 heure, le jour 1, et de 750 mg/m² par jour de 5-fluorouracile en perfusion continue pendant cinq jours. Ce protocole est administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent recevoir une radiothérapie.

· Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX 324)

· Pour le traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC) localement avancé (techniquement non résécable, faible probabilité de curabilité chirurgicale et stratégie de préservation d’organe), la dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion intraveineuse d’1 heure le jour 1, suivis de 100 mg/m² de cisplatine administrés en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivis de 1 000 mg/m²/jour de 5-fluorouracile en perfusion continue du jour 1 au jour 4.

· Ce protocole est administré toutes les 3 semaines pendant 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent recevoir une chimioradiothérapie.

Pour les modifications de doses de cisplatine et de 5-fluorouracile, voir le résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Ajustements des doses pendant le traitement

Généralités

Le docétaxel doit être administré lorsque le nombre de neutrophiles est ≥ 1 500 cellules/mm³.

Chez les patients ayant présenté une neutropénie fébrile, un nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm³ pendant plus d’une semaine, des réactions cutanées sévères ou cumulatives ou une neuropathie périphérique sévère pendant le traitement par docétaxel, la dose de docétaxel doit être réduite de 100 à 75 mg/m² et/ou de 75 à 60 mg/m². Si le patient continue à présenter ces réactions à 60 mg/m², le traitement doit être interrompu.

Traitement adjuvant pour le cancer du sein

Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être envisagée chez les patientes recevant un traitement adjuvant par docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (protocole TAC) pour le cancer du sein. Les patientes présentant une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique doivent voir leur dose de docétaxel réduite à 60 mg/m² lors de tous les cycles ultérieurs (voir rubriques 4.4 et 4.8). Pour les patientes présentant une stomatite de grade 3 ou 4, la dose de docétaxel doit être diminuée à 60 mg/m².

En association avec le cisplatine

Chez les patients ayant initialement reçu 75 mg/m² de docétaxel en association avec le cisplatine et dont le nadir plaquettaire pendant le précédent cycle de traitement était < 25 000 cellules/mm³, ou présentant une neutropénie fébrile, ou présentant des toxicités non hématologiques graves, la dose de docétaxel dans les cycles ultérieurs doit être réduite à 65 mg/m². Pour les ajustements de la dose de cisplatine, voir le résumé des caractéristiques du produit correspondant.

En association avec la capécitabine

· Pour les modifications des doses de capécitabine, voir le résumé des caractéristiques de la capécitabine.

· Chez les patients présentant pour la première fois une toxicité de grade 2, qui persiste lors du traitement suivant par docétaxel/capécitabine, différer le traitement jusqu’à un retour au grade 0-1 et reprendre à 100 % de la dose initiale.

· Chez les patients développant pour la deuxième fois une toxicité de grade 2, ou pour la première fois une toxicité de grade 3, à n’importe quel stade du cycle de traitement, différer le traitement jusqu’à un retour au grade 0-1, puis reprendre le traitement avec 55 mg/m² de docétaxel.

· Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité de grade 4, interrompre le docétaxel.

Pour les modifications des doses de trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du trastuzumab.

En association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile

Si un épisode de neutropénie fébrile, de neutropénie prolongée ou d’infection neutropénique survient malgré l’utilisation d’un G-CSF, la dose de docétaxel doit être réduite de 75 à 60 mg/m². Si des épisodes ultérieurs de neutropénie compliquée surviennent, la dose de docétaxel doit être réduite de 60 à 45 mg/m². En cas de thrombopénie de grade 4, la dose de docétaxel doit être réduite de 75 à 60 mg/m². Les patients ne devront pas recevoir de nouveaux cycles de docétaxel tant que leur nombre de neutrophiles ne sera pas remonté à > 1 500 cellules/mm³ et que leur nombre de plaquettes ne sera pas remonté à > 100 000 cellules/mm³. Interrompre le traitement si ces toxicités persistent (voir rubrique 4.4).

Modifications des doses recommandées pour les toxicités chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) :

Pour les ajustements des doses de cisplatine et de 5-fluorouracile, voir le résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Dans les études pivots sur le CETC, chez les patients ayant présenté une neutropénie compliquée (incluant une neutropénie prolongée, une neutropénie fébrile ou une infection), l’utilisation d’un G-CSF a été recommandée pour assurer une protection prophylactique (par exemple, jours 6 à 15) dans tous les cycles ultérieurs.

Populations particulières

Patients présentant une insuffisance hépatique

D’après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel administré à raison de 100 mg/m² en monothérapie, les patients qui présentent à la fois des taux de transaminases (ALAT et/ou ASAT) plus de 1,5 fois la limite supérieure normale (LSN) et des taux de phosphatases alcalines plus de 2,5 fois la LSN, la dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² (voir rubriques 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une bilirubinémie supérieure à la LSN et/ou des taux d’ALAT et d’ASAT > 3,5 fois la LSN, ainsi qu’un taux de phosphatases alcalines > 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être utilisé, sauf s’il est strictement indiqué.

En association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile pour le traitement des patients présentant un adénocarcinome gastrique, l’étude clinique pivot a exclu les patients ayant des taux d’ALAT et/ou d’ASAT > 1,5 fois la LSN associés à des taux de phosphatases alcalines > 2,5 fois la LSN et une bilirubinémie > 1 fois la LSN ; chez ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être utilisé, sauf s’il est strictement indiqué. Aucune donnée n’est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique traités par docétaxel en association dans les autres indications.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du docétaxel dans le traitement du carcinome nasopharyngé chez les enfants âgés de 1 mois à moins de 18 ans n’ont pas encore été établies.

Il n’existe pas d’utilisation justifiée du docétaxel dans la population pédiatrique dans les indications du cancer du sein, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du carcinome gastrique et du cancer de la tête et du cou, à l’exception des carcinomes du nasopharynx de types II et III moins différenciés.

Sujets âgés

D’après une analyse pharmacocinétique de population, il n’y a pas d’instructions d’utilisation particulières chez les personnes âgées.

En association avec la capécitabine, chez les patients âgés de 60 ans ou plus, une réduction de la dose initiale de capécitabine à 75 % est recommandée (voir le résumé des caractéristiques de la capécitabine).

Mode d’administration

Pour les instructions concernant la préparation et l’administration du médicament, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients ayant un nombre initial de neutrophiles < 1 500 cellules/mm³.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les contre-indications concernant d’autres médicaments s’appliquent également lorsqu’ils sont associés au docétaxel.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, et sauf contre-indication, une prémédication composée d’un corticoïde oral, comme de la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple, 8 mg deux fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de l’administration du docétaxel, peut réduire l’incidence et la sévérité de la rétention hydrique ainsi que la sévérité des réactions d’hypersensibilité. Pour le cancer de la prostate, la prémédication est de la dexaméthasone orale à raison de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.2).

Hématologie

La neutropénie est la réaction indésirable la plus fréquente observée avec le docétaxel. Le nadir des neutrophiles est survenu au bout de 7 jours en médiane mais cet intervalle peut être plus court chez les patients lourdement prétraités.

Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit être effectuée chez tous les patients recevant du docétaxel. Le traitement par docétaxel ne devra pas être repris tant que le nombre de neutrophiles ne sera pas remonté à ≥ 1 500 cellules/mm³ (voir rubrique 4.2).

En cas de neutropénie sévère (< 500 cellules/mm³ pendant sept jours ou plus) pendant un cycle de docétaxel, une réduction de la dose pour les cycles suivants ou l’utilisation de mesures symptomatiques appropriées est recommandée (voir rubrique 4.2).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (TCF), l’administration d’un G-CSF prophylactique a réduit la fréquence de neutropénie fébrile et d’infection neutropénique. Les patients traités selon le protocole TCF doivent recevoir un G-CSF prophylactique pour atténuer le risque de neutropénie compliquée (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée ou infection neutropénique). Les patients traités selon le protocole TCF doivent être étroitement surveillés (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (TAC), l’administration d’une prophylaxie primaire par G-CSF a réduit la fréquence de neutropénie fébrile et/ou d’infection neutropénique. Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être envisagée chez les patients recevant un traitement adjuvant selon le protocole TAC pour le cancer du sein afin d’atténuer le risque de neutropénie compliquée (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée ou infection neutropénique). Les patients traités selon le protocole TAC doivent être étroitement surveillés (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Réactions gastro-intestinales

La prudence est recommandée chez les patients présentant une neutropénie, particulièrement à risque de développer des complications gastro-intestinales. Bien que la majorité des cas se soient produits au cours du premier ou du deuxième cycle du traitement selon un protocole contenant du docétaxel, une entérocolite pourrait survenir à tout moment et entraîner la mort dès le premier jour de survenue. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les manifestations précoces de toxicité gastro-intestinale grave (voir rubriques 4.2, 4.4 Hématologie, et 4.8).

Réactions d’hypersensibilité

Les patients doivent être étroitement surveillés en raison du risque de réactions d’hypersensibilité, notamment pendant les première et deuxième perfusions. Les réactions d’hypersensibilité peuvent survenir dans les minutes qui suivent le début de la perfusion de docétaxel ; du matériel médical approprié pour traiter hypotension et bronchospasme doit donc être disponible. Les symptômes mineurs, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne nécessitent pas l’interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, comme une hypotension sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, exigent l’interruption immédiate du docétaxel et un traitement approprié. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité sévères. Les patients ayant précédemment développé une réaction d’hypersensibilité au paclitaxel sont susceptibles de développer une réaction d’hypersensibilité au docétaxel, y compris une réaction d’hypersensibilité plus sévère. Ces patients doivent être étroitement surveillés lors de l’instauration d’un traitement par docétaxel.

Réactions cutanées

Des cas d’érythème cutané localisé aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds) accompagné d’œdème et suivi d’une desquamation ont été observés. Des symptômes sévères tels que des éruptions suivies d’une desquamation ayant entraîné l’interruption temporaire ou définitive du traitement par docétaxel ont été rapportés (voir rubrique 4.2).

Des effets indésirables cutanés sévères (EICS) tels que le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportés avec le traitement par docétaxel. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de ces manifestations cutanées graves et étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, l’interruption du docétaxel doit être envisagée.

Rétention hydrique

Les patients présentant une rétention hydrique sévère, comme un épanchement pleural, un épanchement péricardique et une ascite, doivent être étroitement surveillés.

Affections respiratoires

Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle, de pneumopathie interstitielle diffuse, de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire, parfois d’évolution fatale, ont été rapportés. Des cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez des patients traités de manière concomitante par radiothérapie.

En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes pulmonaires, il est conseillé de mettre en place une surveillance étroite du patient, d’effectuer rapidement des investigations et de débuter un traitement approprié. Il est recommandé d’interrompre le traitement par docétaxel jusqu’à l’établissement d’un diagnostic. Le recours précoce aux soins de support peut contribuer à l’amélioration de l’état du patient. Le bénéfice de la reprise du docétaxel doit être soigneusement évalué.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Chez les patients traités par docétaxel à 100 mg/m² en monothérapie et présentant des taux sériques de transaminases (ALAT et/ou ASAT) plus de 1,5 fois supérieurs à la LSN associés à des taux sériques de phosphatases alcalines plus de 2,5 fois supérieurs à la LSN, il existe un risque accru d’effets indésirables sévères tels que des décès toxiques, notamment un sepsis et une hémorragie gastro-intestinale pouvant être fatals, une neutropénie fébrile, des infections, une thrombopénie, une stomatite et une asthénie. Par conséquent, la dose recommandée de docétaxel chez les patients ayant un bilan hépatique (BH) élevé est de 75 mg/m² et un BH doit être effectué au départ et avant chaque cycle (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une bilirubinémie supérieure à la LSN et/ou des taux d’ALAT et d’ASAT > 3,5 fois la LSN associés à des taux sériques de phosphatases alcalines > 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être utilisé, sauf s’il est strictement indiqué.

En association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile pour le traitement des patients présentant un adénocarcinome gastrique, l’étude clinique pivot a exclu les patients ayant des taux d’ALAT et/ou d’ASAT > 1,5 fois la LSN associés à des taux de phosphatases alcalines > 2,5 fois la LSN et une bilirubinémie supérieure à la LSN ; chez ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être utilisé, sauf s’il est strictement indiqué. Aucune donnée n’est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique traités par docétaxel en association dans les autres indications.

Patients présentant une insuffisance rénale

Il n’existe aucune donnée disponible concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère traités par docétaxel.

Système nerveux

L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (voir rubrique 4.2).

Toxicité cardiaque

Une insuffisance cardiaque a été observée chez les patients recevant du docétaxel en association avec le trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère et parfois même s’avérer fatale (voir rubrique 4.8).

Lorsque les patients sont candidats à un traitement par docétaxel en association avec le trastuzumab, ils doivent faire un bilan cardiaque préalable. La fonction cardiaque doit continuer à être surveillée pendant le traitement (par exemple, tous les trois mois) afin d’aider à identifier les patients susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plus de détails, voir le résumé des caractéristiques du trastuzumab.

Une arythmie ventriculaire incluant une tachycardie ventriculaire (parfois d’issue fatale) a été rapportée chez des patients traités par le docétaxel en association avec des traitements tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le cyclophosphamide (voir rubrique 4.8).

Un bilan cardiaque préalable est recommandé.

Affections oculaires

Des cas d’œdème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par docétaxel. Les patients présentant des troubles de la vision doivent réaliser un examen ophtalmologique rapide et complet. En cas de diagnostic d’OMC, le traitement par docétaxel devra être interrompu et un traitement approprié devra être débuté (voir rubrique 4.8).

Seconds cancers primitifs

Des seconds cancers primitifs ont été rapportés lorsque le docétaxel était prescrit en association avec des traitements anticancéreux connus pour être associés à des seconds cancers primitifs. Les seconds cancers primitifs (y compris la leucémie myéloïde aiguë, le syndrome myélodysplasique et le lymphome non hodgkinien) peuvent survenir plusieurs mois ou années après un traitement contenant du docétaxel. Les patients doivent être surveillés afin de détecter un éventuel second cancer primitif (voir rubrique 4.8).

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec le docétaxel après le premier ou le deuxième cycle (voir rubrique 4.8). Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale (par exemple, avec insuffisance rénale, hyperuricémie, tumeur volumineuse, progression rapide) doivent être étroitement surveillés. La correction de la déshydratation et le traitement des taux élevés d’acide urique sont recommandés avant le début du traitement.

Autres

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des moyens de contraception pendant le traitement et pendant les 2 mois qui suivent l'arrêt du traitement par le docétaxel. Les hommes doivent utiliser des moyens de contraception pendant le traitement et pendant 4 mois après l'arrêt du traitement par le docétaxel (voir rubrique 4.6).

L’utilisation concomitante de docétaxel et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole) doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Précautions d’emploi supplémentaires dans le traitement adjuvant du cancer du sein

Neutropénie compliquée

Chez les patientes présentant une neutropénie compliquée (neutropénie prolongée, neutropénie fébrile ou infection), l’utilisation d’un G-CSF et une réduction de la dose doivent être envisagées (voir rubrique 4.2).

Réactions gastro-intestinales

Des symptômes tels que douleur et sensibilité abdominale précoce, fièvre, diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent être les premières manifestations d’une toxicité gastro-intestinale grave et doivent être évalués et traités rapidement.

Insuffisance cardiaque congestive (ICC)

Les patientes doivent être surveillées pour détecter des symptômes d’insuffisance cardiaque congestive pendant le traitement et pendant la période de suivi. Chez les patientes traitées selon le protocole TAC pour un cancer du sein avec envahissement ganglionnaire, il a été montré que le risque d’ICC était plus élevé la première année suivant le traitement (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Patientes présentant au moins 4 ganglions envahis

Comme le bénéfice observé chez les patientes présentant au moins 4 ganglions envahis n’était pas statistiquement significatif sur la survie sans maladie (SSM) et la survie globale (SG), le rapport bénéfice/risque du protocole TAC chez les patientes présentant au moins 4 ganglions envahis n’a pas été complètement démontré par l’analyse finale (voir rubrique 5.1).

Sujets âgés

Précautions d’emploi dans le traitement adjuvant du cancer du sein

Il existe des données limitées sur l’utilisation du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez les patientes âgées de > 70 ans.

Précautions d’emploi dans le cancer de la prostate résistant à la castration

Dans une étude sur le cancer de la prostate (TAX 327), sur les 333 patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, 209 étaient âgés de 65 ans ou plus et 68 de plus de 75 ans. Chez les patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, l’incidence d’altérations des ongles liées au traitement chez les patients âgés de 65 ans ou plus était ≥ 10 % supérieure à celle observée chez les patients plus jeunes. L’incidence de fièvre, de diarrhée, d’anorexie et d’œdème périphérique attribués au médicament chez les patients âgés de 75 ans ou plus était ≥ 10 % supérieure à celle observée chez les patients âgés de moins de 65 ans.

Précautions d’emploi dans le cancer de la prostate hormonosensible

Dans une étude sur le cancer de la prostate hormonosensible (STAMPEDE), sur les 545 patients traités par docétaxel toutes les 3 semaines, 296 étaient âgés de 65 ans ou plus et 48 de 75 ans ou plus. Dans le bras docétaxel, plus de patients âgés de ≥ 65 ans que de patients âgés de moins de 65 ans ont rapporté une réaction d’hypersensibilité, une neutropénie, une anémie, une rétention hydrique, une dyspnée et des altérations des ongles. Aucune de ces augmentations de fréquence n’a atteint une différence de 10 % par rapport au bras témoin.

Chez les patients âgés de 75 ans ou plus, les cas de neutropénie, d’anémie, de diarrhée, de dyspnée et d’infection des voies respiratoires supérieures ont été rapportés avec une incidence supérieure (d’au moins 10 %) à celle observée chez les patients plus jeunes.

Précautions d’emploi dans l’adénocarcinome gastrique

Dans l’étude sur le cancer gastrique, parmi les 300 patients (221 dans la phase III de l’étude et 79 dans la phase II) traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, 74 étaient âgés de 65 ans ou plus et 4 de 75 ans ou plus. L’incidence d’effets indésirables graves chez les patients âgés était supérieure à celle observée chez les patients plus jeunes. L’incidence des effets indésirables suivants (tous grades confondus), à savoir léthargie, stomatite et infection neutropénique, chez les patients âgés de 65 ans ou plus était ≥ 10 % supérieure à celle observée chez les patients plus jeunes.

Les patients âgés traités selon le protocole TCF doivent être étroitement surveillés.

Excipients

Ce médicament contient 50 % (en volume) d’éthanol (alcool), c’est-à-dire jusqu’à 395 mg (0,5 mL) par flacon, ce qui équivaut à 10 mL de bière ou 4 mL de vin par flacon de 1 mL

Ce médicament contient 50 % (en volume) d’éthanol (alcool), c’est-à-dire jusqu’à 1 580 mg (2 mL) par flacon, ce qui équivaut à 40 mL de bière ou 17 mL de vin par flacon de 4 mL

Ce médicament contient 50 % (en volume) d’éthanol (alcool), c’est-à-dire jusqu’à 3 160 mg (4 mL) par flacon, ce qui équivaut à 80 mL de bière ou 33 mL de vin par flacon de 8 mL

Délétère pour les patients souffrant d’alcoolisme.

À prendre en compte en cas de grossesse ou d’allaitement, chez les enfants et dans les groupes de patients à haut risque tels que les patients souffrant de maladie hépatique ou d’épilepsie.

Prendre en considération les effets possibles sur le système nerveux central.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La quantité d’alcool dans ce médicament peut modifier les effets d’autres médicaments.

Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l’administration concomitante de composés qui induisent, inhibent ou sont métabolisés par (et peuvent ainsi inhiber l’enzyme de manière compétitive) le cytochrome P450-3A, tels que la ciclosporine, le kétoconazole et l’érythromycine. Par conséquent, la prudence s’impose en cas d’utilisation concomitante du docétaxel et de ces médicaments, en raison du risque d’interactions significatives.

En cas d’association avec des inhibiteurs du CYP3A4, la survenue d’effets indésirables liés au docétaxel peut s’accroître, conséquence d’une réduction de son métabolisme. Si l’utilisation concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole) ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite est justifiée et un ajustement de la dose de docétaxel peut être approprié pendant le traitement par l’inhibiteur puissant du CYP3A4 (voir rubrique 4.4).

Dans une étude pharmacocinétique conduite chez 7 patients, l’administration concomitante de docétaxel et de kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, a conduit à une diminution significative de la clairance du docétaxel de 49 %.

La pharmacocinétique du docétaxel en présence de prednisone a été étudiée chez des patients présentant un cancer de la prostate métastatique. Le docétaxel est métabolisé par le CYP3A4 et la prednisone est connue pour induire le CYP3A4.

Aucun effet statistiquement significatif de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.

Le docétaxel est fortement lié aux protéines (> 95 %). Bien que les interactions éventuelles in vivo du docétaxel et de médicaments administrés de manière concomitante n’aient pas été étudiées officiellement, les interactions in vitro avec des agents fortement liés aux protéines tels que l’érythromycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, la phénytoïne, les salicylés, le sulfaméthoxazole et le valproate de sodium n’ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines. La dexaméthasone n’a pas non plus affecté la liaison du docétaxel aux protéines. Le docétaxel n’a pas eu d’influence sur la liaison de la digitoxine.

La pharmacocinétique du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide n’a pas été modifiée par leur administration concomitante. Des données limitées d’une étude non contrôlée ont suggéré une interaction entre le docétaxel et le carboplatine. En cas d’association avec le docétaxel, la clairance du carboplatine était supérieure d’environ 50 % aux valeurs précédemment observées pour le carboplatine en monothérapie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/ Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer et les hommes recevant du docétaxel doivent être informés qu'ils ne doivent pas tomber enceinte, qu'ils ne doivent pas être père d'un enfant et qu'ils doivent informer immédiatement le médecin traitant si cela se produit.

En raison du risque génotoxique du docétaxel (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les deux mois qui suivent l'arrêt du traitement par le docétaxel. Les hommes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant 4 mois après l'arrêt du traitement par le docétaxel.

Grossesse

Il n’existe aucune information sur l’utilisation du docétaxel chez la femme enceinte. Le docétaxel s’est révélé être toxique à la fois pour l’embryon et pour le fœtus chez le lapin et le rat. Comme d’autres médicaments cytotoxiques, le docétaxel peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si clairement indiqué.

Allaitement

Le docétaxel est une substance lipophile mais on ne sait pas s’il est excrété dans le lait maternel.

Par conséquent, en raison du risque de réactions indésirables chez le nourrisson, l’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par docétaxel.

Fertilité

Des études chez l'animal ont montré que le docétaxel peut altérer la fertilité des mâles (voir rubrique 5.3). Par conséquent, les hommes traités par le docétaxel doivent demander conseil sur la conservation du sperme avant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. La quantité d’alcool dans ce médicament et les effets indésirables du produit peuvent altérer l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubriques 4.4 et 4.8). Par conséquent, les patients doivent être informés de l’impact potentiel de la quantité d’alcool et des effets indésirables de ce médicament sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines ainsi que de ne pas conduire ni utiliser de machines s’ils présentent ces effets indésirables pendant le traitement.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité pour toutes les indications

Des effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés à l’administration de docétaxel ont été rapportés chez :

· 1 312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m² et 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.

· 258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine.

· 406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine.

· 92 patients traités par docétaxel en association avec le trastuzumab.

· 255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la capécitabine.

· 332 patients (TAX 327) ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone (les effets indésirables cliniquement importants liés au traitement sont présentés).

· 1 276 patients (744 et 532 respectivement dans TAX 316 et GEICAM 9805) ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (les effets indésirables cliniquement importants liés au traitement sont présentés).

· 300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients dans la phase III de l’étude 79 patients dans la phase II) ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants liés au traitement sont présentés).

· 174 et 251 patients présentant un cancer de la tête et du cou ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants liés au traitement sont présentés).

· 545 patients (étude STAMPEDE) ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone et un ADT.

Ces effets ont été décrits à l’aide des critères communs de toxicité du NCI (grade 3 = G3 ; grade 3-4 = G3/4 ; grade 4 = G4) ainsi que des termes COSTART et MedDRA. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le docétaxel seul sont les suivants : neutropénie (réversible et non cumulative ; le délai médian d’apparition du nadir était de 7 jours et la durée médiane de la neutropénie sévère (< 500 cellules/mm³) était de 7 jours), anémie, alopécie, nausées, vomissements, stomatite, diarrhée et asthénie. La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut augmenter lorsque celui-ci est administré en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques.

Pour l’association avec le trastuzumab, les effets indésirables (tous grades confondus) rapportés dans ≥ 10 % des cas sont présentés. Une augmentation de l’incidence d’EIG (40 % contre 31 %) et d’EI de grade 4 (34 % contre 23 %) a été observée dans le bras d’association avec le trastuzumab par rapport au docétaxel administré en monothérapie.

Pour l’association avec la capécitabine, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) dans une étude de phase III chez les patientes présentant un cancer du sein après échec d’un traitement avec une anthracycline sont présentés (voir le résumé des caractéristiques de la capécitabine).

Pour l’association avec l’ADT et avec la prednisone ou la prednisolone (étude STAMPEDE), les effets indésirables survenant au cours des 6 cycles de traitement par docétaxel et ayant une incidence au moins 2 % plus élevée dans le bras de traitement par docétaxel que dans le bras témoin sont présentés en utilisant l’échelle de classification CTCAE.

Les effets indésirables suivants sont fréquemment observés avec le docétaxel :

Affections du système immunitaire

Des réactions d’hypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes ayant suivi le début de la perfusion de docétaxel et étaient habituellement légères à modérées. Les symptômes les plus fréquemment rapportés étaient des bouffées vasomotrices, un rash avec ou sans prurit, une oppression thoracique, des douleurs dorsales, une dyspnée et une fièvre ou des frissons.

Les réactions sévères étaient caractérisées par une hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux

L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de la dose (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par une paresthésie, une dysesthésie ou une douleur incluant une sensation de brûlure. Les manifestations neuromotrices sont caractérisées principalement par une faiblesse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaient généralement considérées comme légères à modérées. Ces réactions étaient caractérisées par un rash avec des éruptions localisées principalement sur les pieds et les mains (incluant un syndrome main-pied sévère), mais également sur les bras, le visage ou le thorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces éruptions sont généralement survenues dans la semaine suivant la perfusion de docétaxel. Moins fréquemment, des symptômes sévères tels que des éruptions suivies d’une desquamation ayant entraîné l’interruption temporaire ou définitive du traitement par docétaxel ont été rapportés dans de rares cas (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les troubles unguéaux sévères sont caractérisés par une hypo ou une hyperpigmentation des ongles et parfois par une douleur et une onycholyse.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Les réactions au site d’injection étaient généralement légères et se manifestaient par une hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une extravasation et un gonflement de la veine.

La rétention hydrique peut se traduire par un œdème périphérique et, moins fréquemment, par un épanchement pleural, un épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. L’œdème périphérique débute généralement au niveau des extrémités inférieures et peut se généraliser avec une prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et sévérité (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables au cours du cancer du sein pour le docétaxel 100 mg/m² en monothérapie

Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour le docétaxel 100 mg/m² en monothérapie

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : épisodes hémorragiques associés à une thrombopénie de grade 3/4.

Affections du système nerveux

Il existe des données sur la réversibilité pour 35,3 % des patientes ayant développé une neurotoxicité à la suite d’un traitement par docétaxel à 100 mg/m² en monothérapie. Ces effets ont disparu spontanément dans les 3 mois.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare : un cas d’alopécie non réversible à la fin de l’étude. 73 % des réactions cutanées ont disparu dans les 21 jours.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane jusqu’à l’interruption du traitement était supérieure à 1 000 mg/m² et le délai médian de réversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines). L’apparition d’une rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative médiane : 818,9 mg/m²) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport à ceux qui n’en ont pas reçu (dose cumulative médiane : 489,7 mg/m²) ; toutefois, certaines patientes en ont présenté une pendant les premiers cycles de traitement.

Liste tabulée des effets indésirables au cours du cancer du poumon non à petites cellules pour le docétaxel 75 mg/m² en monothérapie

Liste tabulée des effets indésirables au cours du cancer du sein pour le docétaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine

Liste tabulée des effets indésirables au cours du cancer du poumon non à petites cellules pour le docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine

Liste tabulée des effets indésirables au cours du cancer du sein pour le docétaxel 100 mg/m² en association avec le trastuzumab

Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour le docétaxel 100 mg/m² en association avec le trastuzumab

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : la toxicité hématologique était plus élevée chez les patientes recevant du trastuzumab et du docétaxel que chez celles recevant du docétaxel seul (neutropénie de grade 3/4 : 32 % contre 22 %, selon les critères NCI-CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque le docétaxel seul à une dose de 100 mg/m² est connu pour provoquer une neutropénie chez 97 % des patientes, de grade 4 chez 76 %, selon la formule sanguine au nadir. L’incidence de neutropénie fébrile/sepsis neutropénique était également supérieure chez les patientes traitées par Herceptin associé au docétaxel (23 % contre 17 % chez les patientes traitées par docétaxel seul).

Affections cardiaques

Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2 % des patientes ayant reçu du docétaxel associé au trastuzumab, contre 0 % des patientes ayant reçu du docétaxel seul. Dans le bras sous docétaxel associé au trastuzumab, 64 % avaient reçu auparavant une anthracycline en traitement adjuvant contre 55 % dans le bras sous docétaxel seul.

Liste tabulée des effets indésirables au cours du cancer du sein pour le docétaxel 75 mg/m² en association avec la capécitabine

Liste tabulée des effets indésirables au cours du cancer de la prostate pour le docétaxel 75 mg/m² en association avec la prednisone ou la prednisolone

Liste tabulée des effets indésirables au cours du cancer de la prostate localement avancé à haut risque ou le cancer de la prostate métastatique hormonosensible pour le docétaxel 75 mg/m² en association avec la prednisone ou la prednisolone et un ADT (étude STAMPEDE)

^aÉtude GETUG AFU15

Liste tabulée des effets indésirables pour le traitement adjuvant par docétaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide – données poolées au cours du cancer du sein chez les patientes avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805)

Description de certains effets indésirables du traitement adjuvant dans le cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805) pour le docétaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide

Affections du système nerveux

Dans l’étude TAX 316, une neuropathie sensitive périphérique est apparue pendant la période de traitement et a persisté pendant la période de suivi chez 84 patientes (11,3 %) dans le bras TAC et chez 15 patientes (2 %) dans le bras FAC. À la fin de la période de suivi (temps médian de suivi de 8 ans), la neuropathie sensitive périphérique persistait encore chez 10 patientes (1,3 %) dans le bras TAC et chez 2 patientes (0,3 %) dans le bras FAC.

Dans l’étude GEICAM 9805, une neuropathie sensitive périphérique qui était apparue pendant la période de traitement a persisté pendant la période de suivi chez 10 patientes (1,9 %) dans le bras TAC et chez 4 patientes (0,8 %) dans le bras FAC. À la fin de la période de suivi (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois), la neuropathie sensitive périphérique persistait encore chez 3 patientes (0,6 %) dans le bras TAC et chez 1 patiente (0,2 %) dans le bras FAC.

Affections cardiaques

Dans l’étude TAX 316, 26 patientes (3,5 %) dans le bras TAC et 17 patientes (2,3 %) dans le bras FAC ont développé une insuffisance cardiaque congestive. Une ICC a été diagnostiquée chez toutes les patientes, plus de 30 jours après la période de traitement, à l’exception d’une patiente dans chaque bras. Deux patientes dans le bras TAC et 4 patientes dans le bras FAC sont décédées en raison de l’insuffisance cardiaque.

Dans l’étude GEICAM 9805, 3 patientes (0,6 %) dans le bras TAC et 3 patientes (0,6 %) dans le bras FAC ont développé une insuffisance cardiaque congestive pendant la période de suivi. À la fin de la période de suivi (temps médian réel de suivi de 10 ans et 5 mois), aucune patiente ne présentait d’ICC dans le bras TAC et 1 patiente dans le bras TAC était décédée en raison d’une cardiomyopathie dilatée. Une ICC persistait encore chez 1 patiente (0,2 %) dans le bras FAC.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Dans l’étude TAX 316, une alopécie persistante a été rapportée pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie chez 687 des 744 patientes TAC (92,3 %) et chez 645 des 736 patientes FAC (87,6 %).

À la fin de la période de suivi (temps médian réel de suivi de 8 ans), l’alopécie persistait encore chez 29 patientes TAC (3,9 %) et chez 16 patientes FAC (2,2 %).

Dans l’étude GEICAM 9805, une alopécie qui était apparue pendant la période de traitement persistait encore pendant la période de suivi chez 49 patientes (9,2 %) dans le bras TAC et chez 35 patientes (6,7 %) dans le bras FAC. Une alopécie liée au traitement à l’étude a débuté ou s’est aggravée pendant la période de suivi chez 42 patientes (7,9 %) dans le bras TAC et chez 30 patientes (5,8 %) dans le bras FAC. À la fin de la période de suivi (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois), l’alopécie persistait encore chez 3 patientes (0,6 %) dans le bras TAC et chez 1 patiente (0,2 %) dans le bras FAC.

Affections des organes de reproduction et du sein

Dans l’étude TAX 316, une aménorrhée qui était apparue pendant la période de traitement et a persisté pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie a été rapportée chez 202 des 744 patientes TAC (27,2 %) et chez 125 des 736 patientes FAC (17,0 %). L’aménorrhée persistait encore à la fin de la période de suivi (temps médian de suivi de 8 ans) chez 121 des 744 patientes TAC (16,3 %) et chez 86 patientes FAC (11,7 %).

Dans l’étude GEICAM 9805, une aménorrhée qui était apparue pendant la période de traitement persistait encore pendant la période de suivi chez 18 patientes (3,4 %) dans le bras TAC et chez 5 patientes (1,0 %) dans le bras FAC. À la fin de la période de suivi (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois), une aménorrhée persistait encore chez 7 patientes (1,3 %) dans le bras TAC et chez 4 patientes (0,8 %) dans le bras FAC.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Dans l’étude TAX 316, un œdème périphérique qui était apparu pendant la période de traitement persistait encore pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie chez 119 patientes TAC sur 744 (16,0 %) et chez 23 patientes FAC sur 736 (3,1 %). À la fin de la période de suivi (temps médian réel de suivi de 8 ans), un œdème périphérique persistait chez 19 patientes TAC (2,6 %) et chez 4 patientes FAC (0,5 %).

Dans l’étude TAX 316, un lymphœdème qui était apparu pendant la période de traitement persistait pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie chez 11 des 744 patientes TAC (1,5 %) et chez 1 des 736 patientes FAC (0,1 %). À la fin de la période de suivi (temps médian réel de suivi de 8 ans), un lymphœdème persistait encore chez 6 patientes TAC (0,8 %) et chez 1 patiente FAC (0,1 %).

Dans l’étude TAX 316, une asthénie qui était apparue pendant la période de traitement persistait pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie chez 236 des 744 patientes du bras TAC (31,7 %) et chez 180 des 736 patientes du bras FAC (24,5 %). À la fin de la période de suivi (temps médian réel de suivi de 8 ans), l’asthénie persistait encore chez 29 patientes TAC (3,9 %) et chez 16 patientes FAC (2,2 %).

Dans l’étude GEICAM 9805, un œdème périphérique qui était apparu pendant la période de traitement persistait pendant la période de suivi chez 4 patientes (0,8 %) dans le bras TAC et chez 2 patientes (0,4 %) dans le bras FAC. À la fin de la période de suivi (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois), aucune patiente (0 %) dans le bras TAC n’avait développé d’œdème périphérique et un œdème périphérique persistait encore chez 1 patiente (0,2 %) dans le bras FAC.

Un lymphœdème qui était apparu pendant la période de traitement persistait pendant la période de suivi chez 5 patientes (0,9 %) dans le bras TAC et chez 2 patientes (0,4 %) dans le bras FAC. À la fin de la période de suivi, un lymphœdème persistait encore chez 4 patientes (0,8 %) dans le bras TAC et chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.

Une asthénie qui était apparue pendant la période de traitement persistait pendant la période de suivi chez 12 patientes (2,3 %) dans le bras TAC et chez 4 patientes (0,8 %) dans le bras FAC. À la fin de la période de suivi, l’asthénie persistait encore chez 2 patientes (0,4 %) dans le bras TAC et chez 2 patientes (0,4 %) dans le bras FAC.

Leucémie aiguë / Syndrome myélodysplasique

Après un suivi de 10 ans dans l’étude TAX 316, une leucémie aiguë a été rapportée chez 3 des 744 patientes TAC (0,4 %) et chez 1 des 736 patientes FAC (0,1 %). Une patiente TAC (0,1 %) et 1 patiente FAC (0,1 %) sont décédées d’une LMA pendant la période de suivi (temps médian de suivi de 8 ans). Un syndrome myélodysplasique a été rapporté chez 2 des 744 patientes TAC (0,3 %) et chez 1 des 736 patientes FAC (0,1 %).

Après un suivi de 10 ans dans l’étude GEICAM 9805, une leucémie aiguë a été rapportée chez 1 des 532 patientes (0,2 %) dans le bras TAC. Aucun cas n’a été rapporté dans le bras FAC. Aucune patiente de l’un ou l’autre des groupes de traitement n’a développé de syndrome myélodysplasique.

Complications neutropéniques

Le tableau ci-dessous montre que l’incidence de neutropénie de grade 4, de neutropénie fébrile et d’infection neutropénique a diminué chez les patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF après son instauration obligatoire dans le bras TAC de l’étude GEICAM.

Complications neutropéniques chez les patientes traitées selon le protocole TAC avec ou sans prophylaxie primaire par G-CSF - (GEICAM 9805)

Liste tabulée des effets indésirables au cours de l’adénocarcinome gastrique pour le docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile

Description de certains effets indésirables au cours de l’adénocarcinome gastrique pour le docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile

Affections hématologiques et du système lymphatique

Une neutropénie fébrile et une infection neutropénique sont survenues respectivement chez 17,2 % et 13,5 % des patients, qu’un G-CSF ait été utilisé ou pas. Un G-CSF a été utilisé en prophylaxie secondaire chez 19,3 % des patients (10,7 % des cycles). Une neutropénie fébrile et une infection neutropénique sont survenues respectivement chez 12,1 % et 3,4 % des patients ayant reçu un G-CSF prophylactique et chez 15,6 % et 12,9 % des patients n’en ayant pas reçu (voir rubrique 4.2).

Liste tabulée des effets indésirables au cours du cancer de la tête et du cou pour le docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile

· Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX 323)

· Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX 324)

Expérience après la mise sur le marché

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Des seconds cancers primitifs (fréquence indéterminée), y compris un lymphome non hodgkinien, ont été rapportés avec le docétaxel en cas d’association avec d’autres traitements anticancéreux connus pour être associés à des seconds cancers primitifs. Des cas de leucémie myéloïde aiguë et de syndrome myélodysplasique ont été rapportés (peu fréquents) dans le cadre d’études cliniques pivots portant sur le cancer du sein avec le protocole TAC.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Une myélosuppression et d’autres effets indésirables hématologiques ont été rapportés. Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associée à un sepsis ou à une défaillance multiviscérale, a été rapportée.

Affections du système immunitaire

Quelques cas de choc anaphylactique, parfois fatal, ont été rapportés.

Des réactions d’hypersensibilité (fréquence indéterminée) ont été rapportées avec le docétaxel chez des patients ayant auparavant développé des réactions d’hypersensibilité au paclitaxel.

Affections du système nerveux

De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés avec l’administration de docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois pendant la perfusion du médicament.

Affections oculaires

De très rares cas de troubles visuels transitoires (éclairs, scintillements, scotomes) survenant habituellement pendant la perfusion du médicament et en association avec des réactions d’hypersensibilité ont été rapportés. Ils ont disparu dès l’interruption de la perfusion. De rares cas de larmoiement, avec ou sans conjonctivite, et d’obstruction du canal lacrymal entraînant un larmoiement excessif ont été rapportés. Des cas d’œdème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par docétaxel.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

De rares cas d’ototoxicité, de troubles de l’audition et/ou de perte auditive ont été rapportés.

Affections cardiaques

De rares cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés.

Une arythmie ventriculaire incluant une tachycardie ventriculaire (fréquence indéterminée), parfois d’issue fatale, a été rapportée chez des patients traités par le docétaxel en association avec des traitements tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le cyclophosphamide.

Affections vasculaires

De rares cas d’événements thromboemboliques veineux ont été rapportés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

De rares cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle, de pneumopathie interstitielle diffuse, de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire, parfois d’évolution fatale, ont été rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez des patients traités de manière concomitante par radiothérapie.

Affections gastro-intestinales

De rares cas d’entérocolite, y compris de colite, de colite ischémique et d’entérocolite neutropénique, ont été rapportés avec une issue potentiellement fatale (fréquence indéterminée).

De rares cas de déshydratation ont été rapportés à la suite à d’événements gastro-intestinaux, de type entérocolite et perforation gastro-intestinale.

De rares cas d’iléus et d'occlusion intestinale ont été rapportés.

Affections hépatobiliaires

De très rares cas d’hépatite, parfois fatale, principalement chez les patients présentant des atteintes hépatiques préexistantes, ont été rapportés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des cas de lupus érythémateux cutané, des éruptions bulleuses telles qu’un érythème polymorphe et des effets indésirables cutanés sévères tels qu’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une épidermolyse épidermique toxique (NET) et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportés avec le docétaxel. Des modifications cutanées de type sclérodermie généralement précédées par un lymphœdème périphérique ont été rapportées avec le docétaxel. Des cas d’alopécie permanente (fréquence indéterminée) ont été rapportés.

Affections du rein et des voies urinaires

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés. Dans environ 20 % de ces cas, il n’y avait aucun facteur de risque d’insuffisance rénale aiguë tels qu’une administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou des troubles gastro-intestinaux.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

De rares phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rapportés.

Des cas de réaction de rappel au niveau du site d’injection (réapparition d’une réaction cutanée au niveau d’un site d’extravasation précédent après l’administration de docétaxel sur un site différent) ont été observés au niveau du site d’extravasation précédent (fréquence indéterminée).

La rétention hydrique ne s’est pas accompagnée d’épisodes aigus d’oligurie ou d’hypotension. De rares cas de déshydratation et d’œdème pulmonaire ont été rapportés.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Des cas de déséquilibre électrolytique ont été rapportés. Des cas d’hyponatrémie ont été rapportés, principalement associés à une déshydratation, des vomissements et une pneumonie. Une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie ont été observées, généralement en association avec des troubles gastro-intestinaux et en particulier avec une diarrhée. Un syndrome de lyse tumorale, potentiellement fatal, a été rapporté (fréquence indéterminée).

Affections musculo-squelettiques

Une myosite a été rapportée avec le docétaxel (fréquence indéterminée).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage par le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée et ses fonctions vitales doivent être étroitement surveillées. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables est possible. Les principales complications prévisibles d’un surdosage seraient une myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir un G-CSF thérapeutique dès que possible après découverte du surdosage.

D’autres mesures symptomatiques appropriées doivent être prises, selon les besoins.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

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5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Taxanes, code ATC : L01CD02.

Mécanisme d’action

Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l’assemblage de la tubuline en microtubules stables et inhibe leur dépolymérisation, ce qui entraîne une nette diminution de la tubuline libre. La liaison du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre des protofilaments.

In vitro, le docétaxel s’est avéré désorganiser le réseau microtubulaire des cellules, qui est essentiel aux fonctions vitales de la mitose et de l’interphase.

Effets pharmacodynamiques

Le docétaxel s’est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et humaines ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées lors d’essais clonogéniques. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations élevées et y persiste longtemps. De plus, le docétaxel s’est révélé actif sur certaines lignées cellulaires surexprimant la glycoprotéine-p codée par le gène de multirésistance. In vivo, l’activité du docétaxel est indépendante des modalités d’administration et les expériences ont révélé un large spectre d’activité antitumorale vis-à-vis des tumeurs greffées avancées murines et humaines.

Efficacité et sécurité clinique

Cancer du sein

Docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide : traitement adjuvant

Patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire (TAX 316)

Les données d’une étude multicentrique, randomisée, en ouvert étayent l’utilisation de docétaxel pour le traitement adjuvant des patientes de 18 à 70 ans présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire et un KPS ≥ 80 %.

Après stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1-3, 4+), 1 491 patientes ont été randomisées pour recevoir soit du docétaxel 75 mg/m² administré 1 heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 /m² de doxorubicine suivis de 500 mg/m² de fluorouracile et de 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras FAC). Les deux protocoles ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. Le docétaxel a été administré en perfusion d’1 heure, tous les autres médicaments étant administrés en bolus intraveineux le jour 1. Un G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire aux patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée ou infection). Les patientes du bras TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine orale à raison de 500 mg deux fois par jour pendant 10 jours, en commençant le jour 5 de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deux bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes présentant des récepteurs positifs aux estrogènes et/ou à la progestérone ont reçu 20 mg de tamoxifène par jour pendant jusqu’à 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été prescrite selon les recommandations en vigueur dans les établissements participants et a été administrée à 69 % des patientes du bras TAC et à 72 % des patientes du bras FAC. Deux analyses intermédiaires et une analyse finale ont été effectuées. La première analyse intermédiaire était prévue 3 ans après la date à laquelle la moitié des inclusions dans l’étude était réalisée. La seconde analyse intermédiaire a été effectuée après enregistrement de 400 événements de SSM, ce qui a permis un suivi médian de 55 mois. L’analyse finale a été effectuée lorsque toutes les patientes avaient réalisé leur visite de suivi à 10 ans (sauf apparition d’événements de SSM ou patientes perdues du vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère d’évaluation principal de l’efficacité et la survie globale (SG) était le critère d’évaluation secondaire de l’efficacité.

Une analyse finale a été effectuée après un suivi médian réel de 96 mois. Une survie sans maladie significativement plus longue dans le bras TAC que dans le groupe FAC a été démontrée. L’incidence de rechute à 10 ans était plus faible chez les patientes du bras TAC que chez celles du bras FAC (respectivement 39 % contre 32 %), soit une réduction du risque absolu de 6 % (p = 0,0043). La survie globale à 10 ans était en outre significativement plus longue dans le bras TAC que dans le bras FAC (respectivement 87 % contre 81 %), soit une réduction du risque absolu de décès de 7 % (p = 0,002). Comme le bénéfice observé chez les patientes présentant au moins 4 ganglions envahis n’était pas statistiquement significatif en termes de SSM et de SG, le rapport bénéfice/risque positif du protocole TAC chez les patientes présentant au moins 4 ganglions envahis n’a pas été entièrement démontré par l’analyse finale.

Globalement, les résultats de l’étude démontrent un rapport bénéfice/risque positif du protocole TAC par rapport au protocole FAC.

Des sous-groupes de patientes du bras TAC, stratifiés selon des facteurs de pronostic majeurs définis prospectivement, ont été analysés :

*un risque relatif inférieur à 1 indique que le protocole TAC est associé à une survie sans maladie et à une survie globale plus longues que le protocole FAC

Patientes présentant un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie (GEICAM 9805)

Les données d’une étude multicentrique, randomisée, en ouvert étayent l’utilisation de docétaxel pour le traitement adjuvant des patientes présentant un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie. 1 060 patientes ont été randomisées pour recevoir soit du docétaxel 75 mg/m² administré 1 heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m²de cyclophosphamide (539 patientes dans le bras TAC), soit 50 /m² de doxorubicine suivis de 500 mg/m² de fluorouracile et de 500 mg/m² de cyclophosphamide (521 patientes dans le bras FAC), en traitement adjuvant du cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire chez des patientes à haut risque de rechute selon les critères de St Gallen de 1998 (taille tumorale > 2 cm et/ou RE et RP négatifs et/ou grade histologique/nucléaire élevé (grade 2 ou 3) et/ou âge < 35 ans)). Les deux protocoles ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles.

Le docétaxel a été administré en perfusion d’1 heure, tous les autres médicaments étant administrés en bolus intraveineux le jour 1 toutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G-CSF a été instaurée de manière obligatoire dans le bras TAC après la randomisation de 230 patientes. L’incidence de neutropénie de grade 4, de neutropénie fébrile et d’infection neutropénique a diminué chez les patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF (voir rubrique 4.8). Dans les deux bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes présentant des tumeurs RE+ et/ou RP+ ont reçu 20 mg de tamoxifène une fois par jour pendant jusqu’à 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été prescrite selon les recommandations en vigueur dans les établissements participants et a été administrée à 57,3 % des patientes du bras TAC et à 51,2 % des patientes du bras FAC.

Une analyse principale et une analyse actualisée ont été effectuées. L’analyse principale a été effectuée lorsque toutes les patientes avaient plus de 5 ans de suivi (temps médian de suivi de 77 mois). L’analyse actualisée a été effectuée lorsque toutes les patientes avaient atteint leur visite de suivi à 10 ans (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) (sauf apparition d’événements de SSM ou patientes perdues du vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère d’évaluation principal de l’efficacité et la survie globale (SG) était le critère d’évaluation secondaire de l’efficacité.

Au temps médian de suivi de 77 mois, une survie sans maladie significativement plus longue dans le bras TAC que dans le groupe FAC a été démontrée. Les patientes traitées selon le protocole TAC ont obtenu une réduction du risque de rechute de 32 % par rapport aux patientes traitées selon le protocole FAC (risque relatif = 0,68, IC 95 % (0,49-0,93), p = 0,01). Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées selon le protocole TAC ont obtenu une réduction du risque de rechute de 16,5 % par rapport aux patientes traitées selon le protocole FAC (risque relatif = 0,84, IC 95 % (0,65-1,08), p = 0,1646). Les données de SSM n’étaient pas statistiquement significatives mais étaient encore associées à une tendance positive en faveur du protocole TAC.

Au temps médian de suivi de 77 mois, la survie globale (SG) était plus longue dans le bras TAC, les patientes traitées selon le protocole TAC ayant obtenu une réduction du risque de décès de 24 % par rapport aux patientes traitées selon le protocole FAC (risque relatif = 0,76, IC 95 % (0,46-1,26, p = 0,29). Toutefois, la distribution de la SG n’était pas significativement différente entre les 2 groupes.

Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées selon le protocole TAC ont obtenu une réduction du risque de décès de 9 % par rapport aux patientes traitées selon le protocole FAC (risque relatif = 0,91, IC 95 % (0,63-1,32)).

Le taux de survie était de 93,7 % dans le bras TAC et 91,4 % dans le bras FAC au temps de suivi de 8 ans et de 91,3 % dans le bras TAC et 89 % dans le bras FAC au temps de suivi de 10 ans.

Le rapport bénéfice/risque positif du protocole TAC par rapport au protocole FAC est resté inchangé.

Des sous-groupes de patientes du bras TAC, stratifiés selon des facteurs de pronostic majeurs définis prospectivement, ont été analysés lors de l’analyse principale (au temps médian de suivi de 77 mois) (voir tableau ci-dessous) :

Analyses en sous-groupes – étude du traitement adjuvant des patientes présentant un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire (analyse en intention de traiter)

*un risque relatif (TAC/FAC) inférieur à 1 indique que le protocole TAC est associé à une survie sans maladie plus longue que le protocole FAC.

Des analyses exploratoires en sous-groupes de la survie sans maladie pour les patientes répondant aux critères de St Gallen de 2009 – (population ITT) ont été effectuées et sont présentées ci-dessous :

TAC = docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide

FAC = 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophosphamide

IC = intervalle de confiance

RE = récepteur aux œstrogènes

RP = récepteur à la progestérone

^aRE/RP négatifs ou grade 3 ou taille tumorale > 5 cm

Le risque relatif a été estimé selon le modèle des risques proportionnels de Cox avec le groupe de traitement comme facteur.

Docétaxel en monothérapie

Deux études comparatives randomisées de phase III ont été effectuées avec le docétaxel selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m² toutes les 3 semaines respectivement chez 326 patientes présentant un cancer du sein métastatique après échec d’un agent alkylant et chez 392 patientes après échec d’une anthracycline.

Après échec d’un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la doxorubicine (75 mg/m² toutes les 3 semaines).

Sans affecter la survie globale (15 mois pour le docétaxel contre 14 mois pour la doxorubicine, p = 0,38) ou la survie sans progression (27 semaines pour le docétaxel contre 23 semaines pour la doxorubicine, p = 0,54), le docétaxel a augmenté le taux de réponse (52 % contre 37 %, p = 0,01) et raccourci le délai de réponse (12 semaines contre 23 semaines, p = 0,007). Trois patientes sous docétaxel (2 %) ont interrompu le traitement en raison d’une rétention hydrique, tandis que 15 patientes sous doxorubicine (9 %) l’ont interrompu en raison d’une toxicité cardiaque (trois cas d’insuffisance cardiaque congestive fatale).

Après échec d’une anthracycline, le docétaxel a été comparé à l’association mitomycine C et vinblastine (12 mg/m² toutes les 6 semaines et 6 mg/m² toutes les 3 semaines). Le docétaxel a augmenté le taux de réponse (33 % contre 12 %, p < 0,0001), la survie sans progression (19 semaines contre 11 semaines, p = 0,0004) et la survie globale (11 mois contre 9 mois, p = 0,01).

Au cours de ces deux études de phase III, le profil de sécurité du docétaxel s’est révélé conforme à celui observé dans les études de phase II (voir rubrique 4.8).

Une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert a été réalisée pour comparer le docétaxel en monothérapie au paclitaxel dans le traitement des patientes présentant un cancer du sein à un stade avancé ayant préalablement été traitées par une anthracycline. Au total, 449 patientes ont été randomisées pour recevoir soit du docétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m² en perfusion d’1 heure soit du paclitaxel à raison de 175 mg/m² en perfusion de 3 heures. Les deux protocoles ont été administrés toutes les 3 semaines.

Sans affecter le critère d’évaluation principal, à savoir le taux de réponse globale (32 % contre 25 %, p = 0,10), le docétaxel a prolongé la survie sans progression médiane (24,6 semaines contre 15,6 semaines ; p < 0.01) et la survie médiane (15,3 mois contre 12,7 mois ; p = 0,03).

Davantage d’effets indésirables de grade 3/4 ont été observés pour le docétaxel en monothérapie (55,4 %) que pour le paclitaxel (23,0 %).

Docétaxel en association avec la doxorubicine

Une vaste étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes présentant une maladie métastatique non traitées auparavant, a comparé l’association de doxorubicine (50 mg/m²) et de docétaxel (75 mg/m²) (bras AT) à l’association de doxorubicine (60 mg/m²) et de cyclophosphamide (600 mg/m²) (bras AC). Les deux protocoles ont été administrés le jour 1 toutes les 3 semaines.

· La survie sans progression (SSP) était significativement plus longue dans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,0138.

· La SSP médiane était de 37,3 semaines (IC 95 % : 33,4 – 42,1) dans le bras AT et de 31,9 semaines (IC 95 % : 27,4 – 36,0) dans le bras AC.

· Le taux de réponse globale (TRG) était significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,009.

· Le TRG était de 59,3 % (IC 95 % : 52,8 – 65,9) dans le bras AT et de 46,5 % (IC 95 % : 39,8 – 53,2) dans le bras AC.

Dans cette étude, le bras AT a montré une incidence plus élevée de neutropénie sévère (90 % contre 68,6 %), de neutropénie fébrile (33,3 % contre 10 %), d’infection (8 % contre 2,4 %), de diarrhée (7,5 % contre 1,4 %), d’asthénie (8,5 % contre 2,4 %) et de douleur (2,8 % contre 0 %) que le bras AC. D’autre part, le bras AC a montré une incidence plus élevée d’anémie sévère (15,8 % contre 8,5 %) que le bras AT, ainsi qu’une incidence plus élevée de toxicité cardiaque sévère : insuffisance cardiaque congestive (3,8 % contre 2,8 %), diminution absolue de la FEVG ≥ 20 % (13,1 % contre 6,1 %), diminution absolue de la FEVG ≥ 30 % (6,2 % contre 1,1 %). Des décès toxiques sont survenus chez 1 patiente du bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patientes du bras AC (1 par choc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive).

Dans les deux bras, la qualité de vie mesurée à l’aide du questionnaire EORTC était comparable et stable pendant le traitement et le suivi.

Docétaxel en association avec le trastuzumab

Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été étudié pour le traitement des patientes présentant un cancer du sein métastatique avec surexpression des HER2 et n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour leur maladie métastatique. Cent quatre-vingt-six patientes ont été randomisées pour recevoir du docétaxel (100 mg/m²) avec ou sans trastuzumab ; 60 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante à base d’anthracycline. Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientes, qu’elles aient auparavant reçu ou pas des anthracyclines adjuvantes. La principale méthode utilisée pour déterminer la positivité des HER2 dans cette étude pivot a été l’immunohistochimie (IHC). Une minorité de patientes a été testée par hybridation in situ en fluorescence (FISH). Dans cette étude, 87 % des patientes étaient IHC 3+ et 95 % des patientes incluses étaient IHC 3+ et/ou FISH positives. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau suivant :

SSP = survie sans progression ; « NE » indique qu’elle n’a pas pu être estimée ou qu’elle n’a pas encore été atteinte.

¹Population d’analyse complète (intention de traiter)

²Survie médiane estimée

Docétaxel en association avec la capécitabine

Les données d’une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée, contrôlée étayent l’utilisation du docétaxel en association avec la capécitabine pour le traitement des patientes présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie cytotoxique à base d’anthracycline. Dans cette étude, 255 patientes ont été randomisées pour recevoir du docétaxel (75 mg/m² en perfusion intraveineuse d’1 heure toutes les 3 semaines) et de la capécitabine (1 250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivis d’une période sans traitement d’1 semaine). 256 patientes ont été randomisées pour recevoir du docétaxel seul (100 mg/m² en perfusion intraveineuse d’1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras traité par l’association docétaxel + capécitabine (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours (docétaxel + capécitabine) contre 352 jours (docétaxel seul). Le taux de réponse objective globale dans l’ensemble de la population randomisée (évaluation par l’investigateur) était de 41,6 % (docétaxel + capécitabine) contre 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. La survie sans progression était supérieure dans le groupe traité par l’association docétaxel + capécitabine (p < 0,0001). La survie sans progression médiane était de 186 jours (docétaxel + capécitabine) contre 128 jours (docétaxel seul).

Cancer du poumon non à petites cellules

Patients préalablement traités par chimiothérapie avec ou sans radiothérapie

Dans une étude de phase III, chez des patients préalablement traités, la survie sans progression (12,3 semaines contre 7 semaines) et la survie globale étaient significativement plus longues pour le docétaxel à 75 mg/m² que pour les meilleurs soins de support (BSC). Le taux de survie à 1 an était aussi significativement plus élevé avec le docétaxel (40 %) qu’avec les BSC (16 %).

Il y a eu une utilisation moindre d’analgésiques morphiniques (p < 0,01), d’analgésiques non morphiniques (p < 0,01), d’autres médicaments liés à la maladie (p = 0,06) et de radiothérapie (p < 0,01) chez les patients traités par docétaxel à 75 mg/m² que chez ceux ayant reçu les BSC.

Le taux de réponse globale était de 6,8 % chez les patients évaluables et la durée de réponse médiane était de 26,1 semaines.

Docétaxel en association avec des sels de platine chez les patients n’ayant jamais reçu de chimiothérapie

Dans une étude de phase III, 1 218 patients présentant un CPNPC non résécable de stade IIIB ou IV, avec un KPS de 70 % ou plus, et n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été randomisés pour recevoir soit du docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion d’1 heure immédiatement suivi de 75 mg/m² de cisplatine (Cis) en 30-60 minutes toutes les 3 semaines, soit du docétaxel 75 mg/m² en perfusion d’1 heure en association avec du carboplatine (ASC 6 mg/mL.min) en 30-60 minutes toutes les 3 semaines, soit de la vinorelbine (V) 25 mg/m² administrée en 6-10 minutes les jours 1, 8, 15 et 22, suivie de 100 mg/m² de cisplatine administrés le jour 1 des cycles, toutes les 4 semaines (VCis).

Les données de survie, la survie sans progression médiane et les taux de réponse pour deux des bras de l’étude sont illustrés dans le tableau ci-dessous :

*: Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (stade de la maladie et région du traitement), d’après la population de patients évaluables.

Les critères d’évaluation secondaires incluaient la modification de la douleur, le score global de la qualité de vie selon l’EuroQoL-5D, l’échelle des symptômes du cancer du poumon et les modifications de l’indice de performance de Karnofsky. Les résultats de ces critères d’évaluation confirmaient ceux des critères d’évaluation principaux.

L’association docétaxel-carboplatine n’a montré ni équivalence ni non-infériorité en termes d’efficacité par rapport à l’association de référence VCis.

Cancer de la prostate

Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

La sécurité et l’efficacité du docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone chez les patients présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée. Au total, 1 006 patients avec un KPS ≥ 60 ont été randomisés dans les groupes de traitement suivants :

· Docétaxel 75 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 10 cycles.

· Docétaxel 30 mg/m² administré une fois par semaine pendant les 5 premières semaines d’un cycle de 6 semaines pendant 5 cycles.

· Mitoxantrone 12 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 10 cycles.

Les 3 protocoles ont été administrés en association avec 5 mg de prednisone ou de prednisolone deux fois par jour, en continu.

Les patients ayant reçu du docétaxel toutes les trois semaines ont démontré une survie globale significativement plus longue que ceux traités par mitoxantrone. L’augmentation de la survie observée dans le bras ayant reçu du docétaxel toutes les semaines n’était pas statistiquement significative par rapport au bras témoin traité par mitoxantrone. Les critères d’évaluation de l’efficacité pour les bras traités par docétaxel par rapport au bras témoin sont résumés dans le tableau suivant :

†Test du log-rank stratifié

*Seuil de significativité statistique = 0,0175

**PSA : antigène spécifique de la prostate

Étant donné que le docétaxel administré toutes les semaines présentait un profil de sécurité légèrement meilleur que le docétaxel administré toutes les 3 semaines, il est possible que certains patients puissent tirer bénéfice de ce protocole.

En termes de qualité de vie globale, aucune différence statistique n’a été observée entre les groupes de traitement.

Cancer de la prostate métastatique hormonosensible

Étude STAMPEDE

La sécurité et l’efficacité du docétaxel en association avec le traitement standard (ADT) chez les patients présentant un cancer de la prostate localement avancé à haut risque ou un cancer de la prostate métastatique hormonosensible ont été évaluées lors d’une étude multicentrique, randomisée, multi-bras, multi-stades (MAMS), avec un plan transparent de phase II/III (STAMPEDE - MRC PR08). Au total, 1 776 patients de sexe masculin ont été randomisés dans les bras de traitement d’intérêt suivants :

· Traitement standard + docétaxel 75 mg/m², administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles

· Traitement standard seul

Le docétaxel était administré en association avec la prednisone ou la prednisolone en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour.

Parmi les 1 776 patients randomisés, 1 086 (61 %) avaient une maladie métastatique, dont 362 ont été randomisés dans le bras docétaxel en association avec le traitement standard et 724 ont reçu le traitement standard seul.

Chez ces patients présentant un cancer de la prostate métastatique, la survie globale médiane était significativement plus longue dans les groupes traités par docétaxel que dans le groupe recevant le traitement standard seul, avec une survie globale médiane plus longue de 19 mois en cas d’ajout du docétaxel au traitement standard (RR = 0,76, IC 95 % = 0,62-0,92, p = 0,005).

Les résultats d’efficacité chez les patients présentant un cancer de la prostate métastatique dans le bras docétaxel par rapport au bras témoin sont résumés dans le tableau suivant :

Efficacité du docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone et du traitement standard chez des patients présentant un cancer de la prostate métastatique hormonosensible (STAMPEDE)

^aValeur p calculée à partir du test des rapports de vraisemblance et ajustée pour tous les facteurs de stratification (à l’exception du centre et de l’hormonothérapie prévue) et stratifiée par période de l’étude

^b Survie sans progression : temps écoulé entre la randomisation et la survenue du premier des événements suivants : progression biochimique (définie par une augmentation du PSA de 50 % par rapport au nadir des 24 semaines et un PSA supérieur à 4 ng/mL, confirmé par une nouvelle mesure ou un traitement) ; progression locale ganglionnaire ou métastatique ; événement squelettique ; ou décès lié au cancer de la prostate.

Étude CHAARTED

La sécurité et l’efficacité du docétaxel administré au début d’un traitement par privation androgénique (ADT) ont été évaluées chez des patients présentant un cancer de la prostate métastatique hormonosensible dans une étude de phase III multicentrique, randomisée (CHAARTED). Au total, 790 patients de sexe masculin ont été randomisés dans les 2 groupes de traitements suivants :

ADT + docétaxel 75 mg/m² administré au début de l’ADT, administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles

ADT seul

La survie globale médiane était significativement plus longue dans le groupe traité par docétaxel que dans le groupe traité par ADT seul, avec une survie globale médiane plus longue de 13,6 mois en cas d’ajout du docétaxel à l’ADT (risque relatif (RR) = 0,61, intervalle de confiance (IC) 95 % = 0,47-0,80, p = 0,0003).

Les résultats d’efficacité dans le bras docétaxel par rapport au bras témoin sont résumés dans le tableau suivant :

Efficacité du docétaxel et de l’ADT dans le traitement des patients présentant un cancer de la prostate métastatique hormonosensible (CHAARTED)

^aVariables de type délai avant apparition des événements : test du log-rank stratifié.

Variables de type taux de réponse : test exact de Fisher.

*Valeur p à des fins descriptives.

**Réponse du PSA : réponse de l’antigène spécifique de la prostate : taux de PSA < 0,2 ng/mL mesuré lors de deux dosages consécutifs séparés d’au moins 4 semaines.

^bDélai avant développement d’une résistance à la castration = délai entre la randomisation et la progression du PSA ou la progression clinique (c’est-à-dire, augmentation des métastases osseuses symptomatiques, progression selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), ou détérioration clinique liée au cancer selon l’avis de l’investigateur), selon la première de ces éventualités.

^cDélai avant progression clinique = délai entre la randomisation et la progression clinique (c’est-à-dire, augmentation des métastases osseuses symptomatiques, progression selon les critères RECIST, ou détérioration clinique liée au cancer selon l’avis de l’investigateur).

Adénocarcinome gastrique

Une étude randomisée, multicentrique, en ouvert a été effectuée pour évaluer la sécurité et l’efficacité du docétaxel dans le traitement des patients présentant un adénocarcinome gastrique métastatique, y compris un adénocarcinome de la jonction œsogastrique, n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour leur maladie métastatique. Au total, 445 patients ayant un KPS > 70 ont reçu soit du docétaxel (T) (75 mg/m² le jour 1) en association avec du cisplatine (C) (75 mg/m² le jour 1) et du 5-fluorouracile (F) (750 mg/m² par jour pendant 5 jours), soit du cisplatine (100 mg/m² le jour 1) et du 5-fluorouracile (1 000 mg/m² par jour pendant 5 jours). La durée d’un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et de 4 semaines pour le bras CF. Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle 1-16) pour le bras TCF contre 4 (intervalle 1-12) pour le bras CF. La survie sans progression (SSP) était le critère d’évaluation principal. La réduction du risque de progression était de 32,1 % et elle était associée à une SSP significativement plus longue (p = 0,0004) dans le bras TCF. La survie globale était aussi significativement plus longue (p = 0,0201) dans le bras TCF, avec une réduction du risque de mortalité de 22,7 %. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau suivant :

Efficacité du docétaxel dans le traitement des patients présentant un adénocarcinome gastrique

*Test du log-rank non stratifié

Les analyses en sous-groupes en fonction de l’âge, du sexe et de l’origine ethnique étaient systématiquement en faveur du bras TCF par rapport au bras CF.

Une analyse actualisée de la survie effectuée après un suivi médian de 41,6 mois a montré que la différence en faveur du protocole TCF n’était plus statistiquement significative et que le bénéfice du protocole TCF par rapport au protocole CF est clairement visible entre le mois 18 et le mois 30 de suivi.

Globalement, la qualité de vie (QdV) et le bénéfice clinique sont systématiquement en faveur d’une amélioration dans le bras TCF. Le délai d’apparition d’une détérioration définitive de 5 % de l’état de santé général au questionnaire QLQ-C30 (p = 0,0121) et d’une aggravation définitive de l’indice de performance de Karnofsky (p = 0,0088) était plus long chez les patients traités selon le protocole TCF que chez ceux traités selon le protocole CF.

Cancer de la tête et du cou

· Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX 323)

La sécurité et l’efficacité du docétaxel dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC) ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, multicentrique, en ouvert (TAX 323). Dans cette étude, 358 patients présentant un CETC localement avancé inopérable et un indice de performance OMS de 0 ou 1 ont été randomisés dans l’un des deux bras de traitement. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m² suivi de cisplatine (P) 75 mg/m² suivi de 5-fluorouracile (F) 750 mg/m² par jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce protocole était administré toutes les trois semaines pendant 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins mineure (≥ 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. À la fin de la chimiothérapie, les patients dont la maladie n’avait pas progressé ont reçu une radiothérapie (RT) conformément aux recommandations en vigueur pendant 7 semaines (TPF/RT), dans un délai minimal de 4 semaines et un délai maximal de 7 semaines.

Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m² suivi de 5-fluorouracile (F) 1 000 mg/m² par jour pendant 5 jours. Ce protocole était administré toutes les trois semaines pendant 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins mineure (≥ 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. À la fin de la chimiothérapie, les patients dont la maladie n’avait pas progressé ont reçu une radiothérapie (RT) conformément aux recommandations en vigueur pendant 7 semaines (PF/RT), dans un délai minimal de 4 semaines et un délai maximal de 7 semaines. La radiothérapie locorégionale a été administrée soit de façon conventionnelle (1,8 Gy – 2,0 Gy une fois par jour, 5 jours par semaine, pour une dose totale de 66 à 70 Gy), soit de façon accélérée / hyperfractionnée (deux fois par jour, avec un minimum de 6 heures entre deux séances, 5 jours par semaine). La dose totale recommandée était de 70 Gy pour les protocoles accélérés et de 74 Gy pour les protocoles hyperfractionnés. Une résection chirurgicale était autorisée à la suite de la chimiothérapie, avant ou après la radiothérapie. Les patients du bras TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine orale à raison de 500 mg deux fois par jour pendant 10 jours, en commençant le jour 5 de chaque cycle, ou équivalent.

Le critère d’évaluation principal de cette étude, à savoir la survie sans progression (SSP), était significativement plus long dans le bras TPF que dans le bras PF, p = 0,0042 (SSP médiane : respectivement 11,4 mois contre 8,3 mois) après un suivi global médian de 33,7 mois. La survie globale médiane était aussi significativement plus longue dans le bras TPF que dans le bras PF (SG médiane : respectivement 18,6 mois contre 14,5 mois) avec une réduction du risque de mortalité de 28 %, p = 0,0128. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Efficacité du docétaxel dans le traitement d’induction des patients présentant un CETC localement avancé inopérable (analyse en intention de traiter)

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur du docétaxel + cisplatine + 5-FU

*Modèle de Cox (ajustement en fonction du site de la tumeur primitive, des stades cliniques T et N et de l’indice de performance OMS)

**Test du log-rank

***Test du Chi

Paramètres de qualité de vie

Les patients traités selon le protocole TPF ont connu une détérioration significativement moins importante de leur état de santé général que ceux traités selon le protocole PF (p = 0,01, selon l’échelle EORTC QLQ-C30).

Paramètres de bénéfices cliniques

L’échelle d’indice de performance, selon les sous-échelles spécifiques au cancer de la tête et du cou (PSS-HN) destinées à mesurer l’intelligibilité du discours, la capacité à manger en public et le caractère normal de l’alimentation, était significativement en faveur du protocole TPF par rapport au protocole PF.

Le délai médian d’apparition de la première détérioration de l’indice de performance OMS était significativement plus long dans le bras TPF que dans le bras PF. Le score d’intensité de la douleur s’est amélioré pendant le traitement dans les deux groupes, témoignant d’une prise en charge adéquate de la douleur.

· Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX 324)

La sécurité et l’efficacité du docétaxel dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC) localement avancé ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, multicentrique, en ouvert (TAX 324). Dans cette étude, 501 patients, présentant un CETC localement avancé et un indice de performance OMS de 0 ou 1, ont été randomisés dans l’un des deux bras. La population de l’étude incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients ayant une faible probabilité de curabilité chirurgicale et des patients visant une préservation d’organe. L’évaluation de l’efficacité et de la sécurité s’est exclusivement intéressée aux critères d’évaluation de la survie ; le succès de la préservation d’organe n’a pas été formellement étudié. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m² par perfusion intraveineuse le jour 1, suivi de cisplatine (P) 100 mg/m² administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes à 3 heures, suivi d’une perfusion intraveineuse continue de 5-fluorouracile (F) 1 000 mg/m²/jour du jour 1 au jour 4. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients dont la maladie n’avait pas progressé devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 minutes à 3 heures le jour 1, suivi d’une perfusion intraveineuse continue de 5-fluorouracile (F) 1 000 mg/m²/jour du jour 1 au jour 5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients dont la maladie n’avait pas progressé devaient recevoir une CRT conformément au protocole (PF/CRT).

Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT après la chimiothérapie d’induction, dans un délai de 3 à 8 semaines après le début du dernier cycle (jour 22 à jour 56 du dernier cycle). Pendant la radiothérapie, du carboplatine (ASC 1,5) était administré une fois par semaine en perfusion intraveineuse d’une heure pour un maximum de 7 doses.

La radiation était délivrée au moyen d’un équipement de haute énergie à raison d’une seule séance par jour (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines, pour une dose totale de 70-72 Gy). Une chirurgie au niveau du site de la tumeur primitive et/ou du cou pouvait être envisagée à tout moment à l’issue de la CRT. Tous les patients du bras à base de docétaxel de l’étude ont reçu une prophylaxie antibiotique.

La survie globale (SG), qui était le critère d’évaluation principal de l’efficacité dans cette étude, était significativement plus longue (test du log-rank, p = 0,0058) avec le protocole à base de docétaxel qu’avec le protocole PF (SG médiane : respectivement 70,6 mois contre 30,1 mois), avec une réduction du risque de mortalité de 30 % par rapport au protocole PF (risque relatif (RR) = 0,70, intervalle de confiance (IC) 95 % = 0,54-0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. Le critère d’évaluation secondaire, à savoir la SSP, a démontré une réduction du risque de progression ou de décès de 29 % et une amélioration de la SSP médiane de 22 mois (35,5 mois pour le bras TPF et 13,1 mois pour le bras PF). La significativité statistique était également atteinte, avec un RR de 0,71 ; IC 95 % 0,56-0,90 ; test du log-rank = 0,004. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Efficacité du docétaxel dans le traitement d’induction des patients présentant un CETC localement avancé (analyse en intention de traiter)

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur du docétaxel + cisplatine + fluorouracile

*Test du log-rank non ajusté

**Test du log-rank non ajusté, non ajusté pour les comparaisons multiples

***Test du Chi², non ajusté pour les comparaisons multiples

NA – non applicable

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le docétaxel dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le carcinome gastrique et le cancer de la tête et du cou, à l’exception des carcinomes du nasopharynx de types II et III moins différenciés (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La pharmacocinétique du docétaxel a été évaluée chez des patients cancéreux après administration de 20-115 mg/m² dans des études de phase I. Le profil pharmacocinétique du docétaxel est indépendant de la dose et conforme à un modèle pharmacocinétique à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 min, 36 min et entre 11,1 h et 17,5 h pour les phases respectivement α, β et γ (terminale) lorsque les échantillons sont prélevés sur une période allant jusqu'à 24 heures. Une étude supplémentaire évaluant la pharmacocinétique du docétaxel à des doses similaires (75 - 100 mg/m²) chez des patients, mais sur un intervalle de temps plus long (plus de 22 jours) a révélé une demi-vie d'élimination terminale moyenne plus longue, comprise entre 91 et 120 heures. La phase tardive est due, en partie, à une sortie relativement lente du docétaxel du compartiment périphérique.

Distribution

Après administration d’une dose de 100 mg/m² en perfusion d’une heure, une concentration plasmatique maximale moyenne de 3,7 μg/mL a été obtenue avec une ASC correspondante de 4,6 h.µg/mL. Les valeurs moyennes de la clairance corporelle totale et du volume de distribution à l’état d’équilibre étaient respectivement de 21 L/h/m² et 113 L. La variation interindividuelle de la clairance corporelle totale était d’environ 50 %. Le docétaxel est lié à plus de 95 % aux protéines plasmatiques.

Élimination

Une étude du docétaxel marqué au C¹⁴ a été effectuée chez trois patients cancéreux. Le docétaxel a été éliminé en sept jours dans l’urine et les fèces après un processus de métabolisme oxydatif lié au cytochrome P450 du groupement ester tert-butylique. L’excrétion urinaire et fécale correspondait respectivement à environ 6 % et 75 % de la radioactivité administrée. Environ 80 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces sont excrétés au cours des premières 48 heures sous la forme d’un métabolite inactif majeur et de 3 métabolites inactifs mineurs et de très faibles quantités de médicament inchangé.

Populations particulières

Âge et sexe

Une analyse pharmacocinétique de population sous docétaxel a été effectuée sur 577 patients.

Les paramètres pharmacocinétiques estimés à l’aide du modèle étaient très proches de ceux estimés à partir des études de phase I. La pharmacocinétique du docétaxel ne variait pas selon l’âge ou le sexe du patient.

Insuffisance hépatique

Chez un petit nombre de patients (n = 23) dont les données biochimiques suggèrent une insuffisance hépatique légère à modérée (taux d’ALAT et d’ASAT ≥ 1,5 fois la LSN associés à des taux de phosphatases alcalines ≥ 2,5 fois la LSN), la clairance totale était réduite de 27 % en moyenne (voir rubrique 4.2).

Rétention hydrique

La clairance du docétaxel n’était pas modifiée chez les patients présentant une rétention hydrique légère à modérée et aucune donnée n’est disponible pour les patients présentant une rétention hydrique sévère.

Traitement en association

Doxorubicine

En cas d’utilisation en association, le docétaxel n’influence pas la clairance de la doxorubicine ni les taux plasmatiques du doxorubicinol (un métabolite de la doxorubicine). La pharmacocinétique du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide n’a pas été modifiée par leur administration concomitante.

Capécitabine

Une étude de phase I évaluant l’effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et inversement n’a montré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel (C_max et ASC) et aucun effet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5’-DFUR, un métabolite important de la capécitabine.

Cisplatine

La clairance du docétaxel en association avec le cisplatine était similaire à celle observée après une monothérapie. Le profil pharmacocinétique du cisplatine administré peu de temps après la perfusion de docétaxel est similaire à celui observé avec le cisplatine seul.

Cisplatine et 5-fluorouracile

L’administration concomitante de docétaxel, de cisplatine et de 5-fluorouracile chez 12 patients présentant des tumeurs solides n’a pas eu d’influence sur la pharmacocinétique de chacun des médicaments.

Prednisone et dexaméthasone

L’effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administré avec une prémédication standard par dexaméthasone a été étudié chez 42 patients.

Prednisone

Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène du docétaxel n’a pas été étudié.

Le docétaxel s’est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d’aberration chromosomique in vitro sur les cellules CHO-K1 ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Toutefois, il n’a pas induit de mutagénicité dans le test d’Ames ou l’essai de mutation génique CHO/HGPRT. Ces résultats concordent avec l’activité pharmacologique du docétaxel.

Les effets indésirables sur les testicules observés dans les études de toxicité chez le rat suggèrent que le docétaxel pourrait altérer la fertilité masculine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

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6.1. Liste des excipients

Polysorbate 80

Éthanol anhydre

Acide citrique

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Flacon avant ouverture

2 ans

Après ouverture du flacon

Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement après ouverture. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

Après ajout dans la poche de perfusion

D’un point de vue microbiologique, la reconstitution/dilution doit être effectuée dans des conditions aseptiques et contrôlées et la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

Une fois ajoutée dans la poche de perfusion en suivant les recommandations, la solution pour perfusion de docétaxel est stable pendant 8 heures à une température ne dépassant pas 25 °C. Elle doit être administrée dans les 8 heures (incluant une heure de perfusion intraveineuse).

De plus, la stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion préparée en suivant les recommandations a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C dans des poches non-PVC.

La solution pour perfusion de docétaxel est supersaturée, par conséquent elle peut se cristalliser dans le temps. Si des cristaux apparaissent, la solution ne doit plus être utilisée et doit être jetée.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore (verre de type 1) de 10 mL avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle recouvert de Téflon de 20 mm et une capsule flip-off en aluminium de 20 mm, contenant 8 mL de solution à diluer.

Chaque boîte contient un flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

DOCETAXEL HIKMA est un agent antinéoplasique et, comme avec d’autres composés potentiellement toxiques, des précautions doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation des solutions de DOCETAXEL HIKMA. Il est recommandé de porter des gants.

En cas de contact de la solution à diluer ou de la solution pour perfusion de DOCETAXEL HIKMA avec la peau, laver immédiatement et abondamment à l’eau et au savon. En cas de contact de la solution à diluer ou de la solution pour perfusion de DOCETAXEL HIKMA avec les muqueuses, laver immédiatement et abondamment à l’eau.

Préparation pour l’administration intraveineuse

Préparation de la solution pour perfusion

NE PAS utiliser d’autres médicaments contenant du docétaxel se présentant sous 2 flacons (solution à diluer et solvant) avec ce médicament (DOCETAXEL HIKMA 160 mg/8 mL, solution à diluer pour perfusion, qui contient seulement 1 flacon).

DOCETAXEL HIKMA 160 mg/8 mL, solution à diluer pour perfusion ne requiert PAS de dilution préalable avec un solvant et est prêt à être ajouté à la solution pour perfusion.

Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement.

Si les flacons sont conservés au réfrigérateur, laisser reposer le nombre requis de boîtes de DOCETAXEL HIKMA 160 mg/8 mL, solution à diluer pour perfusion à une température ne dépassant pas 25 °C pendant 5 minutes avant utilisation.

Plus d’un flacon de DOCETAXEL HIKMA 160 mg/8 mL, solution à diluer pour perfusion peut être nécessaire pour obtenir la dose prescrite à un patient. Extraire de façon aseptique la quantité requise de DOCETAXEL HIKMA SOLUTION A DILUER POUR PERFUSION à l’aide d’une seringue graduée munie d’une aiguille de calibre 21G.

Dans un flacon de DOCETAXEL HIKMA 160 mg/8 mL, solution à diluer pour perfusion, la concentration de docétaxel est de 20 mg/mL.

Le volume requis de DOCETAXEL HIKMA SOLUTION A DILUER POUR PERFUSION doit être injecté en une injection unique (en une seule fois) dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 mL contenant soit une solution de glucose à 5 % soit une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour perfusion.

Si une dose supérieure à 190 mg de docétaxel est requise, utiliser un volume plus important de vecteur de perfusion de sorte que la concentration en docétaxel de 0,74 mg/mL ne soit pas dépassée.

Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par un mouvement oscillatoire.

La poche de solution pour perfusion doit être utilisée dans les 8 heures à une température ne dépassant pas 25 °C incluant l’heure de perfusion au patient.

Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution pour perfusion de DOCETAXEL HIKMA doit être contrôlée visuellement avant toute utilisation ; les solutions contenant un précipité doivent être éliminées.

Les restes de médicament ainsi que tout le matériel utilisé pour la reconstitution, la dilution et l’administration doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières habituelles applicables aux agents antinéoplasiques et conformément à la règlementation en vigueur relative à l’élimination des déchets dangereux.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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HIKMA FARMACÊUTICA (PORTUGAL), S.A.

ESTRADA DO RIO DA MÓ, 8, 8A E 8B

FERVENÇA

2705-906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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· 34009 303 132 3 7 : 8 mL en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Redirection vers le haut de page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

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Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Redirection vers le haut de page

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents de cancérologie

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

ANSM - Mis à jour le : 05/08/2025

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

DOCETAXEL HIKMA 160 mg/8 mL, solution à diluer pour perfusion

docétaxel

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmier/ère.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu'est-ce que DOCETAXEL HIKMA 160 mg/8 mL, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser DOCETAXEL HIKMA 160 mg/8 mL, solution à diluer pour perfusion?

3. Comment utiliser DOCETAXEL HIKMA 160 mg/8 mL, solution à diluer pour perfusion?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver DOCETAXEL HIKMA 160 mg/8 mL, solution à diluer pour perfusion?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE DOCETAXEL HIKMA 160 mg/8 mL, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique : Taxanes, code ATC : L01CD02.

Le nom de ce médicament est DOCETAXEL HIKMA. Son nom courant est docétaxel. Le docétaxel est une substance extraite des aiguilles de l’if.

Le docétaxel appartient à la famille des médicaments anticancéreux appelés taxoïdes.

DOCETAXEL HIKMA a été prescrit par votre médecin pour le traitement du cancer du sein, de formes spéciales de cancer du poumon (cancer du poumon non à petites cellules), du cancer de la prostate, du cancer gastrique ou du cancer de la tête et du cou :

· Pour le traitement du cancer du sein à un stade avancé, DOCETAXEL HIKMA peut être administré seul ou en association avec la doxorubicine, le trastuzumab ou la capécitabine.

· Pour le traitement du cancer du sein à un stade précoce avec ou sans atteinte des ganglions lymphatiques, DOCETAXEL HIKMA peut être administré en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide.

· Pour le traitement du cancer du poumon, DOCETAXEL HIKMA peut être administré seul ou en association avec le cisplatine.

· Pour le traitement du cancer de la prostate, DOCETAXEL HIKMA est administré en association avec la prednisone ou la prednisolone.

· Pour le traitement du cancer gastrique métastatique, DOCETAXEL HIKMA est administré en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.

· Pour le traitement du cancer de la tête et du cou, DOCETAXEL HIKMA est administré en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER DOCETAXEL HIKMA 160 mg/8 mL, solution à diluer pour perfusion ? Redirection vers le haut de page

Vous ne devez pas recevoir DOCETAXEL HIKMA :

· si vous êtes allergique (hypersensible) au docétaxel ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· si le nombre de vos globules blancs est trop bas ;

· si vous souffrez d’une maladie hépatique sévère.

Avertissements et précautions

Avant chaque traitement par DOCETAXEL HIKMA, vous devrez effectuer des analyses de sang afin de vérifier que vous avez assez de globules blancs et une fonction hépatique suffisante pour recevoir ce médicament. En cas de modifications de vos globules blancs, vous risquez de présenter de la fièvre ou des infections.

Veuillez informer immédiatement votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmier/ère si vous avez une douleur ou une sensibilité abdominale, une diarrhée, une hémorragie rectale, du sang dans les selles ou de la fièvre. Ces symptômes peuvent être les premiers signes d’une toxicité gastro-intestinale grave, pouvant être fatale. Votre médecin doit les évaluer immédiatement.

Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmier/ère si vous avez des problèmes de vision. Dans ce cas, notamment en cas de vision trouble, vous devez immédiatement avoir un examen des yeux et de la vue.

Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmier/ère si vous avez déjà développé une réaction allergique à la suite d’un traitement par le paclitaxel.

Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmier/ère si vous avez des problèmes cardiaques.

En cas d’apparition ou d’aggravation de problèmes au niveau de vos poumons (fièvre, essoufflement ou toux), veuillez en informer immédiatement votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmier/ère. Votre médecin pourra arrêter votre traitement immédiatement.

Vous devrez prendre une prémédication composée d’un corticoïde oral comme la dexaméthasone, un jour avant l’administration de DOCETAXEL HIKMA, et continuer pendant un ou deux jours par la suite, afin de minimiser certains effets indésirables susceptibles de survenir après la perfusion de DOCETAXEL HIKMA, notamment des réactions allergiques et une rétention hydrique (gonflement des mains, des pieds, des jambes ou prise de poids).

Pendant le traitement, des médicaments pourront vous être administrés pour maintenir le nombre de vos globules blancs.

Des problèmes de peau sévères tels qu’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse épidermique toxique (NET), une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportés avec le docétaxel :

· Les symptômes de SSJ/NET peuvent inclure des cloques, un décollement ou un saignement sur n’importe quelle partie de votre peau (incluant les lèvres, les yeux, la bouche, le nez, les organes génitaux, les mains ou les pieds) avec ou sans éruption. En même temps, vous pouvez également avoir des symptômes pseudo-grippaux, tels que fièvre, frissons ou douleurs dans les muscles.

· Les symptômes de PEAG peuvent inclure une éruption étendue rouge, squameuse, avec des bosses sous une peau gonflée (incluant les plis, le tronc et les mains et les bras) et des cloques accompagnées de fièvre.

Si vous présentez des réactions cutanées sévères ou l’une des réactions listées ci-dessus, contactez immédiatement votre médecin ou un professionnel de santé.

Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmier/ère si vous avez des problèmes rénaux ou des taux élevés d’acide urique dans le sang avant le début de DOCETAXEL HIKMA.

DOCETAXEL HIKMA contient de l’alcool. Si vous souffrez de dépendance alcoolique, d’épilepsie ou d’insuffisance hépatique, parlez-en à votre médecin. Voir aussi la rubrique « DOCETAXEL HIKMA contient de l’éthanol (alcool) » ci-dessous.

Autres médicaments et DOCETAXEL HIKMA

Informez votre médecin ou pharmacien hospitalier si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments en vente libre. En effet, DOCETAXEL HIKMA ou l’autre médicament pourrait ne pas agir aussi efficacement que prévu et le risque d’effets secondaires pourrait augmenter.

La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.

Grossesse, allaitement et fertilité

Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament.

Vous NE devez PAS prendre DOCETAXEL HIKMA si vous êtes enceinte sauf si votre médecin vous l’a clairement indiqué.

Vous ne devez pas devenir enceinte pendant et dans les 2 mois suivant la fin de votre traitement avec ce médicament et devez utiliser une méthode contraceptive efficace pendant et dans les 2 mois suivant la fin du traitement, car DOCETAXEL HIKMA pourrait porter préjudice au fœtus. Si vous devenez enceinte pendant votre traitement, informez-en immédiatement votre médecin.

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par DOCETAXEL HIKMA.

Si vous êtes un homme traité par DOCETAXEL HIKMA, vous ne devez pas être père d'un enfant et devez utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 4 mois qui suivent la fin du traitement par ce médicament. Il est recommandé de demander conseil sur la conservation du sperme avant le traitement car le docétaxel peut altérer la fertilité masculine.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Vous pouvez ressentir des effets indésirables de ce médicament qui pourraient altérer votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des outils ou des machines (voir rubrique 4 Quels sont les effets indésirables éventuels ?). Si cela se produit, ne conduisez pas et n’utilisez pas d’outils ou de machines avant d’avoir discuté avec votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien hospitalier.

DOCETAXEL HIKMA contient de l’éthanol (alcool)

Ce médicament contient 50 % (en volume) d’éthanol (alcool), c’est-à-dire jusqu’à :

Flacon de 20 mg/1 mL : 395 mg (0,5 mL) par flacon, ce qui équivaut à 10 mL de bière ou 4 mL de vin

Flacon de 80 mg/4 mL :1 580 mg (2 mL) par flacon, ce qui équivaut à 40 mL de bière ou 17 mL de vin.

Flacon de 160 mg/8 mL : 3 160 mg (4 mL) par flacon, ce qui équivaut à 80 mL de bière ou 33 mL de vin.

Délétère pour les patients souffrant d’alcoolisme.

À prendre en compte en cas de grossesse ou d’allaitement, chez les enfants et dans les groupes de patients à haut risque tels que les patients souffrant de maladie hépatique ou d’épilepsie.

La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut avoir des effets sur le système nerveux central (la partie du système nerveux qui inclut le cerveau et la moelle épinière).

3. COMMENT UTILISER DOCETAXEL HIKMA 160 mg/8 mL, solution à diluer pour perfusion ? Redirection vers le haut de page

DOCETAXEL HIKMA vous sera administré par un professionnel de santé.

Dose habituelle

La dose dépendra de votre poids et de votre état de santé général. Votre médecin calculera votre surface corporelle en mètres carrés (m²) et déterminera la dose qui vous convient.

Mode et voie d’administration

DOCETAXEL HIKMA vous sera administré en perfusion dans une de vos veines (voie intraveineuse). La perfusion durera environ une heure, pendant laquelle vous serez à l’hôpital.

Fréquence d’administration

Vous recevrez normalement votre perfusion toutes les 3 semaines.

Votre médecin pourra modifier la dose et la fréquence d’administration en fonction de vos analyses de sang, de votre état général et de votre réponse à DOCETAXEL HIKMA. Veuillez informer votre médecin notamment en cas de diarrhée, de plaies dans la bouche, de sensation d’engourdissement, de picotements et fourmillements ou de fièvre, et lui fournir les résultats de vos analyses de sang. Ces informations lui permettront de déterminer si une réduction de dose est nécessaire.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien hospitalier.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Votre médecin vous en parlera et vous expliquera les risques et bénéfices potentiels de votre traitement.

Les effets indésirables de DOCETAXEL HIKMA utilisé seul les plus souvent rapportés sont les suivants : diminution du nombre des globules rouges ou des globules blancs, alopécie, nausées, vomissements, plaies dans la bouche, diarrhée et fatigue.

La sévérité des effets indésirables de DOCETAXEL HIKMA peut augmenter lorsque DOCETAXEL HIKMA est administré en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques.

Pendant la perfusion à l’hôpital, les réactions allergiques suivantes (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) peuvent survenir :

· bouffées de chaleur, réactions cutanées, démangeaisons,

· oppression thoracique ; difficultés respiratoires,

· fièvre ou frissons,

· douleurs dorsales,

· hypotension.

Des réactions plus sévères peuvent survenir.

Si vous avez déjà développé une réaction allergique au paclitaxel, vous êtes susceptible de développer une réaction allergique au docétaxel, qui peut s’avérer plus sévère.

Le personnel hospitalier surveillera étroitement votre état pendant le traitement. Si vous constatez l’un de ces effets, signalez-le-lui immédiatement.

Entre deux perfusions de DOCETAXEL HIKMA, les effets suivants peuvent survenir et leur fréquence peut varier selon les associations de médicaments reçues :

Très fréquent (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) :

· infections, diminution du nombre des globules rouges (anémie) ou blancs (importants pour combattre l’infection) et des plaquettes,

· fièvre : en cas de fièvre, prévenez immédiatement votre médecin,

· réactions allergiques telles que décrites ci-dessus,

· perte d’appétit (anorexie),

· insomnie,

· sensation d’engourdissement, picotements, fourmillements ou douleurs dans les articulations ou les muscles,

· maux de tête,

· altération du goût,

· inflammation de l’œil ou larmoiement excessif,

· gonflement dû à un mauvais drainage lymphatique,

· essoufflement,

· écoulement nasal ; inflammation de la gorge et du nez ; toux,

· saignements de nez,

· plaies dans la bouche,

· troubles digestifs incluant nausées, vomissements et diarrhée, constipation,

· douleur abdominale,

· indigestion,

· perte de cheveux : dans la plupart des cas, les cheveux repousseront normalement. Dans certains cas (fréquence indéterminée), une perte permanente de cheveux a été observée,

· rougeur et gonflement des paumes des mains ou des plantes des pieds pouvant faire peler la peau (cela peut également survenir sur les bras, le visage ou le corps),

· changement de couleur des ongles, qui peuvent se décoller,

· douleurs musculaires, dorsales ou osseuses,

· modification ou absence des règles,

· gonflement des mains, des pieds et des jambes,

· fatigue ou symptômes pseudo-grippaux,

· prise ou perte de poids,

· infection des voies respiratoires supérieures.

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

· candidose buccale,

· déshydratation,

· sensations vertigineuses,

· troubles de l’audition,

· baisse de la pression artérielle ; battements du cœur irréguliers ou rapides,

· insuffisance cardiaque,

· œsophagite,

· bouche sèche,

· déglutition difficile ou douloureuse,

· hémorragie,

· augmentation des enzymes hépatiques (d’où la nécessité d’analyses de sang régulières),

· augmentation du taux de sucre dans le sang (diabète),

· diminution du potassium, du calcium et/ou des phosphates dans votre sang.

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

· évanouissement,

· au site d’injection, réactions cutanées, phlébite (inflammation de la veine) ou gonflement,

· caillots de sang,

· une leucémie myéloïde aiguë et un syndrome myélodysplasique (types de cancers du sang) pourraient survenir chez les patients traités par docétaxel avec certains autres traitements anticancéreux.

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

· inflammation du côlon, de l’intestin grêle, pouvant être fatale (fréquence indéterminée) ; perforation intestinale.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

· maladie pulmonaire interstitielle (inflammation des poumons entraînant une toux et des difficultés respiratoires ; l’inflammation des poumons peut aussi survenir lorsque le traitement par docétaxel est utilisé avec une radiothérapie),

· pneumonie (infection des poumons),

· fibrose pulmonaire (cicatrices et épaississement au niveau des poumons avec essoufflement),

· vision trouble due à un gonflement de la rétine de l’œil (œdème maculaire cystoïde),

· diminution du sodium et/ou du magnésium dans votre sang (troubles de l’équilibre électrolytique),

· arythmie ventriculaire ou tachycardie ventriculaire (se traduisant par un rythme cardiaque irrégulier et/ou rapide, un essoufflement sévère, des sensations vertigineuses et/ou un évanouissement). Certains de ces symptômes peuvent être graves. Si vous souffrez de l’un d’entre eux, prévenez immédiatement votre médecin,

· réactions cutanées au niveau d’un site d’injection ayant déjà présenté une réaction cutanée,

· un lymphome non hodgkinien (cancer affectant le système immunitaire) et d’autres cancers pourraient survenir chez les patients traités par docétaxel avec certains autres traitements anticancéreux,

· syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET) (cloques, décollement, ou saignement sur n’importe quelle partie de votre peau (incluant les lèvres, les yeux, la bouche, le nez, les organes génitaux, les mains ou les pieds) avec ou sans éruption. En même temps, vous pouvez également avoir des symptômes pseudo-grippaux tels que fièvre, frissons, ou douleur dans les muscles),

· pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (éruption étendue, rouge, squameuse, avec des bosses sous une peau gonflée (incluant les plis, le tronc et les mains et les bras) et des cloques accompagnées de fièvre),

· le syndrome de lyse tumorale est un problème grave révélé par des changements dans votre bilan sanguin tels qu’une augmentation des taux d’acide urique, de potassium, de phosphore et une diminution du taux de calcium ; cela entraîne des symptômes tels que des convulsions, une insuffisance rénale (réduction de la quantité d’urine ou urine foncée) et des troubles du rythme cardiaque. Si cela se produit, vous devez en informer immédiatement votre médecin,

· myosite (inflammation des muscles – chaleur, rougeur, gonflement – qui induit une douleur et une faiblesse musculaire).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: https://signalement.social-sante.gouv.fr/

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER DOCETAXEL HIKMA 160 mg/8 mL, solution à diluer pour perfusion ? Redirection vers le haut de page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte extérieure et sur l’étiquette du flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Utilisez le flacon immédiatement après son ouverture. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

D’un point de vue microbiologique, la reconstitution/dilution doit être effectuée dans des conditions aseptiques et contrôlées.

Utilisez immédiatement le médicament après ajout dans la poche de perfusion. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 8 heures à une température ne dépassant 25 °C, incluant une heure de perfusion.

La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion préparée en suivant les recommandations a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C dans des poches non-PVC.

La solution pour perfusion de docétaxel est supersaturée, par conséquent elle peut se cristalliser dans le temps. Si des cristaux apparaissent, la solution ne doit plus être utilisée et doit être jetée.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient DOCETAXEL HIKMA

· La substance active est :

Chaque mL de solution à diluer contient 20 mg de docétaxel.

Un flacon de 8 mL contient 160 mg de docétaxel

· Les autres composants sont : polysorbate 80, éthanol anhydre et acide citrique.

Qu’est-ce que DOCETAXEL HIKMA et contenu de l’emballage extérieur

DOCETAXEL HIKMA solution à diluer pour perfusion est une solution jaune clair à jaune-brunâtre.

La solution à diluer est présentée dans un flacon en verre incolore (verre de type 1) de 10 mL avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle recouvert de Téflon de 20 mm et une capsule flip-off en aluminium de 20 mm.

Chaque boîte contient un flacon de 8 mL de solution à diluer (160 mg de docétaxel).

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

HIKMA FARMACÊUTICA (PORTUGAL), S.A.

ESTRADA DO RIO DA MÓ, 8, 8A E 8B

FERVENÇA

2705-906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

HIKMA France

LES COLLINES DE L’ARCHE

IMMEUBLE OPERA E

76 ROUTE DE LA DEMI-LUNE

92800 PUTEAUX

Fabricant

THYMOORGAN PHARMAZIE GMBH

SCHIFFGRABEN 23

38690 GOSLA

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{mois AAAA}.

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

GUIDE DE PRÉPARATION DE DOCETAXEL HIKMA 160 mg/8 mL, solution à diluer pour perfusion

Il est important que vous lisiez la totalité de ce guide avant la préparation de la solution pour perfusion DOCETAXEL HIKMA.

Recommandations pour une manipulation sans risque

Le docétaxel est un agent antinéoplasique et, comme avec d’autres composés potentiellement toxiques, des précautions doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation des solutions de docétaxel. Il est recommandé de porter des gants.

En cas de contact de la solution à diluer ou de la solution pour perfusion de DOCETAXEL HIKMA avec la peau, laver immédiatement et abondamment à l’eau et au savon. En cas de contact avec les muqueuses, laver immédiatement et abondamment à l’eau.

Préparation de l’administration intraveineuse

Préparation de la solution pour perfusion

NE PAS utiliser d’autres médicaments contenant du docétaxel se présentant sous 2 flacons (solution à diluer et solvant) avec ce médicament (DOCETAXEL HIKMA 160 mg/8 mL, solution à diluer pour perfusion, qui contient seulement 1 flacon).

DOCETAXEL HIKMA 160 mg/8 mL, solution à diluer pour perfusion ne requiert PAS de dilution préalable avec un solvant et est prêt à être ajouté à la solution pour perfusion.

· Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement après ouverture. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur. Plus d’un flacon de SOLUTION A DILUER POUR PERFUSION peut être nécessaire pour obtenir la dose prescrite à un patient. Par exemple, une dose de 140 mg de docétaxel nécessiterait 7 mL de solution à diluer de docétaxel.

· Extraire de façon aseptique la quantité requise de solution à diluer pour perfusion à l’aide d’une seringue graduée munie d’une aiguille de calibre 21G.

Dans un flacon de DOCETAXEL HIKMA 160 mg/8 mL, solution à diluer pour perfusion, la concentration de docétaxel est de 20 mg/mL.

· Puis, injecter, en une injection unique (en une seule fois) dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 mL contenant soit une solution de glucose à 5 % soit une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour perfusion. Si une dose supérieure à 190 mg de docétaxel est requise, utiliser un volume plus important de vecteur de perfusion de sorte que la concentration en docétaxel de 0,74 mg/mL ne soit pas dépassée.

· Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par un mouvement oscillatoire.

· D’un point de vue microbiologique, la reconstitution/dilution doit être effectuée dans des conditions aseptiques et contrôlées et la solution à perfuser doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

· Une fois ajoutée dans la poche de perfusion en suivant les recommandations, la solution pour perfusion de docétaxel est stable pendant 8 heures à une température ne dépassant pas 25 °C. Elle doit être administrée dans les 8 heures (incluant une heure de perfusion intraveineuse).

· De plus, la stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion préparée en suivant les recommandations a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C dans des poches non-PVC.

· La solution pour perfusion de docétaxel est supersaturée, par conséquent elle peut se cristalliser dans le temps. Si des cristaux apparaissent, la solution ne doit plus être utilisée et doit être jetée.

· Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution pour perfusion doit être contrôlée visuellement avant toute utilisation ; les solutions contenant un précipité doivent être éliminées.

Élimination

Tout le matériel utilisé pour la dilution et l’administration doit être éliminé conformément aux procédures habituelles. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout.

Les déchets doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières habituelles applicables aux agents antinéoplasiques et conformément à la règlementation en vigueur relative à l’élimination des déchets dangereux.

Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.