ANSM - Mis à jour le : 13/02/2025

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

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POSACONAZOLE ACCORD 300 mg, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

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Posaconazole..................................................................................................................... 300 mg

Pour un flacon.

Chaque mL contient 18 mg de posaconazole.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque flacon contient 465 mg (20,2 mmol) de sodium.

Chaque flacon contient 6680 mg de cyclodextrines.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

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Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore à jaune, exempte de particules visibles.

Le pH de la solution est compris entre 2,0 et 3,0.

4. DONNEES CLINIQUES

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4.1. Indications thérapeutiques

POSACONAZOLE ACCORD en solution à diluer pour perfusion est indiqué dans le traitement des infections fongiques suivantes chez l’adulte (voir rubriques 4.2 et 5.1) :

• Aspergillose invasive

POSACONAZOLE ACCORD en solution à diluer pour perfusion est indiqué dans le traitement des infections fongiques suivantes chez l’adulte et les patients pédiatriques à partir de 2 ans (voir rubriques 4.2 et 5.1) :

· Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments ;

· Fusariose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou chez les patients intolérants à l’amphotéricine B ;

· Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à l’itraconazole ;

· Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B, à l’itraconazole ou au fluconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments ;

Le caractère réfractaire est défini par la progression de l’infection ou l’absence d’amélioration après un minimum de 7 jours de traitement par un antifongique efficace aux doses thérapeutiques.

Le posaconazole en solution à diluer pour perfusion est également indiqué en prophylaxie des infections fongiques invasives chez les patients adultes et pédiatriques à partir de 2 ans suivants (voir rubriques 4.2 et 5.1):

· Patients recevant une chimiothérapie d’induction de la rémission pour une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) connus pour induire une neutropénie prolongée et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives ;

· Receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement immunosuppresseur à haute-dose pour la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives.

· Veuillez-vous référer au Résumé des Caractéristiques du posaconazole en suspension buvable pour l’utilisation dans la candidose oropharyngée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections fongiques ou des patients à haut-risque pour lesquels le posaconazole est indiqué en prophylaxie.

Posologie

Le posaconazole est également disponible pour administration par voie orale (posaconazole en comprimé gastrorésistants à 100 mg, en suspension buvable à 40 mg/mL et en poudre gastrorésistante et solvant pour suspension buvable à 300 mg). Un passage à l’administration par voie orale est recommandé dès que l’état médical du patient le permet (voir rubrique 4.4).

La posologie recommandée est décrite dans le Tableau 1.

Tableau 1. Posologie recommandée selon l’indication

Le posaconazole doit être administré par voie veineuse centrale, incluant un cathéter veineux central ou un cathéter central inséré par voie périphérique en perfusion intraveineuse lente d’environ 90 minutes. Le posaconazole en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus. Si un cathéter veineux central n’est pas disponible, une perfusion unique peut être administrée en utilisant un cathéter veineux périphérique. En cas d’administration par un cathéter veineux périphérique, la perfusion doit être administrée en 30 minutes environ (voir rubriques 4.8 et 6.6).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Une accumulation du véhicule intraveineux, le SBECD (sulfobutyle éther beta-cyclodextrine de sodium) est attendue chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min). Les formulations orales de posaconazole doivent être utilisées chez de tels patients, à moins que l’évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation du posaconazole en solution à diluer pour perfusion. Les niveaux de créatinine sérique doivent être surveillés étroitement chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Les données limitées de l’effet d’une insuffisance hépatique (y compris une maladie chronique du foie de classe C selon la classification de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du posaconazole ont démontré une augmentation de l’exposition plasmatique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, mais il ne semble pas qu’un ajustement de dose soit nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2). Il est recommandé une surveillance particulière en raison du risque d’exposition plasmatique plus élevée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du posaconazole n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 2 ans.

Aucune donnée clinique n’est disponible.

Le posaconazole en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 18 ans en raison de problèmes de sécurité préclinique (voir rubrique 5.3).

Mode d’administration

Le posaconazole en solution à diluer pour perfusion nécessite une dilution avant l’administration (voir rubrique 6.6). Le posaconazole doit être administré par voie veineuse centrale, incluant un cathéter veineux central ou un cathéter central inséré par voie périphérique en perfusion intraveineuse (IV) lente d’environ 90 minutes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).

Le posaconazole en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus.

Si un cathéter veineux central n’est pas disponible, une perfusion unique peut être administrée en utilisant un cathéter veineux périphérique. En cas d’administration par un cathéter veineux périphérique, la perfusion doit être administrée en 30 minutes environ pour réduire le risque de réactions au site d’injection (voir rubriques 4.8).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante avec les alcaloïdes de l’ergot de seigle (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec les substrats du CYP3A4 (terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine ou quinidine) pouvant induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant l’allongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Administration concomitante avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine, lovastatine et atorvastatine) (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante lors de l’instauration et pendant la phase de titration de dose du vénétoclax chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Il n’y a pas de données concernant la sensibilité croisée entre le posaconazole et d’autres antifongiques azolés. Il convient d’être prudent lorsque du posaconazole est prescrit à des patients ayant une hypersensibilité aux autres azolés.

Toxicité hépatique

Des réactions hépatiques (par exemple, des élévations des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines, bilirubine totale et/ou hépatite clinique) ont été rapportées lors du traitement par posaconazole. Les tests élevés de la fonction hépatique ont été généralement réversibles à l’arrêt du traitement et dans certains cas ces tests se sont normalisés sans interruption de celui-ci. Rarement, des réactions hépatiques plus sévères, avec décès du patient ont été rapportées.

Le posaconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique en raison de l’expérience clinique limitée et de la possibilité que les taux plasmatiques de posaconazole puissent être plus élevés chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Surveillance des patients présentant une insuffisance rénale sévère

Du fait de la variabilité de l’exposition, le développement d’infections fongiques doit être surveillé étroitement chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Surveillance de la fonction hépatique

Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués au début et pendant le traitement par posaconazole. L’apparition de tests anormaux de la fonction hépatique chez les patients traités par posaconazole nécessite une surveillance systématique afin de prévenir l’évolution vers une atteinte hépatique plus sévère. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation biologique de la fonction hépatique (en particulier tests de la fonction hépatique et bilirubine).

L’arrêt du posaconazole doit être envisagé en cas de signes cliniques et de symptômes évoquant l’apparition d’une atteinte hépatique.

Allongement du QTc

Certains azolés ont été associés à l’allongement de l’intervalle QTc. Le posaconazole ne doit pas être administré avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui sont connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubriques 4.3 et 4.5). Le posaconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant des conditions pro-arythmogènes telles que :

· Allongement du QTc congénital ou acquis

· Cardiomyopathie, particulièrement en présence d’une insuffisance cardiaque

· Bradycardie sinusale

· Présence d’arythmie symptomatique

· Utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (autres que ceux mentionnés à la rubrique 4.3).

Les troubles électrolytiques, particulièrement ceux liés aux taux de potassium, de magnésium ou de calcium, doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par posaconazole.

Après administration de posaconazole solution à diluer pour perfusion chez des patients, les concentrations plasmatiques maximales (C_max) moyennes sont 4 fois plus élevées qu’après l’administration de la suspension buvable. Une majoration de l’effet sur l’intervalle QTc ne peut être exclue.

Une prudence particulière est recommandée lorsque le posaconazole est administré par voie périphérique, car la durée de perfusion recommandée de 30 minutes peut entraîner une augmentation supplémentaire de la C_max.

Interactions médicamenteuses

Le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4 et doit être utilisé uniquement dans des circonstances particulières au cours d’un traitement avec d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Midazolam et autres benzodiazépines

Du fait du risque de sédation prolongée et de dépression respiratoire possible, l’administration concomitante de posaconazole et de toute benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple midazolam, triazolam, alprazolam) ne doit être envisagée qu’en cas de claire nécessité. Une adaptation de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 doit être envisagée (voir rubrique 4.5).

Toxicité avec la vincristine

L’administration concomitante d’antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été associée à une neurotoxicité et d’autres effets indésirables graves, incluant crises d’épilepsie, neuropathie périphérique, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, et iléus paralytique. Réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n’ont pas d’options thérapeutiques antifongiques alternatives (voir rubrique 4.5).

Toxicité avec le vénétoclax

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A, dont le posaconazole, avec le vénétoclax, un substrat du CYP3A4, peut augmenter les toxicités du vénétoclax incluant le risque de syndrome de lyse tumorale (SLT) et de neutropénie (voir rubriques 4.3 et 4.5). Se référer au RCP du vénétoclax pour des instructions détaillées.

Antibactériens de la famille de la rifamycine (rifampicine, rifabutine), flucloxacilline, certains anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) et éfavirenz

Les concentrations de posaconazole peuvent être significativement diminuées en cas d’association avec ces médicaments ; par conséquent, l’utilisation concomitante avec le posaconazole doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).

Réaction de photosensibilité

Le posaconazole peut augmenter le risque de réaction de photosensibilité. Il convient de conseiller aux patients d’éviter de s’exposer au soleil pendant le traitement sans protection adéquate, telle que des vêtements protecteurs et une crème solaire avec indice de protection solaire élevé.

Exposition plasmatique

Après l’administration de posaconazole sous forme de solution à diluer pour perfusion intraveineuse, les concentrations plasmatiques sont généralement plus élevées que celles obtenues avec le posaconazole en suspension buvable. Après l’administration de posaconazole, les concentrations plasmatiques du posaconazole peuvent augmenter au cours du temps chez certains patients (voir rubrique 5.2).

Evènements thromboemboliques

Les évènements thromboemboliques ont été identifiés comme un risque potentiel du posaconazole en solution à diluer pour perfusion mais n’ont pas été observés pendant les études cliniques. Des cas de thrombophlébite ont été observés pendant les essais cliniques. Surveiller étroitement tout signe ou symptôme d’évènements thromboemboliques (voir rubriques 4.8 et 5.3).

Teneur en sodium

Ce médicament contient 465 mg (20,2 mmol) de sodium par flacon, ce qui équivaut à 23 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

La dose quotidienne maximale de ce produit équivaut à 47 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS pour le sodium.

POSACONAZOLE ACCORD 300 mg, solution à diluer pour perfusion est considéré comme ayant une teneur élevée en sodium. Ceci doit être pris en compte chez les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

POSACONAZOLE ACCORD contient des cyclodextrines (sulfobutyle éther bêta-cyclodextrine de sodium)

Ce médicament contient 6 680 mg de cyclodextrine par flacon.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les informations ci-dessous sont issues des données concernant le posaconazole en suspension buvable ou le début de la formulation du comprimé. Toutes les interactions médicamenteuses avec le posaconazole en suspension buvable, à l’exception de celles ayant un effet sur l’absorption du posaconazole (par modification du pH et de la motilité gastriques) sont considérées comme pertinentes également pour le posaconazole en solution à diluer pour perfusion.

Effets des autres médicaments sur le posaconazole

Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) à l’origine de l’efflux in vitro. Par conséquent, les inhibiteurs (par exemple, vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par exemple, rifampicine, rifabutine, certains anticonvulsivants, etc.) de ces voies d’élimination peuvent respectivement augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole.

+ Flucloxacilline

La flucloxacilline (un inducteur du CYP450) peut diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole. L’utilisation concomitante de posaconazole et de flucloxacilline doit être évitée, sauf si le bénéfice pour le patient l’emporte sur le risque (voir rubrique 4.4).

+ Rifabutine

La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué la C_max (concentration plasmatique maximale) et l’ASC (aire sous la courbe) du posaconazole jusqu’à 57 % et 51 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine et d’inducteurs similaires (par exemple, rifampicine) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru. Voir également ci-dessous le paragraphe sur l’effet du posaconazole sur les concentrations plasmatiques de la rifabutine.

+ Efavirenz

L’éfavirenz (400 mg une fois par jour) a diminué la C_max et l’ASC du posaconazole de 45 % et 50 %, respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de l’éfavirenz doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

+ Fosamprénavir

L'association de fosamprénavir et de posaconazole peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de posaconazole. Si une administration concomitante est nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement la réapparition d'infections fongiques. L'administration en doses répétées de fosamprénavir (700 mg 2 fois par jour x 10 jours) a diminué la C_max et l'ASC de la suspension buvable de posaconazole (200 mg 1 fois par jour le 1er jour, 200 mg 2 fois par jour le 2ème jour puis 400 mg 2 fois par jour x 8 jours) de 21 % et 23 % respectivement. L'effet du posaconazole sur les concentrations de fosamprénavir quand le fosamprénavir est administré avec le ritonavir est inconnu.

+ Phénytoïne

La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a diminué la C_max et l’ASC du posaconazole de 41 % et 50 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la phénytoïne et d’inducteurs similaires (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

Effets du posaconazole sur d’autres médicaments

Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. L’administration concomitante du posaconazole avec les substrats du CYP3A4 peut induire une importante augmentation d’exposition aux substrats du CYP3A4 comme expliqué ci-dessous par les effets du tacrolimus, du sirolimus, de l’atazanavir et du midazolam. La prudence est recommandée pendant l’administration concomitante du posaconazole et des substrats du CYP3A4 par voie intraveineuse, et la posologie du substrat du CYP3A4 peut nécessiter d’être réduite. Si le posaconazole est utilisé simultanément avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale, et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirables inacceptables, les concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou les effets indésirables doivent être surveillés étroitement et la posologie ajustée si nécessaire.

+ Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4)

L’administration concomitante du posaconazole et de la terfénadine, de l’astémizole, du cisapride, du pimozide, de l’halofantrine ou de la quinidine est contre-indiquée. L’administration concomitante peut induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant un allongement du QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.3).

+ Alcaloïdes de l’ergot de seigle

Le posaconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), pouvant entraîner de l’ergotisme. L’administration concomitante de posaconazole et des alcaloïdes de l’ergot de seigle est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

+ Inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, simvastatine, lovastatine, et atorvastatine)

Le posaconazole peut considérablement augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. Le traitement avec ces inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase doit être interrompu pendant le traitement avec le posaconazole car des taux plasmatiques élevés de ces inhibiteurs ont été associés à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).

+ Vinca-alcaloïdes

La plupart des vinca-alcaloïdes (par exemple, vincristine et vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L’administration concomitante d’antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été associée à des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4). Le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes, ce qui peut entrainer une neurotoxicité et d’autres effets indésirables graves. Par conséquent, réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n’ont pas d’options thérapeutiques antifongiques alternatives.

+ Rifabutine

Suite à une administration par voie orale, le posaconazole a augmenté la C_max et l’ASC de la rifabutine de 31 % et de 72 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir également ci-dessus le paragraphe sur l’effet de la rifabutine sur les concentrations plasmatiques de posaconazole). Si ces médicaments sont administrés simultanément, une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à l’élévation des concentrations de rifabutine (par exemple, uvéite) est recommandée.

+ Sirolimus

L’administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 16 jours) a augmenté la C_max et l’ASC du sirolimus (2 mg dose unique) en moyenne de 6,7 fois et 8,9 fois (allant de 3,1 à 17,5 fois), respectivement, chez les sujets sains. L’effet du posaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais peut varier du fait d’une exposition au posaconazole variable selon les patients. L’administration concomitante du posaconazole avec le sirolimus n’est pas recommandée et doit être évitée autant que possible. Si la coadministration est inévitable, alors il est recommandé que la dose de sirolimus soit considérablement réduite au moment de l’initiation du traitement par le posaconazole avec une surveillance très fréquente des concentrations minimales sanguines de sirolimus. Les concentrations de sirolimus doivent être mesurées à l’initiation, pendant la coadministration, et à l’arrêt du traitement par le posaconazole, avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence. Il convient de noter que le rapport entre la concentration minimale de sirolimus et l’ASC est modifié lors de l’administration concomitante avec le posaconazole. Par conséquent, les concentrations minimales de sirolimus, qui sont comprises dans la marge thérapeutique habituelle peuvent diminuer, en-dessous des taux thérapeutiques. Aussi, les concentrations minimales qui se situent dans la partie supérieure de la marge thérapeutique habituelle doivent être ciblées et une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes cliniques, aux paramètres de laboratoire et aux biopsies des tissus.

+ Ciclosporine

Chez des transplantés cardiaques aux doses stables de ciclosporine, la suspension buvable de posaconazole, à 200 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations de ciclosporine nécessitant des réductions de doses. Lors d’essais cliniques d’efficacité, des taux de ciclosporine élevés ayant conduit à des effets indésirables graves dont une néphrotoxicité et un cas mortel de leucoencéphalopathie, ont été rapportés. A l’initiation d’un traitement par posaconazole chez des patients déjà traités par ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être réduite (pour exemple, administrer environ trois quarts de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de ciclosporine doivent être surveillées étroitement pendant la coadministration jusqu’à l’arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.

+ Tacrolimus

Le posaconazole a augmenté la C_max et l’ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel) de 121 % et 358 % respectivement. Des interactions cliniquement significatives entraînant l’hospitalisation et/ou l’arrêt du posaconazole ont été rapportés lors des essais cliniques d’efficacité. A l’initiation d’un traitement par posaconazole chez des patients recevant préalablement du tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être diminuée (pour exemple, administrer environ un tiers de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées étroitement pendant la coadministration jusqu’à l’arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.

+ Inhibiteurs de la protéase du VIH

Comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, le posaconazole devrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces agents antirétroviraux. Après l’administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l’atazanavir (300 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la C_max et l’ASC de l’atazanavir ont augmenté en moyenne de 2,6 fois et 3,7 fois (allant de 1,2 à 26 fois) respectivement. Après l’administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l’atazanavir et le ritonavir (300/100 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la C_max et l’ASC de l’atazanavir ont augmenté en moyenne de 1,5 fois et 2,5 fois (allant de 0,9 à 4,1 fois), respectivement. L’ajout du posaconazole au traitement avec l’atazanavir ou avec l’atazanavir plus le ritonavir a été associé à des augmentations des concentrations de bilirubine plasmatique. Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux agents antirétroviraux, qui sont des substrats du CYP3A4, est recommandée pendant l’administration concomitante avec le posaconazole.

+ Midazolam et autres benzodiazépines métabolisés par le CYP3A4

Dans une étude chez les volontaires sains, la suspension buvable de posaconazole (200 mg une fois par jour pendant 10 jours) a augmenté l’exposition (ASC) du midazolam par voie intraveineuse (0,05 mg/kg) de 83 %. Dans une autre étude chez les volontaires sains, l’administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a augmenté la C_max et l’ASC du midazolam par voie intraveineuse (0,4 mg en dose unique) d’une moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois (allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement ; la suspension buvable de posaconazole 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la C_max et l’ASC du midazolam par voie intraveineuse de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de 1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses de posaconazole ont augmenté la C_max et l’ASC du midazolam oral (2 mg en dose orale unique) de 2,2 fois et 4,5 fois, respectivement. En outre, la suspension buvable de posaconazole (200 mg ou 400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale du midazolam passant de 3-4 heures à 8-10 heures approximativement pendant la coadministration.

En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé des ajustements de doses lorsque le posaconazole est administré simultanément à une benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple midazolam, triazolam, alprazolam) (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs de canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, diltiazem, vérapamil, nifédipine, nisoldipine)

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux inhibiteurs de canaux calciques est recommandée pendant l’administration concomitante avec le posaconazole. Une adaptation posologique des inhibiteurs de canaux calciques peut être nécessaire.

+ Digoxine

L’administration d’autres azolés a été associée à une élévation des concentrations de digoxine. Par conséquent, le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine et les concentrations de celle-ci doivent être surveillées au début et à l’arrêt du traitement par le posaconazole.

+ Sulfonylurées

Les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sains lors de l’administration concomitante du glipizide avec le posaconazole. La surveillance de la glycémie est recommandée chez les patients diabétiques.

+ Acide tout-trans rétinoïque (ATRA) ou trétinoïne

L’ATRA étant métabolisé par les enzymes hépatiques CYP450, notamment le CYP3A4, l’administration concomitante avec le posaconazole, qui est un inhibiteur puissant du CYP3A4, peut conduire à une augmentation de l’exposition à la trétinoïne entraînant une augmentation de la toxicité (en particulier une hypercalcémie). Les taux sériques de calcium doivent être surveillés et, si besoin, des ajustements appropriés de la dose de trétinoïne doivent être considérés durant le traitement avec le posaconazole et pendant les jours qui suivent le traitement.

+ Vénétoclax

Par rapport au vénétoclax 400 mg administré seul, l’administration concomitante de 300 mg de posaconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, avec du vénétoclax 50 mg et 100 mg pendant 7 jours chez 12 patients, a augmenté la C_max du vénétoclax de 1,6 fois et 1,9 fois, ainsi que l’ASC de 1,9 fois et 2,4 fois, respectivement (voir rubriques 4.3 et 4.4). Se référer au RCP du vénétoclax.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n’ont été réalisées que chez l'adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation du posaconazole chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement. Le posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est clairement supérieur au risque potentiel encouru pour le fœtus.

Allaitement

Le posaconazole est excrété dans le lait des rates en lactation (voir rubrique 5.3). L’excrétion du posaconazole dans le lait maternel n’a pas été étudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par le posaconazole.

Fertilité

Le posaconazole n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses allant jusqu’à 180 mg/kg (2,8 fois l’exposition obtenue avec une dose de 300 mg par voie intraveineuse chez l’homme) ou des rats femelles jusqu’à la dose de 45 mg/kg (3,4 fois l’exposition obtenue avec une dose de 300 mg par voie intraveineuse chez les patients). Il n’existe pas d’expérience clinique évaluant l’impact du posaconazole sur la fertilité chez l’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Etant donné que certains effets indésirables (par exemple vertige, somnolence, etc.) ont été rapportés avec l’utilisation du posaconazole et pourraient affecter les conducteurs/utilisateurs des machines, des précautions doivent être prises

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les données de sécurité sont principalement issues des études avec la suspension buvable.

La sécurité d’emploi du posaconazole en suspension buvable a été évaluée chez plus de 2 400 patients et volontaires sains au cours des études cliniques et depuis la commercialisation. Les effets indésirables graves, liés au traitement, les plus fréquemment rapportés étaient nausées, vomissements, diarrhée, pyrexie (fièvre) et augmentation de la bilirubine.

Posaconazole en solution à diluer pour perfusion

La sécurité d’emploi du posaconazole en solution à diluer pour perfusion a été évaluée chez 72 volontaires sains et 268 patients au cours d’une étude clinique dans la prophylaxie antifongique. La sécurité d’emploi du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé a été évaluée chez 288 patients au cours d’une étude clinique sur l’aspergillose, dans laquelle 161 patients ont reçu la solution à diluer pour perfusion et 127 patients ont reçu la formulation en comprimé.

Le posaconazole en solution à diluer pour perfusion a seulement été étudié chez des patients présentant une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) et chez des receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) atteints d'une maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) ou à haut risque de la développer. La durée d'exposition maximale pour la solution à diluer pour perfusion était plus courte que celle pour la suspension buvable. L'exposition plasmatique après injection de la solution pour perfusion était plus élevée que celle observée pour la suspension buvable.

Dans les études initiales chez des volontaires sains, l’administration d'une dose unique de posaconazole en perfusion de 30 minutes par un cathéter veineux périphérique a été associée à une incidence de 12 % de réactions au site d’injection (incidence de thrombophlébites de 4 %). Des doses répétées de posaconazole administrées par un cathéter veineux périphérique ont été associées à une thrombophlébite (incidence de 60 %). Par conséquent, dans les études ultérieures le posaconazole a été administré par un cathéter veineux central. Si un cathéter veineux central n’était pas facilement disponible, les patients pouvaient recevoir une perfusion unique de 30 minutes par un cathéter veineux périphérique. Une durée de perfusion par voie périphérique supérieure à 30 minutes entraîne une incidence plus élevée de réactions au site de perfusion et de thrombophlébites.

La sécurité du posaconazole en solution à diluer pour perfusion a été évaluée chez 268 patients au cours des études cliniques. Les patients ont été recrutés pour participer à une étude non comparative sur la sécurité et la pharmacocinétique du posaconazole en solution à diluer pour perfusion en prophylaxie antifongique (Etude 5520). Onze patients ont reçu une dose unique de 200 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion, 21 patients ont reçu une dose journalière de 200 mg pendant un délai médian de 14 jours, et 237 patients ont reçu une dose journalière de 300 mg pendant un délai médian de 9 jours. Il n’y aucune donnée disponible pour une administration supérieure à 28 jours. Les données de tolérance chez le sujet âgé sont limitées.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 25 %) apparus pendant la phase intraveineuse de l’administration de posaconazole, avec une dose de 300 mg une fois par jour étaient des diarrhées (32 %).

L’effet indésirable le plus fréquent (> 1 %) conduisant à un arrêt du traitement par posaconazole en solution à diluer pour perfusion à une dose journalière de 300 mg était la LMA (1 %).

La sécurité d’emploi du posaconazole en comprimé et en solution à diluer pour perfusion a également été étudiée dans une étude contrôlée du traitement de l’aspergillose invasive. La durée maximale du traitement de l’aspergillose invasive était similaire à celle étudiée avec la suspension buvable pour le traitement de sauvetage et était plus longue que celle avec les comprimés ou la solution à diluer pour perfusion en prophylaxie.

Sécurité d’emploi du posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable et en solution à diluer pour perfusion

La sécurité d’emploi du posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable et en solution à diluer pour perfusion a été évaluée en prophylaxie chez 115 patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans. Les patients pédiatriques immunodéprimés avec neutropénie connue ou attendue ont été exposés au posaconazole à 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ou 6 mg/kg.

Les effets indésirables rapportés étaient généralement cohérents avec ceux attendus dans une population pédiatrique en oncologie sous traitement pour une pathologie maligne, ou avec le profil de sécurité du posaconazole chez l’adulte.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 2 %) pendant le traitement étaient une élévation de l’alanine aminotransférase (2,6 %), une élévation de l’aspartate aminotransférase (3,5 %) et un rash (2,6 %).

Tableau des effets indésirables

Au sein des classes de systèmes d’organe, les effets indésirables sont listés par fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2. Effets indésirables par classe de systèmes d’organes et par fréquence rapportés au cours des essais cliniques et/ou depuis la commercialisation*

* Basé sur les effets indésirables observés avec la suspension buvable, les comprimés gastro-résistants, la solution à diluer pour perfusion et la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable

^§ Voir rubrique 4.4.

Description de certains effets indésirables

Affections hépatobiliaires

Depuis la commercialisation, des cas d’atteinte hépatique sévère avec décès du patient ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec posaconazole en solution à diluer pour perfusion.

Pendant les études cliniques, les patients qui ont reçu des doses de posaconazole en suspension buvable jusqu’à 1 600 mg/jour n’ont pas présenté des effets indésirables différents de ceux rapportés chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été observé chez un patient ayant pris 1 200 mg de posaconazole en suspension buvable deux fois par jour pendant 3 jours. Aucun effet indésirable n’a été noté par l’investigateur.

Le posaconazole n’est pas éliminé par hémodialyse. Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage au posaconazole. Un traitement symptomatique peut être proposé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

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5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés, code ATC : J02AC04.

Mécanisme d’action

Le posaconazole inhibe l’enzyme lanostérol 14α-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol.

Microbiologie

Le posaconazole est actif in vitro contre les micro-organismes suivants : les espèces Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, et les espèces Fusarium, Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus. Les données microbiologiques suggèrent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus, néanmoins, les données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer l’efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.

Les données in vitro suivantes sont disponibles mais leur significativité clinique est inconnue. Dans une étude de surveillance de > 3 000 isolats cliniques de moisissures de 2010 à 2018, 90 % des champignons non-Aspergillus ont montré les concentrations minimales inhibitrices in vitro (CMI) suivantes : Mucorales spp (n = 81) de 2 mg/L ; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) de 2 mg/L ; Exophiala dermatiditis (n = 15) de 0,5 mg/L et Purpureocillium lilacinum (n = 21) de 1 mg/L.

Résistance

Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme principal de résistance est l’acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.

Valeurs des seuils épidémiologiques (epidemiological cut-off ECOFF) pour les différentes espèces d’Aspergillus.

Les valeurs des seuils épidémiologiques pour le posaconazole, qui distinguent la population de type sauvage des isolats ayant une résistance acquise, ont été déterminées selon la méthodologie de l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Valeurs des seuils épidémiologiques établies par l’EUCAST :

· Aspergillus flavus : 0,5 mg/L

· Aspergillus fumigatus : 0,25 mg/L

· Aspergillus nidulans : 0,5 mg/L

· Aspergillus niger : 0,5 mg/L

· Aspergillus terreus : 0,25 mg/L

Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques pour les différentes espèces d’Aspergillus. Les valeurs des seuils épidémiologiques (ECOFF) ne sont pas équivalentes aux concentrations critiques.

Concentrations critiques

Seuils des tests de sensibilité

Les critères d’interprétation des concentrations minimales inhibitrices (CMI) pour les tests de sensibilité ont été établis par le Comité européen des antibiogrammes (EUCAST) pour posaconazole et sont énumérés ci-dessous: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Association avec d’autres médicaments antifongiques

L’utilisation d’association de traitements antifongiques ne doit diminuer ni l’efficacité du posaconazole ni celle des autres traitements ; cependant, il n’y a actuellement aucune preuve clinique que l’association de traitements ne conduise à un bénéfice supplémentaire.

Expérience clinique

Résumé de l'étude de transition menée sur le posaconazole en solution à diluer pour perfusion

L'étude 5520 est une étude multicentrique non comparative visant à évaluer les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance du posaconazole en solution à diluer pour perfusion.

L’étude 5520 a été menée chez 279 patients au total, dont 268 ont reçu au moins une dose de posaconazole en solution à diluer pour perfusion.

La cohorte 0 visait à évaluer la tolérabilité d’une dose unique de posaconazole en solution à diluer pour perfusion administrée par un cathéter central. La population des cohortes 1 et 2 incluait des patients présentant une LAM ou un SMD ayant reçu récemment une chimiothérapie et ayant développé ou étant susceptibles de développer une neutropénie significative. Deux posologies différentes ont été évaluées dans les cohortes 1 et 2 : 200 mg 2 fois par jour le jour 1, puis 200 mg une fois par jour (cohorte 1) et 300 mg 2 fois par jour le jour 1, puis 300 mg une fois par jour (cohorte 2).

La population de patients de la cohorte 3 comprenait : 1) des patients présentant une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) ayant récemment reçu une chimiothérapie et ayant développé ou étant susceptibles de développer une neutropénie significative, ou 2) des patients receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement immunosuppresseur dans le cadre de la prévention ou du traitement de la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD). Une population de patients de type similaire a été étudiée précédemment dans un étude contrôlée pivot avec le posaconazole en suspension buvable. Sur la base des résultats de pharmacocinétique et de sécurité des cohortes 1 et 2, tous les patients de la cohorte 3 ont reçu 300 mg deux fois par jour le premier jour, puis 300 mg une fois par jour les jours suivants.

L'âge moyen dans la population totale était de 51 ans (intervalle : 18– 82 ans), 95 % des patients étaient caucasiens, les patients étaient en majorité non hispaniques ou non latinos (92 %) et 55 % étaient des hommes. Les pathologies primaires lors de l’inclusion dans l’étude étaient une LAM ou un SMD chez 155 patients (65 %) et une GCSH chez 82 patients (35 %).

Les séries d'échantillons pour les études pharmacocinétiques ont été prélevées le premier jour et à l'état d'équilibre le 14^ème jour pour tous les sujets des cohortes 1 et 2, et le 10^ème jour pour un sousgroupe de patients de la cohorte 3. Cette analyse pharmacocinétique en série a montré que 94 % des sujets traités à une dose journalière de 300 mg ont atteint une concentration moyenne à l'état d'équilibre (C_moy) entre 500 et 2 500 ng/mL [C_moy était la concentration moyenne de posaconazole à l’état d’équilibre, calculée ainsi : ASC/intervalle posologique (24 heures)]. Cette exposition a été choisie sur la base d’études pharmacocinétiques/pharmacodynamiques avec le posaconazole en suspension buvable. Une valeur moyenne de la C_moy à l’état d’équilibre de 1 500 ng/mL a été atteinte chez les patients ayant reçu la dose de 300 mg une fois par jour.

Résumé de l'étude menée avec le posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé dans l’aspergillose invasive

La sécurité d’emploi et l’efficacité du posaconazole pour le traitement de patients avec une aspergillose invasive ont été évaluées dans une étude contrôlée, en double-aveugle (étude 69) chez 575 patients avec des infections fongiques invasives prouvées, probables ou possibles selon les critères EORTC/MSG.

Les patients ont été traités avec le posaconazole (n = 288) solution à diluer pour perfusion ou comprimés administré à une dose de 300 mg par jour (deux fois par jour le Jour 1). Les patients recevant le comparateur étaient traités par voriconazole (n = 287) administré par voie intraveineuse à une dose de 6 mg/kg deux fois par jour le Jour 1 suivi de 4 mg/kg de voriconazole (par voie intraveineuse) deux fois par jour, ou par voie orale à une dose de 300 mg deux fois par jour le Jour 1 suivi de 200 mg deux fois par jour. La durée médiane de traitement était de 67 jours (posaconazole) et de 64 jours (voriconazole).

Dans la population en intention de traiter (ITT) (tous les sujets qui ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude), 288 patients ont reçu le posaconazole et 287 patients ont reçu le voriconazole. L’analyse sur l’ensemble des données disponibles (full analysis set (FAS)) prend en compte le sous-groupe de tous les sujets en intention de traiter (ITT) qui ont été classés par un arbitrage indépendant comme ayant des aspergilloses invasives prouvées ou probables et : 163 sujets pour le posaconazole et 171 sujets pour le voriconazole. La mortalité toutes causes confondues et la réponse clinique globale de ces deux populations sont respectivement présentées dans les Tableaux 3 et 4.

Tableau 3. Etude 1 du posaconazole dans le traitement de l’aspergillose invasive : mortalité toutes causes confondues aux Jour 42 et Jour 84, dans la population en intention de traiter (ITT) et la population FAS

Tableau 4. Etude 1 du posaconazole dans le traitement de l’aspergillose invasive : réponse clinique globale à la Semaine 6 et à la Semaine 12 dans la population FAS

Résumé de l'étude de transition menée sur la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable et la solution à diluer pour perfusion

La pharmacocinétique et la sécurité d’emploi du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en poudre gastro-résistante et solvant pour solution buvable ont été évaluées chez 115 patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans dans une étude non randomisée, multicentrique, ouverte, séquentielle à doses progressives (étude 097). Les sujets pédiatriques immunodéprimés avec une neutropénie connue ou attendue ont été exposés au posaconazole à 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ou 6,0 mg/kg par jour (deux fois par jour le Jour 1). Tous les 115 sujets ont initialement reçu du posaconazole en solution à diluer pour perfusion pendant au moins 7 jours, et 63 patients sont passés à la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. La durée globale moyenne du traitement (posaconazole solution à diluer po ur perfusion et poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable) de tous les sujets traités était de 20,6 jours (voir rubrique 5.2).

Résumé des études menées sur la suspension buvable de posaconazole

Aspergillose invasive

La suspension buvable de posaconazole, à la dose de 800 mg/jour en doses fractionnées, a été évaluée pour le traitement des aspergilloses invasives chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B (formulations liposomales comprises) ou à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à ces traitements chez des patients traités en dernière ligne. Les résultats cliniques ont été comparés avec ceux d’un groupe contrôle externe issu d’une revue rétrospective de dossiers médicaux. Le groupe contrôle externe a inclus 86 patients traités avec les molécules disponibles (comme ci-dessus) principalement en même temps et sur les mêmes sites que les patients traités par le posaconazole. La plupart des cas d’aspergilloses ont été considérés comme réfractaires au traitement antérieur, à la fois dans le groupe posaconazole (88 %) et dans le groupe contrôle externe (79 %).

Comme indiqué dans le tableau 5, une réponse positive (résolution complète ou partielle) a été observée à la fin du traitement chez 42 % des patients traités par posaconazole comparé à 26 % dans le groupe externe. Cependant, il ne s’agissait pas d’une étude prospective, randomisée, contrôlée et donc toute comparaison avec le groupe contrôle externe doit être considérée avec prudence.

Tableau 5. Efficacité globale de la suspension buvable de posaconazole à la fin du traitement pour l’aspergillose invasive en comparaison avec le groupe contrôle externe

¹ Comprend des espèces moins fréquentes ou des espèces non connues

Espèces de Fusarium

11 patients sur 24 avec une fusariose documentée ou probable ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 124 jours (médiane) et jusqu’à 212 jours. Parmi les dix-huit patients réfractaires ou intolérants à l’amphotéricine B ou à l’itraconazole, sept patients ont été classés comme répondeurs.

Chromoblastomycose/Mycétome

9 patients sur 11 ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 268 jours (médiane) et jusqu’à 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose due à Fonsecaea pedrosoi et 4 un mycétome, principalement dû aux espèces de Madurella.

Coccidioïdomycose

11 patients sur 16 ont été traités avec succès (résolution partielle ou complète à la fin du traitement, des signes et symptômes présents à la visite initiale) par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 296 jours (médiane) et jusqu’à 460 jours.

Prophylaxie des infections fongiques invasives (IFIs) (études 316 et 1899)

Deux études randomisées contrôlées en prophylaxie ont été conduites chez des patients à haut risque de développer des infections fongiques invasives.

L’étude 316 était randomisée, en double-aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus des gélules de fluconazole (400 mg une fois par jour) chez les receveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec la maladie du greffon contre l’hôte (GVH). Le critère principal d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables à 16 semaines après randomisation, incidence évaluée en aveugle par un panel d’experts externes indépendants. Un critère secondaire important d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement (de la première à la dernière prise du médicament étudié + 7 jours). La majorité (377/600, [63 %]) des patients inclus a présenté, au début de l’étude une GVH aiguë de stade 2 ou 3 ou une GVH chronique (195/600, [32,5 %]). La durée moyenne du traitement était de 80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour le fluconazole.

L’étude 1899 était randomisée, avec investigateur en aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus la suspension buvable de fluconazole (400 mg une fois par jour) ou la solution buvable d’itraconazole (200 mg deux fois par jour) chez les patients neutropéniques qui recevaient une chimiothérapie cytotoxique pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou les syndromes myélodysplasiques. Le critère principal d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement, incidence évaluée en aveugle, par un panel d’experts externes indépendants. Un critère secondaire important d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables à J 100 après randomisation. La pathologie sous-jacente la plus fréquente (435/602, [72 %]) était la LMA dont le diagnostic était porté pour la première fois. La durée moyenne du traitement était de 29 jours pour le posaconazole et de 25 jours pour le fluconazole/l’itraconazole.

Dans les deux études en prophylaxie, l’aspergillose était l’infection survenue sous prophylaxie la plus fréquente. Voir les Tableaux 6 et 7 pour les résultats des deux études. Il y a eu peu d’infections à Aspergillus survenues sous prophylaxie chez les patients recevant le posaconazole en prophylaxie par rapport aux patients du groupe contrôle.

Tableau 6. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives

FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.

a : FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).

b : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours ; dans l’étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours.

c : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à J 100 après la randomisation ; dans l’étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu’à J 111.

d : Tous les patients randomisés

e : Tous les patients traités

Tableau 7. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.

FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.

a : FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).

b : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours ; dans l’étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours.

c : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à J 100 après la randomisation ; dans l’étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu’à J 111.

d : Tous les patients randomisés

e : Tous les patients traités

Dans l’étude 1899, une diminution significative de la mortalité toutes causes confondues a été observée en faveur du posaconazole [POS 49/304 (16 %) versus FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048]. Basé sur la méthode de Kaplan-Meier, la probabilité de survie à J 100 après randomisation, était significativement supérieure pour les patients traités par le posaconazole ; ce bénéfice de survie a été démontré en prenant en compte dans l’analyse toutes les causes du décès (p = 0,0354) ou les décès liés aux IFIs (p = 0,0209).

Dans l’étude 316, la mortalité globale était similaire (POS, 25 % ; FLU, 28 %) ; cependant, la proportion des décès liés à l’IFI était significativement inférieure dans le groupe POS (4/301) comparée au groupe FLU (12/299 ; p = 0,0413).

Population pédiatrique

L’expérience pédiatrique avec posaconazole en solution à diluer pour perfusion est limitée.

Trois patients âgés de 14 à 17 ans ont été traités avec du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé à 300 mg/jour (deux fois par jour le Jour 1 suivi d’une fois par jour ensuite) dans l’étude sur le traitement de l’aspergillose invasive.

La sécurité d’emploi et l’efficacité du posaconazole (posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable ; posaconazole en solution à diluer pour perfusion) ont été établies chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans. L’utilisation du posaconazole dans ces groupes d’âge est étayée par des études appropriées et bien contrôlées du posaconazole chez les adultes et des données de pharmacocinétique et de sécurité d’emploi issues des études pédiatriques (voir rubrique 5.2). Aucun nouveau signal de sécurité d’emploi associé à l’utilisation du posaconazole chez des patients pédiatriques n’a été identifié dans les études pédiatriques (voir rubrique 4.8).

La sécurité d’emploi et l’efficacité du posaconazole n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans.

Aucune donnée n’est disponible.

Evaluation de l’électrocardiogramme

Des ECG multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles pré-définis ont été réalisés avant et pendant l’administration de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans. Aucun changement clinique significatif de l’intervalle moyen QTc (Fridericia) n’a été observé par rapport à la visite initiale.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamie

Une corrélation entre l’exposition totale du médicament divisée par la CMI (ASC/CMI) et les résultats cliniques a été observée. Le rapport critique pour les sujets avec des infections à Aspergillus était ~ 200. Il est particulièrement important d’essayer de s’assurer que les taux plasmatiques maximaux soient atteints chez les patients infectés par Aspergillus (voir en rubriques 4.2 et 5.2 les schémas de doses recommandés).

Distribution

Après administration de 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion pendant 90 minutes, la concentration plasmatique maximale moyenne en fin de perfusion était de 3 280 ng/mL (74 % CV [coefficient de variation]). Les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole varient proportionnellement à la dose, en dose unique ou en doses répétées dans la fourchette des doses thérapeutiques (200-300 mg). Le posaconazole a un volume de distribution de 261 L, indiquant une distribution extravasculaire.

Le posaconazole est fortement lié aux protéines (> 98 %), principalement à l’albumine sérique.

Biotransformation

Le posaconazole n’a aucun métabolite principal circulant. Parmi les métabolites circulants du posaconazole, la majorité est glycurono-conjugués avec seulement des quantités minimes de métabolites oxydés (CYP450 médiés). La quantité des métabolites excrétés dans les urines et les fèces représente approximativement 17 % de la dose de posaconazole en suspension buvable radiomarquée administrée.

Elimination

Le posaconazole, après administration de 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion, est lentement éliminé avec une demi-vie moyenne (t½) de 27 heures et une clairance moyenne de 7,3 L/h. Après administration de ¹⁴C-posaconazole sous forme de suspension buvable, la radioactivité a été principalement retrouvée dans les fèces (77 % de la dose radiomarquée), le principal composant étant la molécule mère (66 % de la dose radiomarquée).

La clairance rénale est une voie d’élimination mineure, avec 14 % de la dose radiomarquée excrétée dans les urines (< 0,2 % de la dose radiomarquée correspond à la molécule mère). Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes au 6ème jour à la dose de 300 mg (1 fois par jour, après deux fois par jour en dose de charge au jour 1).

Après administration d’une dose unique de posaconazole en solution à diluer pour perfusion, les concentrations plasmatiques ont augmenté de manière plus que dose-proportionnelle dans l’éventail de doses 50-200 mg ; par comparaison, des élévations dose-dépendantes ont été observées dans un éventail de doses 200-300 mg.

Pharmacocinétique dans les populations spécifiques

Basé sur un modèle pharmacocinétique de population évaluant la pharmacocinétique du posaconazole, les concentrations du posaconazole à l’état d’équilibre ont été prédites chez les patients recevant du posaconazole en solution à diluer pour perfusion ou en comprimé à 300 mg une fois par jour après une dose administrée deux fois par jour le Jour 1 pour le traitement de l’aspergillose invasive et la prophylaxie des infections fongiques invasives.

Tableau 8. Médiane de prédiction de la population (10^ème percentile, 90^ème percentile) des concentrations plasmatiques du posaconazole à l’état d’équilibre chez des patients après administration de posaconazole en solution à diluer pour perfusion ou comprimés à 300 mg par jour (deux fois par jour le Jour 1)

L’analyse pharmacocinétique de population du posaconazole chez les patients suggère que l’origine ethnique, le sexe, l’insuffisance rénale et la pathologie (prophylaxie ou traitement) n’ont pas d’effet clinique significatif sur la pharmacocinétique du posaconazole.

Enfants (< 18 ans)

L’expérience pédiatrique avec posaconazole en solution à diluer pour perfusion est limitée (n = 3) (voir rubriques 4.2 et 5.3).

Le Tableau 9 montre les paramètres pharmacocinétiques moyens après administration de doses multiples de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et de posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable chez des patients pédiatriques neutropéniques âgés de 2 ans à moins de 18 ans. Les patients ont été inclus dans 2 groupes d’âge et ont reçu des doses de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et de posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable à 6 mg/kg (maximum de 300 mg) une fois par jour (deux fois par jour le Jour 1) (voir rubrique 5.1).

Tableau 9. Résumé de la moyenne géométrique des paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre (% CV géométrique) après administrations multiples de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et de posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable à 6 mg/kg chez des patients pédiatriques avec neutropénie ou avec neutropénie attendue

Sur la base d’un modèle pharmacocinétique de population évaluant la pharmacocinétique du posaconazole et fournissant des prédictions d’exposition chez les patients pédiatriques, l’exposition cible à une concentration moyenne (C_moy) de posaconazole à l’état d’équilibre d’approximativement 1 200 ng/mL et C_moy ≥ 500 ng/mL est atteinte chez environ 90 % des patients avec la dose recommandée de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. Des simulations, utilisant le modèle pharmacocinétique de population, prévoient une C_moy ≥ 500 ng/mL chez 90 % des patients pédiatriques pesant au moins 40 kg après l’administration de la dose adulte de comprimés gastro-résistants de posaconazole (300 mg deux fois par jour le Jour 1 et 300 mg une fois par jour à partir du Jour 2).

L’analyse pharmacocinétique de population du posaconazole chez les patients pédiatriques suggère que l’âge, le sexe, l’insuffisance rénale et l’origine ethnique n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du posaconazole.

Genre

La pharmacocinétique du posaconazole en solution à diluer pour perfusion est comparable chez les hommes et les femmes.

Personnes âgées

Globalement aucune différence de sécurité d’emploi n’a été observée chez les patients jeunes et les patients âgés.

Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée à l’âge. La C_moy en posaconazole est généralement comparable entre les patients jeunes et âgés (≥ 65 ans) ; cependant, la C_moy est augmentée de 11 % chez les personnes très âgées (≥ 80 ans). Par conséquent, il est suggéré de surveiller de près les patients très âgés (≥ 80 ans) pour la survenue d’effets indésirables.

La pharmacocinétique de la solution à diluer pour perfusion de posaconazole est comparable chez les sujets jeunes et âgés (≥ 65 ans).

Les différences pharmacocinétiques basées sur l’âge ne sont pas considérées cliniquement significatives ; par conséquent, aucune adaptation de la dose n’est requise.Race

Les données relatives de posaconazole en solution à diluer pour perfusion en fonction des différentes races sont insuffisantes.

Il y a une légère diminution (16 %) de l’ASC et de la C_max de la suspension buvable de posaconazole chez les sujets noirs comparativement aux sujets caucasiens. Cependant, le profil de sécurité d’emploi du posaconazole entre sujets noirs et caucasiens était similaire.

Poids

Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée au poids. Chez les patients pesant > 120 kg, la C_moy est diminuée de 25 % et chez les patients pesant < 50 kg, la C_moy est augmentée de 19 %.

Il est donc suggéré de surveiller étroitement le développement d’une infection fongique chez les patients pesant plus de 120 kg.

Insuffisance rénale

Après administration d’une dose unique de suspension buvable de posaconazole, une insuffisance rénale faible ou modérée (n=18, Clcr ≥ 20 mL/min/1,73 m²) n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du posaconazole ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est requise. Chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (n=6, Clcr < 20 mL/min/1,73 m²), l’ASC du posaconazole est fortement variable [> 96 % CV (coefficient de variation)] comparée à d’autres groupes d’insuffisance rénale [< 40 % CV]. Cependant, comme la principale voie d’élimination du posaconazole n’est pas rénale, il n’est pas attendu que l’insuffisance rénale sévère ait d’effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n’est recommandée. Le posaconazole n’est pas éliminé par hémodialyse. Du fait de la variabilité de l’exposition, le développement d’infections fongiques doit être surveillé étroitement chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).

Les mêmes recommandations s’appliquent au posaconazole en solution à diluer pour perfusion ; cependant aucune étude spécifique n’a été menée avec le posaconazole en solution à diluer pour perfusion.

Insuffisance hépatique

Après une dose orale unique de 400 mg de suspension buvable de posaconazole chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh), modérée (classe B de la classification de Child-Pugh), ou sévère (classe C de la classification de Child-Pugh) (6 par groupe), l’ASC moyenne était de 1,3 à 1,6 fois supérieure à l’ASC des sujets du groupe contrôle qui avaient une fonction hépatique normale. Les concentrations de posaconazole libre n’ont pas été déterminées et il ne peut pas être exclu qu’il y ait une plus grande augmentation de l’exposition au posaconazole libre que les 60 % d’augmentation observés dans l’ASC totale. La demi-vie d’élimination (t½) a été prolongée d’environ 27 heures à ~ 43 heures dans les groupes respectifs. Aucune dose d’ajustement n’est recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère à sévère mais il convient d’être prudent en raison du risque d’exposition plasmatique accrue.

Les mêmes recommandations s’appliquent au posaconazole en solution à diluer pour perfusion ; cependant aucune étude spécifique n’a été menée avec le posaconazole en solution à diluer pour perfusion.

5.3. Données de sécurité préclinique

Comme observé avec d’autres agents antifongiques azolés, des effets liés à l’inhibition de la synthèse de l’hormone stéroïdienne ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées avec le posaconazole. Des effets suppressifs surrénaux ont été observés dans des études de toxicité chez le rat et le chien à des expositions équivalentes ou supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme.

La phospholipidose neuronale est survenue chez les chiens traités pour une durée ≥ 3 mois avec des expositions systémiques inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme. Ceci n’a pas été observé chez les singes traités pendant une année. Dans les études de neurotoxicité de 12 mois chez le chien et le singe, aucun effet fonctionnel n’a été observé sur le système nerveux, central ou périphérique, aux expositions systémiques supérieures à celles atteintes en thérapeutique.

Dans une étude de 2 ans chez le rat, il a été observé une phospholipidose pulmonaire entraînant une dilatation et une obstruction des alvéoles. Ces résultats ne sont pas nécessairement prédictifs d’un potentiel de modifications fonctionnelles chez l’homme.

Aucun effet sur l’électrocardiogramme, y compris sur les intervalles QT et QTc, n’a été observé dans l’étude pharmacologique de tolérance de doses chez le singe à des concentrations plasmatiques maximales 8,9 fois supérieures aux concentrations obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme avec une administration de 300 mg en perfusion intraveineuse. L’échocardiographie n’a montré aucun signe de décompensation cardiaque dans l’étude pharmacologique de tolérance chez le rat à une exposition systémique 2,2 fois supérieure à celle obtenue en thérapeutique.

Une augmentation de la tension artérielle systolique (jusqu’à 29 mm Hg) a été observée chez le rat et le singe à une exposition systémique de 2,2 et 8,9 fois supérieure respectivement, à celles observées aux doses thérapeutiques chez l’homme.

Un cas de thrombus/embolie pulmonaire non relié à la dose a été observé lors d’une étude de 1 mois en dose répétée chez le singe. La signification clinique de cette observation est indéterminée.

Des études de reproduction et de développement péri- et post-natal ont été conduites chez le rat. A des expositions inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme, le posaconazole provoque des modifications et des malformations du squelette, une dystocie, une augmentation du temps de gestation, une diminution de la taille moyenne de la portée et de la viabilité postnatale. Chez le lapin, le posaconazole est embryotoxique aux expositions supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques. Comme observés avec d’autres agents antifongiques azolés, ces effets sur la reproduction ont été considérés comme liés à un effet du traitement sur la stéroïdogénèse.

Le posaconazole n’est pas génotoxique dans les études in vitro et in vivo. Les études de carcinogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Dans une étude préclinique avec administration intraveineuse de posaconazole chez de très jeunes chiens (traités à l’âge de 2 à 8 semaines), une augmentation de l’incidence d’hypertrophie des ventricules cérébraux a été observée chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. Aucune différence n’a été constatée dans l’incidence d’hypertrophie des ventricules cérébraux entre les animaux traités et témoins après la période ultérieure de 5 mois sans traitement. Aucune anomalie neurologique, comportementale ou de développement n’a été observée chez les chiens ayant présenté cette manifestation, et une manifestation cérébrale similaire n’a pas été constatée ni lors de l’administration de posaconazole par voie orale chez de jeunes chiens (âgés de 4 jours à 9 mois), ni lors de l’administration intraveineuse de posaconazole chez de jeunes chiens (âgés de 10 semaines à 23 semaines). La significativité clinique de cette observation est indéterminée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

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6.1. Liste des excipients

Sulfobutyle éther bêta-cyclodextrine de sodium (SBECD), édétate disodique, acide chlorhydrique (concentré) (pour l’ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Le posaconazole ne doit pas être dilué avec :

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode de dilution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation du produit en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C, à moins que la dilution n’ait eu lieu dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre de type I de 20 mL fermé par un bouchon en caoutchouc de chlorobutyle et une capsule d’ aluminium, avec un capuchon bleue, contenant 16,7 mL de solution.

Conditionnement : 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Instructions pour l’administration de POSACONAZOLE ACCORD en solution à diluer pour perfusion

· Amener le flacon réfrigéré de POSACONAZOLE ACCORD à température ambiante.

· Transférer en conditions aseptiques 16,7 mL de posaconazole dans une poche (ou un flacon) pour perfusion intraveineuse contenant un solvant de dilution compatible (voir la liste des solvants de dilution ci-dessous) en utilisant un volume entre 150 mL et 283 mL selon la concentration finale à atteindre (pas moins de 1 mg/mL et pas plus de 2 mg/mL).

· Administrer par voie veineuse centrale, incluant un cathéter veineux central ou un cathéter central inséré par voie périphérique en perfusion intraveineuse lente d’environ 90 minutes. POSACONAZOLE ACCORD en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus.

· Si un cathéter veineux central n’est pas disponible, une perfusion unique d’un volume permettant d’atteindre une dilution de 2 mg/mL environ peut être administrée en utilisant un cathéter veineux périphérique. En cas d’administration par un cathéter veineux périphérique, la perfusion doit être administrée en 30 minutes environ.

Remarque : Dans les études cliniques, des perfusions répétées par voie périphérique administrées dans la même veine ont entraîné des réactions au site d’injection (voir rubrique 4.8).

· POSACONAZOLE ACCORD est à usage unique.

Les médicaments suivants peuvent être administrés en même temps que du posaconazole en solution à diluer pour perfusion par la même ligne ou le même cathéter intraveineux :

Les médicaments non mentionnés dans le tableau ci-dessus ne doivent pas être administrés en concomitance avec du posaconazole en solution à diluer pour perfusion par la même ligne ou le même cathéter intraveineux.

POSACONAZOLE ACCORD en solution à diluer pour perfusion doit être inspecté visuellement avant administration pour vérifier l’absence de particules de matière. La solution de posaconazole varie de l’incolore au jaune pâle. Une variation de couleur de cet ordre n’affecte pas la qualité du produit.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur sur le plan local.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres produits, exceptés ceux mentionnés ci-dessous :

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

635 rue de la chaude riviere

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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· 34009 550 632 3 0 : 1 flacon en verre de 16,7 mL.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

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Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

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Sans objet.

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

ANSM - Mis à jour le : 13/02/2025

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

POSACONAZOLE ACCORD 300 mg, solution à diluer pour perfusion

Posaconazole

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu'est-ce que POSACONAZOLE ACCORD 300 mg, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser POSACONAZOLE ACCORD 300 mg, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser POSACONAZOLE ACCORD 300 mg, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver POSACONAZOLE ACCORD 300 mg, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE POSACONAZOLE ACCORD 300 mg, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés - code ATC : J02AC04

POSACONAZOLE ACCORD contient une substance active appelée posaconazole. Il appartient au groupe des médicaments appelés « antifongiques ». POSACONAZOLE ACCORD est utilisé pour prévenir et traiter différentes infections fongiques.

POSACONAZOLE ACCORD agit en tuant ou en empêchant la croissance de certains types de champignons, responsables d’infections.

POSACONAZOLE ACCORD peut être utilisé chez l'adulte pour traiter les infections fongiques dues à des ACCORD de la famille Aspergillus.

POSACONAZOLE ACCORD peut être utilisé chez l'adulte et l’enfant à partir de 2 ans pour traiter les infections fongiques suivantes :

· infections dues à des champignons de la famille Aspergillus qui n’ont pas été améliorées au cours du traitement par des médicaments antifongiques tels que l’amphotéricine B ou l’itraconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés ;

· infections dues à des champignons de la famille Fusarium qui n’ont pas été améliorées au cours du traitement par l’amphotéricine B ou quand l’amphotéricine B a dû être arrêtée ;

· infections dues à des champignons qui entraînent des maladies appelées « chromoblastomycose » et « mycétome » qui n’ont pas été améliorées au cours du traitement avec l’itraconazole ou lorsque l’itraconazole a dû être arrêté ;

· infections dues à un champignon appelé Coccidioides qui n’ont pas été améliorées au cours du traitement avec un ou plusieurs médicaments tels que l’amphotéricine B, l’itraconazole ou le fluconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés.

POSACONAZOLE ACCORD peut également être utilisé pour prévenir les infections fongiques chez adultes et l’enfant à partir de 2 ans à haut risque de développer une infection fongique, tels que :

· les patients dont le système immunitaire est affaibli par une chimiothérapie pour une « leucémie myéloïde aiguë » (LMA) ou un « syndrome myélodysplasique » (SMD) ;

· les patients sous « traitement immunosuppresseur à haute dose » après une « greffe de cellules souches hématopoïétiques » (GCSH).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER POSACONAZOLE ACCORD 300 mg, solution à diluer pour perfusion ? Redirection vers le haut de page

N’utilisez jamais POSACONAZOLE ACCORD 300 mg, solution à diluer pour perfusion si :

· vous êtes allergique au posaconazole ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

· vous prenez : de la terfénadine, de l’astémizole, du cisapride, du pimozide, de l’halofantrine, de la quinidine, tout médicament contenant des « alcaloïdes de l’ergot de seigle » tel que l’ergotamine ou la dihydroergotamine, ou une « statine » telle que la simvastatine, l’atorvastatine ou la lovastatine.

· si vous venez de commence r à prendre du vénétoclax ou si votre dose de vénétoclax est augmentée progressivement dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC).

N’utilisez pas POSACONAZOLE ACCORD si l’un de ces cas vous concerne. Si vous n’êtes pas sûr parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre POSACONAZOLE ACCORD.

Consultez la rubrique « Autres médicaments et POSACONAZOLE ACCORD 300 mg, solution à diluer pour perfusion » ci-dessous pour des informations sur les autres médicaments pouvant interagir avec POSACONAZOLE ACCORD.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre POSACONAZOLE ACCORD si vous :

· avez eu une réaction allergique à un autre médicament antifongique, tel que le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole ou le voriconazole.

· avez ou avez déjà eu des problèmes de foie. Vous pouvez avoir besoin de dosages sanguins pendant que vous prenez POSACONAZOLE ACCORD.

· avez un tracé anormal du rythme cardiaque (ECG) indiquant un problème appelé allongement de l’intervalle QTc.

· avez une faiblesse du muscle cardiaque ou une insuffisance cardiaque.

· avez un rythme cardiaque très lent.

· avez un trouble du rythme cardiaque.

· avez une anomalie des quantités de potassium, magnésium ou calcium dans votre sang

· prenez de la vincristine, de la vinblastine et d’autres « vinca-alcaloïdes » (médicaments utilisés pour traiter un cancer).

· prenez du vénétoclax (un médicament utilisé pour traiter un cancer).

Si l’un de ces cas vous concerne (ou si vous n’êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser POSACONAZOLE ACCORD.

Vous devez éviter de vous exposer au soleil pendant le traitement. Il est important de protéger les zones de votre corps exposées au soleil avec des vêtements protecteurs et d’utiliser une crème solaire avec un indice de protection élevé, car votre peau peut devenir plus sensible aux rayons UV du soleil.

Enfants

POSACONAZOLE ACCORD ne doit pas être administré aux enfant (âgés de moins de 2 ans).

Autres médicaments et POSACONAZOLE ACCORD 300 mg, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Ne prenez pas POSACONAZOLE ACCORD si vous prenez l’un des médicaments suivants :

· la terfénadine (utilisée pour traiter les allergies) ;

· l’astémizole (utilisé pour traiter les allergies) ;

· le cisapride (utilisé pour traiter les problèmes d’estomac) ;

· le pimozide (utilisé pour traiter les symptômes de la maladie de Gilles de la Tourette et de troubles mentaux) ;

· l’halofantrine (utilisée pour traiter le paludisme) ;

· la quinidine (utilisée pour traiter les troubles du rythme cardiaque).

POSACONAZOLE ACCORD peut augmenter la quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer des troubles très graves de votre rythme cardiaque :

· tout médicament contenant des « alcaloïdes de l’ergot de seigle » tel que l’ergotamine ou la dihydroergotamine utilisées dans le traitement de la migraine. POSACONAZOLE ACCORD peut augmenter la quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer une diminution importante du débit sanguin vers vos doigts ou orteils et entrainer des séquelles.

· une « statine » telle que la simvastatine, l’atorvastatine ou la lovastatine pour traiter les taux élevés de cholestérol.

· le vénétoclax lorsqu’il est utilisé en début de traitement d’un type de cancer, la leucémie lymphoïde chronique (LLC).

Ne prenez pas POSACONAZOLE ACCORD si l’un de ces cas vous concerne. Si vous n’êtes pas sûr, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre POSACONAZOLE ACCORD.

Autres médicaments

Veuillez regarder la liste des médicaments ci-dessus qui ne doivent pas être pris pendant que vous prenez POSACONAZOLE ACCORD. En plus des médicaments cités ci-dessus, d’autres médicaments présentent un risque de troubles du rythme qui peut être augmenté s’ils sont pris avec du posaconazole. Assurez-vous d’informer votre médecin de tous les médicaments que vous prenez (prescrits ou non prescrits).

Certains médicaments peuvent augmenter le risque d’effets indésirables de POSACONAZOLE ACCORD en augmentant la quantité de POSACONAZOLE ACCORD dans le sang.

Les médicaments suivants pourraient diminuer l’efficacité de POSACONAZOLE ACCORD en diminuant la quantité de POSACONAZOLE ACCORD dans le sang :

· la rifabutine et la rifampicine (utilisées pour traiter certaines infections). Si vous prenez déjà de la rifabutine, vous devrez effectuer un test sanguin et surveiller l’apparition de certains effets indésirables liés à la rifabutine.

· la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou la primidone (utilisés pour traiter ou prévenir les crises d’épilepsie).

· l’éfavirenz et le fosamprénavir, utilisés pour traiter l’infection induite par le VIH.

· la flucloxacilline (antibiotique utilisé contre les infections bactériennes).

POSACONAZOLE ACCORD peut potentiellement augmenter le risque d’effets indésirables de quelques autres médicaments en augmentant la quantité de ces médicaments dans le sang. Ces médicaments comprennent :

· la vincristine, la vinblastine et d’autres « vinca-alcaloïdes » (utilisés pour traiter un cancer) ;

· le vénétoclax (utilisé pour traiter un cancer) ;

· la ciclosporine (utilisée pendant ou après les greffes) ;

· le tacrolimus et le sirolimus (utilisés pendant ou après les greffes) ;

· la rifabutine (utilisée pour traiter certaines infections) ;

· les médicaments utilisés pour traiter l’infection induite par le VIH appelés inhibiteurs de protéase (y compris le lopinavir et l’atazanavir qui sont donnés avec le ritonavir) ;

· le midazolam, le triazolam, l’alprazolam ou d’autres « benzodiazépines » (utilisés comme sédatifs ou décontractants musculaires) ;

· le diltiazem, le vérapamil, la nifédipine, la nisoldipine ou d’autres « inhibiteurs de canaux calciques » (utilisés pour traiter l’hypertension) ;

· la digoxine (utilisée pour traiter l’insuffisance cardiaque) ;

· le glipizide ou d’autres « sulfonylurées » (utilisées pour réduire les taux élevés de sucre dans le sang) ;

· l’acide tout-trans rétinoïque (ATRA), aussi appelé trétinoïne (utilisé pour traiter certains cancers du sang).

Si l’un de ces cas vous concerne (ou si vous n’êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre POSACONAZOLE ACCORD.

POSACONAZOLE ACCORD 300 mg, solution à diluer pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes ou pensez être enceinte, parlez-en à votre médecin avant d’utiliser POSACONAZOLE ACCORD.

N’utilisez pas POSACONAZOLE ACCORD si vous êtes enceinte à moins que votre médecin ne vous l’ait conseillé.

Si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants, vous devez utiliser une contraception efficace pendant que vous utilisez POSACONAZOLE ACCORD. Contactez votre médecin immédiatement si vous tombez enceinte pendant le traitement par POSACONAZOLE ACCORD.

N’allaitez pas pendant le traitement par POSACONAZOLE ACCORD, car de petites quantités peuvent passer dans le lait maternel.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Vous pouvez avoir une sensation de vertige, de somnolence, ou avoir une vision floue en prenant POSACONAZOLE ACCORD, ce qui peut affecter votre aptitude à conduire ou à utiliser des outils ou des machines. Si tel est le cas, ne conduisez pas, n’utilisez pas d’outils ou de machines, et contactez votre médecin.

POSACONAZOLE ACCORD 300 mg, solution à diluer pour perfusion contient du sodium et des cyclodextrines (Sulfobutyle éther bêta-cyclodextrine de sodium)

La dose journalière maximale recommandée de ce médicament contient 930 mg de sodium (présent dans le sel de table). Cela équivaut à 47 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de POSACONAZOLE ACCORD quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium).

Ce médicament contient 6680 mg de cyclodextrine(s) par flacon, équivalent à 95,43 mg/kg/jour.

3. COMMENT UTILISER POSACONAZOLE ACCORD 300 mg, solution à diluer pour perfusion ? Redirection vers le haut de page

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose recommandée chez l’adulte est de 300 mg deux fois par jour le 1er jour, puis de 300 mg une fois par jour, les jours suivants.

La dose recommandée chez l’enfant âgé de 2 ans à moins de 18 ans est de 6 mg/kg jusqu’à un maximum de 300 mg deux fois par jour le 1^er jour, puis 6 mg/kg jusqu’à un maximum de 300 mg une fois par jour les jours suivants.

POSACONAZOLE ACCORD en solution à diluer pour perfusion sera dilué à la concentration correcte par votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

POSACONAZOLE ACCORD en solution à diluer pour perfusion sera toujours préparé et administré par un professionnel de santé.

POSACONAZOLE ACCORD vous sera administré :

· à l’aide d’un petit tube en plastique inséré dans l’une de vos veines (perfusion intraveineuse)

· généralement en 90 minutes

La durée du traitement peut dépendre de la nature de l’infection que vous avez ou de la durée pendant laquelle votre système immunitaire ne fonctionne pas correctement et peut être adaptée au cas par cas par votre médecin. N’adaptez pas votre dose ou ne changez pas votre traitement vous-même avant d’avoir consulté votre médecin.

Si une dose de POSACONAZOLE ACCORD 300 mg, solution à diluer pour perfusion a été oubliée

Ce médicament vous étant administré en milieu hospitalier sous étroite surveillance, il est peu probable qu’une dose soit omise. Cependant si vous pensez qu’une dose ait pu être oubliée parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère.

Lorsque le traitement par POSACONAZOLE ACCORD 300 mg, solution à diluer pour perfusion est arrêté par votre docteur, vous ne devriez ressentir aucun effet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables graves

Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables graves suivants – vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical urgent :

· nausée ou vomissements (envie de vomir ou mal au cœur), diarrhée

· signes de problèmes du foie, qui incluent un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux, des urines inhabituellement foncées ou des selles inhabituellement claires, sensation de malaise sans raison, des problèmes d’estomac, une perte d’appétit ou une fatigue ou faiblesse inhabituelles, une augmentation des enzymes du foie mise en évidence dans des tests sanguins

· réaction allergique

Autres effets indésirables

Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :

Fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10

· changement du taux de sel contenu dans votre sang, mis en évidence dans des tests sanguins – les signes incluent une sensation de confusion ou de faiblesse ;

· sensations anormales sur la peau telles qu’engourdissement, picotement, démangeaisons, chair de poule, piqûre ou brûlure ;

· gonflement, rougeur, et sensibilité le long de la veine dans laquelle le médicament a été administré ;

· mal de tête ;

· faibles niveaux de potassium – mis en évidence dans des tests sanguins ;

· faibles niveaux de magnésium – mis en évidence dans des tests sanguins ;

· pression sanguine élevée ;

· perte d’appétit, douleur à l’estomac ou estomac dérangé, flatulence, bouche sèche, changement du goût ;

· brûlures d’estomac (sensation de brûlure dans la poitrine qui remonte vers la gorge) ;

· faibles niveaux d’un type de globules blancs appelés « neutrophiles » (neutropénie) – ceci peut augmenter le risque d’infections et être mis en évidence dans des tests sanguins ;

· fièvre ;

· sensation de faiblesse, d’étourdissement, de fatigue ou d’envie de dormir ;

· éruption cutanée ;

· démangeaisons ;

· constipation ;

· gêne rectale.

Peu fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100

· anémie - les signes incluent des maux de tête, une sensation de faiblesse ou d’étourdissement, un essoufflement ou une pâleur et un niveau bas d’hémoglobine mis en évidence dans des tests sanguins ;

· faible quantité de plaquettes (thrombocytopénie) mis en évidence dans des tests sanguins – ceci peut provoquer un saignement ;

· faible quantité d’un type de globules blancs appelés « leucocytes » (leucopénie) mis en évidence dans des tests sanguins – ceci peut favoriser le risque d’infection ;

· quantité élevée d’un type de globules blancs appelés « éosinophiles » (éosinophilie) – ceci peut arriver si vous avez une inflammation ;

· inflammation des vaisseaux sanguins ;

· problèmes du rythme cardiaque ;

· crise d’épilepsie (convulsions) ;

· lésions nerveuses (neuropathie) ;

· rythme cardiaque anormal – visible sur les tracés lors d’un examen du cœur (ECG), palpitations, battements du cœur lents ou rapides, pression artérielle élevée ou faible

· pression artérielle faible ;

· inflammation du pancréas (pancréatite) – ceci peut provoquer une douleur sévère à l’estomac ;

· interruption de l’apport d’oxygène à la rate (infarctus splénique) – ceci peut provoquer une douleur sévère au ventre ;

· problèmes rénaux sévères – les signes incluent une quantité anormalement faible ou élevée d’urine avec une couleur inhabituelle ;

· quantité élevée de créatinine dans le sang – mise en évidence dans des tests sanguins

· toux, hoquet ;

· saignements de nez ;

· douleur sévère aiguë dans la poitrine lors de l’inspiration (douleur pleurale) ;

· gonflement des ganglions lymphatiques (lymphadénopathie) ;

· sensation de sensibilité réduite, notamment celle de la peau ;

· tremblement ;

· quantité élevée ou faible de sucre dans le sang ;

· vision trouble, sensibilité à la lumière ;

· perte de cheveux (alopécie) ;

· ulcères de la bouche ;

· frissons, sensation générale de n’être pas bien ;

· douleur, douleur dorsale ou cervicale, douleurs des bras ou des jambes ;

· rétention d’eau (œdème) ;

· problèmes menstruels (saignements vaginaux anormaux) ;

· incapacité à dormir (insomnie) ;

· être complètement ou partiellement incapable de parler ;

· gonflement de la bouche ;

· rêves anormaux ou difficultés à s’endormir ;

· problèmes de coordination ou d’équilibre ;

· inflammation des muqueuses ;

· nez bouché ;

· difficulté à respirer ;

· douleur à la poitrine ;

· sensation de ballonnement ;

· nausée modérée à sévère, vomissement, crampes et diarrhée, généralement causées par un virus, douleur au ventre ;

· éructation ;

· sensation de nervosité ;

· inflammation ou douleur au site d’injection.

Rare : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000

· pneumonie – les signes incluent sensation d’essoufflement et production d’expectoration de couleur anormale ;

· pression sanguine élevée dans les vaisseaux sanguins des poumons (hypertension pulmonaire), ceci peut entrainer des lésions graves à vos poumons et à votre cœur ;

· troubles sanguins tels que coagulation sanguine inhabituelle ou saignement prolongé ;

· réactions allergiques sévères, comprenant éruptions bulleuses étendues et desquamation de la peau ;

· problèmes mentaux tels qu’hallucinations auditives et visuelles ;

· évanouissements ;

· avoir des difficultés à réfléchir ou à parler, avoir des mouvements saccadés involontaires, notamment de vos mains ;

· accident vasculaire cérébral – les signes incluent douleur, faiblesse, engourdissements ou picotements dans les membres ;

· avoir une tache aveugle ou foncée dans votre champ visuel ;

· insuffisance cardiaque ou crise cardiaque qui peut provoquer un arrêt des battements du cœur et le décès, troubles du rythme cardiaque, avec mort subite ;

· caillots de sang dans vos jambes (thrombose veineuse profonde) – les signes incluent douleur intense ou gonflement des jambes ;

· caillots de sang dans vos poumons (embolie pulmonaire) – les signes incluent sensation d’essoufflement ou de douleur à la respiration ;

· saignements dans votre estomac ou votre intestin – les signes incluent vomissements de sang ou présence de sang dans vos selles ;

· obstruction de l’intestin (occlusion intestinale) particulièrement dans « l’iléon ». L’obstruction empêche le contenu de l’intestin de passer dans la partie plus basse de votre intestin – les signes incluent sensation de ballonnements, vomissements, constipation sévère, perte d’appétit et crampes ;

· « syndrome urémique hémolytique » : quand les globules rouges sont détruits (hémolyse) ce qui peut se produire avec ou sans insuffisance rénale ;

· « pancytopénie », faible quantité de toutes les cellules sanguines (globules rouges et globules blancs et plaquettes) mis en évidence dans des tests sanguins ;

· grandes tâches violacées sur la peau (purpura thrombotique thrombocytopénique) ;

· gonflement du visage ou de la langue ;

· dépression ;

· vision double ;

· douleur au sein ;

· mauvais fonctionnement de la glande surrénale – ceci peut provoquer faiblesse, fatigue, manque d’appétit, décoloration de la peau ;

· mauvais fonctionnement de l’hypophyse – ceci peut entrainer une diminution des taux sanguins de certaines hormones participant au fonctionnement des organes génitaux masculins et féminins ;

· problèmes d’audition.

· pseudoaldostéronisme, ceci entraînant une pression artérielle élevée associée à un faible taux de potassium (mis en évidence dans des tests sanguins)

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles

· certains patients ont également rapporté une sensation de confusion après avoir utilisé du posaconazole.

· rougeur de la peau.

Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous avez un des effets indésirables listés ci-dessus.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER POSACONAZOLE ACCORD 300 mg, solution à diluer pour perfusion ? Redirection vers le haut de page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode de dilution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation du produit en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C, à moins que la dilution n’ait eu lieu dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient POSACONAZOLE ACCORD 300 mg, solution à diluer pour perfusion

· La substance active est :

Posaconazole............................................................................................................... 300 mg

Pour un flacon.

· Les autres composants sont :

Sulfobutyle éther bêta-cyclodextrine de sodium (voir rubrique 2), édétate disodique, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que POSACONAZOLE ACCORD 300 mg, solution à diluer pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur

POSACONAZOLE ACCORD en solution à diluer pour perfusion est une solution limpide, incolore à jaune, exempte de particules visibles. Des variations de couleur de cet ordre n’affectent pas la qualité du produit.

Ce médicament est disponible en flacon en verre de 20 mL à usage unique, fermé par un bouchon en caoutchouc de chlorobutyle et une capsule en aluminium bleue.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

635 rue de la chaude riviere

59000 LILLE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

635 rue de la chaude riviere

59800 LILLE

Fabricant

PHARMADOX HEALTHCARE LTD,

KW20A KORDIN INDUSTRIAL PARK

PAOLA, PLA3000

MALTE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Instructions pour l’administration de POSACONAZOLE ACCORD en solution à diluer pour perfusion

· Amener le flacon réfrigéré de POSACONAZOLE ACCORD à température ambiante.

· Transférer en conditions aseptiques 16,7 mL de posaconazole dans une poche (ou un flacon) pour perfusion intraveineuse contenant un solvant de dilution compatible (voir la liste des solvants de dilution ci-dessous) en utilisant un volume entre 150 mL et 283 mL selon la concentration finale à atteindre (pas moins de 1 mg/mL et pas plus de 2 mg/mL).

· Administrer par voie veineuse centrale, incluant un cathéter veineux central ou un cathéter central inséré par voie périphérique en perfusion intraveineuse lente d’environ 90 minutes. POSACONAZOLE ACCORD en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus.

· Si un cathéter veineux central n’est pas disponible, une perfusion unique d’un volume permettant d’atteindre une dilution de 2 mg/mL environ peut être administrée en utilisant un cathéter veineux périphérique. En cas d’administration par un cathéter veineux périphérique, la perfusion doit être administrée en 30 minutes environ.

Remarque : Dans les études cliniques, des perfusions répétées par voie périphérique administrées dans la même veine ont entraîné des réactions au site d’injection (voir rubrique 4.8).

· POSACONAZOLE ACCORD est à usage unique.

Les médicaments suivants peuvent être administrés en même temps que du posaconazole en solution à diluer pour perfusion par la même ligne ou le même cathéter intraveineux :

Les médicaments non mentionnés dans le tableau ci-dessus ne doivent pas être administrés en concomitance avec du posaconazole en solution à diluer pour perfusion par la même ligne ou le même cathéter intraveineux.

La solution pour perfusion doit être inspectée visuellement avant administration pour vérifier l’absence de particules de matière. La solution de POSACONAZOLE ACCORD varie de l’incolore au jaune pâle. Une variation de couleur de cet ordre n’affecte pas la qualité du produit.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur sur le plan local.

Le posaconazole ne doit pas être dilué avec :

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres produits, exceptés ceux mentionnés ci-dessous :