ANSM - Mis à jour le : 28/02/2025

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

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CLOZAPINE EG LABO 25 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

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Clozapine............................................................................................................................... 25 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 53,44 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

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Comprimé sécable

Comprimés non enrobés, de couleur jaune pâle, ronds, à face plate et à bords biseautés, comportant la mention « C facilitated score line Z » gravée en creux sur une face et la mention « 25 » gravée en creux sur l'autre face. Les comprimés mesurent environ 6,35 mm. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

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4.1. Indications thérapeutiques

Schizophrénie résistante au traitement

CLOZAPINE EG LABO est indiqué chez les patients schizophrènes résistants au traitement et chez les patients schizophrènes qui présentent des effets indésirables neurologiques sévères, impossibles à corriger avec les autres agents antipsychotiques, y compris les antipsychotiques atypiques.

La résistance au traitement est définie comme l'absence d'amélioration clinique satisfaisante malgré l'utilisation d'au moins deux antipsychotiques différents, y compris un agent antipsychotique atypique, prescrits à une posologie adéquate et pendant une durée suffisante.

Psychose au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson

CLOZAPINE EG LABO est également indiqué dans le traitement des troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie doit être adaptée individuellement. Pour chaque patient, la dose efficace minimale doit être utilisée. Pour des posologies non réalisables/adaptées à ce dosage, d’autres dosages de ce médicament sont disponibles. Une titration prudente et un schéma posologique à doses fractionnées sont nécessaires pour diminuer les risques d’hypotension, de convulsions et de sédation.

L’instauration d’un traitement par CLOZAPINE EG LABO doit être réservée aux patients ayant une numération leucocytaire ≥ 3 500/mm³ (3,5 × 10⁹/L) et un nombre absolu de PNN ≥ 2 000/mm³ (2,0 × 10⁹/L), situés dans les limites normales standardisées.

Un ajustement posologique est indiqué chez les patients recevant également des médicaments ayant des interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques avec la clozapine, tels que les benzodiazépines ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (voir rubrique 4.5).

Passage au CLOZAPINE EG LABO chez les patients qui étaient traités par un autre antipsychotique

En règle générale, il est recommandé de ne pas administrer CLOZAPINE EG LABO en association avec d'autres antipsychotiques. Si le traitement par CLOZAPINE EG LABO doit être instauré chez un patient recevant déjà un traitement antipsychotique par voie orale, il est recommandé d’interrompre d’abord celui-ci en réduisant progressivement sa posologie.

Les posologies recommandées sont les suivantes :

Patients schizophrènes résistants au traitement

Instauration du traitement

12,5 mg une ou deux fois le premier jour, puis 25 mg une ou deux fois le deuxième jour. Si la tolérance est bonne, la dose journalière peut ensuite être augmentée lentement, par paliers de 25 à 50 mg, de façon à atteindre 300 mg/jour maximum en l'espace de 2 à 3 semaines. Par la suite, si nécessaire, la dose journalière peut être encore augmentée, par paliers de 50 à 100 mg, à raison de deux fois ou, de préférence, une fois par semaine.

Plage de doses thérapeutiques

Chez la plupart des patients, la dose antipsychotique efficace se situe entre 200 et 450 mg/jour en prises fractionnées. La posologie journalière totale peut être répartie de manière inégale, la dose la plus importante devant être administrée au moment du coucher.

Posologie maximale

Un petit nombre de patients peut nécessiter de plus fortes doses pour obtenir un plein effet thérapeutique. Dans ce cas, des augmentations judicieuses (n'excédant pas 100 mg) sont autorisées jusqu'à 900 mg/jour maximum. Cependant, la possibilité d'une augmentation des effets indésirables (en particulier des crises épileptiques) survenant à des doses dépassant 450 mg/jour doit être prise en considération.

Posologie d'entretien

Après avoir obtenu le bénéfice thérapeutique maximal, de nombreux patients peuvent être maintenus efficacement avec des doses plus faibles. Il est donc recommandé de réduire prudemment la posologie. Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 6 mois. Si la dose journalière n'excède pas 200 mg, une seule prise quotidienne le soir peut convenir.

Arrêt du traitement

Si un arrêt du traitement par CLOZAPINE EG LABO est envisagé, une réduction progressive de la dose sur une période de 1 à 2 semaines est recommandée.

Si un arrêt brutal du traitement s'impose, le patient doit être étroitement surveillé quant à l’apparition de réactions de sevrage (voir rubrique 4.4).

Reprise du traitement après une interruption

Chez les patients dont l’intervalle de temps depuis la dernière prise de CLOZAPINE EG LABO est supérieur à 2 jours, le traitement doit être réinstauré à la posologie de 12,5 mg une ou deux fois le premier jour. Si cette dose est bien tolérée, la posologie pourra être augmentée jusqu'au niveau thérapeutique à un rythme plus rapide que celui recommandé pour un traitement initial. Néanmoins, cela doit être réalisé avec une extrême prudence chez les patients qui ont eu précédemment un arrêt respiratoire ou cardiaque lors de l'ajustement posologique initial (voir rubrique 4.4) mais qui ont tout de même pu recevoir avec succès la dose thérapeutique.

Troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle

Instauration du traitement

La posologie initiale ne doit pas excéder 12,5 mg/jour, administrés le soir. Par la suite, la posologie journalière doit être augmentée par paliers de 12,5 mg, avec un maximum de deux augmentations par semaine, pour atteindre un maximum de 50 mg par jour, dose à laquelle il ne faut pas parvenir avant la fin de la deuxième semaine. La dose journalière totale doit être administrée de préférence en une seule prise vespérale.

Plage de doses thérapeutiques

La dose efficace moyenne se situe habituellement entre 25 et 37,5 mg/jour. Si le traitement pendant au moins une semaine à la dose de 50 mg ne procure pas une réponse thérapeutique satisfaisante, la posologie peut être augmentée prudemment par paliers de 12,5 mg/semaine.

Posologie maximale

La posologie de 50 mg/jour ne doit être dépassée que dans des cas exceptionnels et la dose maximale de 100 mg/jour ne doit jamais être dépassée.

Les augmentations posologiques doivent être limitées ou différées en cas de survenue d'hypotension orthostatique, de sédation excessive ou de confusion. La pression artérielle doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement.

Posologie d’entretien

Après l'obtention d'une rémission complète des symptômes psychotiques pendant au moins 2 semaines, une augmentation de la posologie du traitement antiparkinsonien est possible si l'état moteur du sujet le nécessite. Si cette tentative provoque la réapparition des symptômes psychotiques, la posologie de CLOZAPINE EG LABO peut être augmentée par paliers de 12,5 mg par semaine, jusqu'à atteindre un maximum de 100 mg/jour, administrés en une ou deux prises (voir ci-dessus).

Arrêt du traitement

Une réduction progressive de la posologie par paliers de 12,5 mg sur une période d'au moins une semaine (de préférence deux) est recommandée.

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’une neutropénie ou d’une agranulocytose (voir rubrique 4.4). Dans cette situation, une étroite surveillance psychiatrique du patient est indispensable car les symptômes peuvent réapparaître rapidement.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent recevoir CLOZAPINE EG LABO avec prudence et maintenir une surveillance régulière de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Aucune étude pédiatrique n’a été réalisée. La sécurité et l’efficacité de la clozapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 16 ans n’ont pas encore été établies. Elle ne doit pas être utilisée dans ce groupe de patients avant l'obtention de données supplémentaires.

Patients âgés de 60 ans et plus

Une instauration du traitement à une dose particulièrement faible (une prise de 12,5 mg le premier jour) est recommandée, chaque palier d'augmentation posologique ultérieur étant limité à 25 mg/jour.

Mode d’administration

CLOZAPINE EG LABO est administré par voie orale.

Le comprimé doit être avalé avec de l'eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Patients ne pouvant être soumis à des analyses de sang régulières.

· Antécédent de granulopénie/d'agranulocytose toxique ou idiosyncrasique (sauf si elle résulte d'une chimiothérapie antérieure).

· Antécédent d'agranulocytose induite par la clozapine.

· Un traitement par clozapine ne doit pas être instauré en même temps que des substances connues pour avoir un fort potentiel d'induction d'une agranulocytose ; l’utilisation concomitante d’antipsychotiques retard doit être déconseillée.

· Insuffisance médullaire fonctionnelle.

· Epilepsie non contrôlée.

· Psychose alcoolique ou induite par d'autres substances toxiques, intoxication médicamenteuse, états comateux.

· Collapsus circulatoire et/ou dépression du SNC, quelle que soit l’étiologie.

· Troubles rénaux ou cardiaques sévères (par exemple, myocardite).

· Affection hépatique active accompagnée de nausées, d’anorexie ou d’ictère ; affection hépatique progressive, insuffisance hépatique.

· Iléus paralytique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Agranulocytose

La clozapine peut entraîner une agranulocytose. L'incidence de l'agranulocytose et le taux de mortalité chez les sujets développant une agranulocytose ont fortement diminué depuis l’instauration d'une surveillance de la numération des globules blancs (GB) et du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN). Les mesures de précaution décrites ci-après sont donc obligatoires et doivent être réalisées conformément aux recommandations officielles.

En raison des risques associés à la clozapine, son utilisation se limite aux patients pour lesquels le traitement est indiqué comme mentionné à la rubrique 4.1 et :

· qui présentent initialement une numération formule sanguine normale (nombre de GB ≥ 3 500/mm³ [3,5 × 10⁹/L] et nombre absolu de PNN ≥ 2 000/mm³ [2,0 × 10⁹/L]) et,

· chez lesquels les nombres de GB et de PNN pourront être déterminés régulièrement, c’est à dire : une fois par semaine pendant les 18 premières semaines, puis au moins toutes les 4 semaines par la suite. Cette surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines qui suivent l'arrêt complet de la clozapine.

Avant d'instaurer le traitement par clozapine, une analyse de sang (voir « Agranulocytose »), un recueil des antécédents du patient et un examen clinique doivent être effectués. Les patients présentant des antécédents de maladie cardiaque ou d'anomalies cardiaques découvertes lors de l'examen clinique, doivent être adressés à un spécialiste pour d'autres examens pouvant inclure un ECG. Le patient ne doit être traité que si les bénéfices escomptés l'emportent clairement sur les risques (voir rubrique 4.3). Le médecin traitant doit envisager de réaliser un ECG avant traitement.

Surveillance du nombre de globules blancs (GB) et de polynucléaires neutrophiles (PNN)

Une numération formule leucocytaire et une numération formule sanguine différentielle doivent être effectuées dans les 10 jours précédant l’instauration du traitement par clozapine pour s’assurer que seuls des patients ayant un nombre normal de GB et de PNN (nombre de GB ≥ 3 500/mm³ [3,5 × 10⁹/L] et nombre absolu de PNN ≥ 2 000/mm³ [2,0 × 10⁹/L]) recevront la clozapine. Après le début du traitement par clozapine, la numération de GB et de PNN doit être régulièrement effectuée et contrôlée une fois par semaine pendant les 18 premières semaines et au moins toutes les quatre semaines par la suite.

Cette surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt complet de la clozapine ou jusqu'à une normalisation hématologique (voir « Baisse des nombres de GB et de PNN » ci-dessous).

A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant en cas d’apparition d’une infection quelle qu'elle soit, de fièvre, de maux de gorge ou d’autres symptômes pseudo-grippaux. Une numération formule leucocytaire et une numération formule sanguine différentielle doivent être effectuées immédiatement en cas de survenue de tout signe ou symptôme d’infection.

Baisse des nombres de GB/de PNN

Si, au cours du traitement par clozapine, le nombre de GB baisse jusqu'à une valeur comprise entre 3 500/mm³ (3,5 × 10⁹/L) et 3 000/mm³ (3,0 × 10⁹/L) ou si le nombre absolu de PNN baisse jusqu'à une valeur comprise entre 2 000/mm³ (2,0 × 10⁹/L) et 1 500/mm³ (1,5 × 10⁹/L), des évaluations hématologiques doivent être effectuées au moins deux fois par semaine jusqu'à ce que le nombre de GB se stabilise entre 3 000 et 3 500/mm³ (3,0– 3,5 × 10⁹/L) et jusqu'à ce que le nombre absolu de PNN se stabilise entre 1 500 et 2 000/mm³ (1,5– 2,0 × 10⁹/L), ou plus.

L'arrêt immédiat du traitement par clozapine est impératif si le nombre de GB baisse à moins de 3 000/mm³ (3,0 × 10⁹/L) ou si le nombre absolu de PNN baisse à moins de 1 500/mm³ (1,5 × 10⁹/L) durant un traitement par clozapine. Il convient alors d'effectuer des numérations formules leucocytaires et des numérations formules sanguines différentielles quotidiennes, et de surveiller étroitement le patient à la recherche de symptômes pseudo-grippaux ou d'autres symptômes évocateurs d'une infection.

Il est recommandé de confirmer les valeurs hématologiques en réalisant deux numérations formules sanguines pendant deux jours consécutifs ; cependant, le traitement par clozapine doit être arrêté après la première numération.

Après l'arrêt du traitement par clozapine, une évaluation hématologique est nécessaire jusqu'à la normalisation hématologique.

Tableau 1 :

Si, malgré l'arrêt du traitement par clozapine, le nombre de GB continue à baisser et atteint moins de 2 000/mm³ (2,0 × 10⁹/L) ou si le nombre absolu de PNN continue à baisser et atteint moins de 1 000/mm³ (1,0 × 10⁹/L), la prise en charge de cette affection doit être assurée par un hématologue expérimenté.

Arrêt du traitement pour des raisons hématologiques

Les patients chez lesquels la clozapine a été arrêtée en raison d'une baisse en GB ou en PNN (voir ci-dessus) ne doivent pas être réexposés à la clozapine.

Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultats de NFS de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter, qu'à l'avenir, ils reçoivent accidentellement à nouveau un traitement par clozapine.

Arrêt du traitement pour d'autres raisons

Chez les patients qui ont été traités par clozapine pendant plus de 18 semaines et dont le traitement a été interrompu pendant plus de 3 jours mais moins de 4 semaines, les nombres de GB et de PNN doivent être contrôlés une fois par semaine pendant 6 semaines supplémentaires. Si aucune anomalie hématologique n'est observée, les contrôles à intervalles n'excédant pas 4 semaines peuvent être repris. Si le traitement par clozapine a été interrompu pendant 4 semaines ou plus, un contrôle hebdomadaire est requis pendant les 18 semaines suivant la reprise du traitement, à une posologie progressive (voir rubrique 4.2).

Autres précautions

Eosinophilie

En cas d'éosinophilie, l'arrêt du traitement par clozapine est recommandé si le nombre d'éosinophiles augmente à plus de 3 000/mm³ (3,0 × 10⁹/L) ; le traitement ne doit être repris qu’une fois le nombre d'éosinophiles redescendu en-dessous de 1 000/mm³ (1,0 × 10⁹/L).

Thrombopénie

En cas de thrombopénie, l'arrêt du traitement par clozapine est recommandé si le nombre de plaquettes est inférieur à 50 000/mm³ (50 × 10⁹/L).

Affections cardiovasculaires

Une hypotension orthostatique, avec ou sans syncope, peut survenir lors d’un traitement par clozapine. Dans de rares cas, le collapsus circulatoire peut être sévère et être accompagné d'un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Ces manifestations sont davantage susceptibles de se produire en cas d’utilisation concomitante d’une benzodiazépine ou d’un autre psychotrope (voir rubrique 4.5) et en cas d'augmentation rapide des doses pendant la phase d'ajustement initial de la posologie ; en de très rares occasions, elles peuvent même survenir après la première prise. Par conséquent, les patients qui débutent un traitement par clozapine doivent faire l'objet d'une surveillance médicale étroite. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, il est nécessaire de contrôler la pression artérielle en position orthostatique et en décubitus pendant les premières semaines de traitement.

L'analyse des bases de données de sécurité suggère que l’utilisation de la clozapine est associée à un risque accru de myocardite, en particulier, mais pas uniquement, pendant les deux premiers mois de traitement. Certains cas de myocardite ont été d’issue fatale.

Des cas de péricardite/d'épanchement péricardique et de cardiomyopathie, dont certains d’issue fatale, ont également été rapportés en association avec la clozapine. Une myocardite ou une cardiomyopathie doivent être suspectées chez les patients qui présentent une tachycardie persistante au repos, en particulier pendant les deux premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, des arythmies, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes d’insuffisance cardiaque (par exemple, fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée), ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. D’autres symptômes peuvent également être présents, tels que des symptômes pseudo-grippaux. Si une myocardite ou une cardiomyopathie est suspectée, le traitement par clozapine doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé d'urgence à un cardiologue.

Chez les patients présentant une cardiomyopathie diagnostiquée lors d’un traitement par clozapine, il existe un risque de développement d’une insuffisance de la valve mitrale. Une insuffisance de la valve mitrale a été rapportée dans des cas de cardiomyopathie liée à un traitement par clozapine. Ces cas d’insuffisance de la valve mitrale présentaient une régurgitation mitrale légère ou modérée lors d’échographie cardiaque bidimensionnelle (2DEcho) (voir rubrique 4.8).

Les patients ayant présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à la clozapine.

Infarctus du myocarde

Des cas d’infarctus du myocarde incluant des cas d’issue fatale ont été rapportés après la commercialisation. L’évaluation de la causalité était difficile à réaliser dans la majorité des cas en raison de maladies cardiaques préexistantes et d’autres causes plausibles.

Allongement de l’intervalle QT

Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est conseillée chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue ou ayant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT.

Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de clozapine avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l’intervalle QTc.

Evénements indésirables cérébrovasculaires

Une augmentation par 3 du risque d’événements indésirables cérébrovasculaires a été observée lors d’essais cliniques randomisés, contrôlés versus placebo chez des patients présentant une démence et traités par des antipsychotiques atypiques. Le mécanisme d’augmentation de ce risque n’est pas connu. Un risque accru ne peut être exclu pour d’autres antipsychotiques ou d’autres populations de patients. La clozapine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral.

Risque de thromboembolie

La clozapine pouvant être associée à un risque de thromboembolie, l'immobilisation des patients doit être évitée.

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec les médicaments antipsychotiques. Etant donné que les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par clozapine et des mesures préventives doivent être mises en place.

Crises épileptiques

Les patients présentant des antécédents d'épilepsie doivent faire l’objet d’une surveillance étroite au cours du traitement par clozapine car des convulsions dose-dépendantes ont été rapportées sous clozapine. Dans ce cas, la dose doit être réduite (voir rubrique 4.2) et, si nécessaire, un traitement anticonvulsivant doit être instauré.

Effets anticholinergiques

La clozapine exerce une activité anticholinergique qui peut induire des effets indésirables dans tout l’organisme. Une surveillance attentive s'impose en présence d'une hypertrophie de la prostate et d'un glaucome à angle fermé. Probablement en raison de ses propriétés anticholinergiques, la clozapine a été associée à des perturbations variables du péristaltisme intestinal, allant d’une constipation à une occlusion intestinale, un fécalome, un iléus paralytique, un mégacôlon et un infarctus/ischémie intestinal(e) (voir rubrique 4.8). Ces cas ont rarement été d’issue fatale. Une vigilance particulière est nécessaire chez les patients recevant, de façon concomitante, des médicaments connus pour provoquer une constipation (en particulier les médicaments ayant des propriétés anticholinergiques comme certains antipsychotiques, certains antidépresseurs et certains antiparkinsoniens) et chez les patients ayant des antécédents de colopathie ou ayant subi une intervention chirurgicale abdominale basse, car cela risquerait d'aggraver la situation. Il est vital de dépister et de traiter activement la constipation.

Fièvre

Au cours du traitement par clozapine, les patients peuvent présenter des élévations transitoires de la température à plus de 38 °C, particulièrement pendant les 3 premières semaines de traitement. Cette fièvre est généralement bénigne. Elle peut parfois être associée à une augmentation ou à une diminution du nombre de GB. Les patients fébriles doivent faire l’objet d’une évaluation attentive pour éliminer la possibilité d'une infection sous-jacente ou le développement d'une agranulocytose. En présence d'une fièvre élevée, l'éventualité d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) doit être envisagée. Si le diagnostic d’un SMN est confirmé, le traitement par clozapine doit être interrompu immédiatement et des mesures médicales appropriées doivent être prises.

Chutes

La clozapine peut provoquer des crises épileptiques, une somnolence, une hypotension orthostatique, une instabilité motrice et sensorielle pouvant entraîner des chutes et, par conséquent, des fractures ou d'autres blessures. Pour les patients atteints de maladies, d'affections ou prenant des médicaments susceptibles d'aggraver ces effets, une évaluation complète du risque de chute doit être réalisée lors de l'instauration d'un traitement antipsychotique et de façon récurrente chez les patients sous traitement antipsychotique à long terme.

Troubles métaboliques

Les antipsychotiques atypiques, y compris la clozapine, ont été associés à des troubles métaboliques qui peuvent augmenter le risque cardiovasculaire/cérébrovasculaire. Ces troubles métaboliques peuvent inclure une hyperglycémie, une dyslipidémie et une prise de poids. Bien que les antipsychotiques atypiques puissent induire certains troubles métaboliques, chaque médicament de la classe a sa propre spécificité.

Hyperglycémie

De rares cas de diminution de la tolérance au glucose et/ou de développement ou d'exacerbation d'un diabète sucré ont été rapportés au cours du traitement par clozapine. Le mécanisme de cette association possible n'a pas encore été déterminé. Des cas d’hyperglycémie sévère avec acidocétose ou coma hyperosmolaire, certains d’issue fatale, ont été rapportés très rarement chez des patients sans antécédents d’hyperglycémie. Dans les cas où des données relatives à l'évolution étaient disponibles, l'arrêt de la prise de clozapine a le plus souvent permis une résolution de l’intolérance au glucose et la réintroduction de la clozapine l'a fait réapparaître. La glycémie doit être régulièrement contrôlée chez les patients ayant commencé un traitement par antipsychotiques atypiques et présentant un diagnostic confirmé de diabète sucré. Un dosage de la glycémie à jeun doit être réalisé en début de traitement et régulièrement durant le traitement chez les patients ayant commencé un traitement par un antipsychotique atypique et présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par exemple, obésité, antécédents familiaux de diabète). Un dosage de la glycémie à jeun doit être réalisé chez les patients développant des symptômes d’hyperglycémie durant le traitement avec un antipsychotique atypique. Dans certains cas, l’hyperglycémie s’est résolue à l’arrêt de l’antipsychotique atypique ; cependant, un traitement antidiabétique a été nécessaire chez certains patients malgré l’interruption du médicament suspecté. L’arrêt du traitement par clozapine doit être envisagé en cas d’échec de la prise en charge médicale active de l’hyperglycémie.

Dyslipidémie

Des anomalies lipidiques ont été observées chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris la clozapine. Une surveillance clinique est recommandée, incluant un bilan lipidique à l’instauration du traitement et de façon régulière au cours du traitement, chez les patients traités par clozapine.

Prise de poids

Une prise de poids a été observée avec l’utilisation des antipsychotiques atypiques, y compris la clozapine. Une surveillance clinique du poids est recommandée.

Sevrage et effets rebonds

Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées à la suite d’un arrêt brutal de la clozapine. Par conséquent, un arrêt progressif du traitement est recommandé. Si un arrêt brutal du traitement est nécessaire (par exemple, pour cause de leucopénie), le patient devra être étroitement surveillé quant à la récidive des troubles psychotiques et la survenue de symptômes dus à un effet retard cholinergique, tels que sueurs abondantes, céphalées, nausées, vomissements et diarrhée.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Les patients atteints de troubles hépatiques préexistants stables peuvent recevoir de la clozapine. Ces patients nécessitent cependant une surveillance régulière de la fonction hépatique. Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé chez les patients présentant des symptômes évoquant une atteinte hépatique, tels que nausées, vomissements et/ou anorexie, au cours du traitement par clozapine. Si l'élévation des valeurs atteint un seuil cliniquement significatif (plus de 3 fois la LSN) ou si des symptômes d’ictère surviennent, le traitement par clozapine doit être arrêté. Il ne pourra être réinstauré (voir le paragraphe « Reprise du traitement après une interruption » de la rubrique 4.2) qu'après la normalisation du bilan biologique hépatique. Dans ce cas, la fonction hépatique devra être étroitement contrôlée après la réintroduction de la clozapine.

Patients âgés de 60 ans et plus

Chez les patients âgés de 60 ans et plus, l’instauration du traitement à une plus faible dose est recommandée (voir rubrique 4.2).

Une hypotension orthostatique peut se manifester lors d’un traitement par clozapine et des cas d'épisodes de tachycardie, parfois assez prolongés, ont été rapportés.

Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent être plus sensibles à ces effets, en particulier ceux dont la fonction cardiovasculaire est altérée.

Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent aussi être particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques de la clozapine, tels que la rétention urinaire et la constipation.

Augmentation de la mortalité chez les personnes âgées atteintes de démence

Des données provenant de deux vastes études observationnelles ont révélé que les personnes âgées atteintes de démence et traitées par des antipsychotiques présentaient une légère augmentation du risque de décès par rapport à celles non traitées. Il n’existe pas de données suffisantes pour donner une estimation précise de l’importance du risque et la cause de l’augmentation de ce risque n’est pas connue.

La clozapine n’est pas indiquée dans le traitement des troubles comportementaux liés à la démence.

Excipients

CLOZAPINE EG LABO contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

Les médicaments connus pour avoir un potentiel élevé de dépression de la moelle osseuse ne doivent pas être utilisés en association avec la clozapine (voir rubrique 4.3).

Les antipsychotiques retard à action prolongée (qui ont un potentiel myélodépresseur) ne doivent pas être utilisés en même temps que la clozapine car il n'est pas possible de les éliminer rapidement de l'organisme si la situation clinique le nécessite, par exemple en cas de neutropénie (voir rubrique 4.3).

La prise d'alcool est déconseillée car il peut potentialiser l'effet sédatif de la clozapine.

Précautions d'emploi, y compris ajustements posologiques

La clozapine peut augmenter les effets centraux des médicaments dépresseurs du SNC tels que les narcotiques, les antihistaminiques et les benzodiazépines. Une prudence particulière est conseillée lors de l’instauration du traitement chez les patients recevant une benzodiazépine ou tout autre agent psychotrope. Ces patients peuvent présenter un risque accru de collapsus circulatoire, qui, dans de rares cas, peut se révéler sévère et conduire à un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Il n'est pas clairement établi si un collapsus cardiaque ou respiratoire peut être prévenu par un ajustement posologique.

En raison de la possibilité d'effets additifs, la prudence s'impose en cas d'administration concomitante de substances ayant des effets anticholinergiques, hypotenseurs ou dépresseurs respiratoires.

Du fait de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques, la clozapine peut diminuer l'effet vasopresseur de la norépinéphrine ou d'autres agents à action alpha‑adrénergique prédominante, et antagoniser l'effet hypertenseur de l'épinéphrine.

L'administration concomitante de substances connues pour inhiber l'activité de certains isoenzymes du cytochrome P450 peut augmenter les concentrations plasmatiques de la clozapine et nécessiter une réduction posologique de la clozapine afin d’éviter la survenue d'effets indésirables. Cela est plus important pour les inhibiteurs du CYP1A2 tels que la caféine (voir ci-dessous), la pérazine et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine tels que la fluvoxamine. Certains des autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine tels que la fluoxétine, la paroxétine et, à moindre degré, la sertraline sont des inhibiteurs du CYP2D6 et, par conséquent, des interactions pharmacocinétiques majeures avec la clozapine sont moins probables.

De même, des interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs du CYP3A4 tels que les antifongiques azolés, la cimétidine, l'érythromycine et les inhibiteurs des protéases sont peu probables bien que quelques cas aient été rapportés. Les contraceptifs hormonaux (y compris les associations d’œstrogène et de progestérone ou la progestérone seule) sont des inhibiteurs du CYP1A2, du CYP3A4 et du CYP2C19. Par conséquent, un ajustement posologique de la clozapine selon le besoin médical individuel peut être requis lors de l’instauration ou de l’arrêt des contraceptifs hormonaux. Etant donné que les concentrations plasmatiques de la clozapine augmentent en cas de prise de caféine et baissent d'environ 50 % au bout de 5 jours d'abstinence de caféine, il peut être nécessaire de modifier la posologie de la clozapine lorsque le patient modifie sa consommation habituelle de caféine.

En cas de sevrage tabagique brutal, les concentrations plasmatiques de clozapine peuvent augmenter, entraînant alors une augmentation des effets indésirables.

Des cas d’interaction médicamenteuse entre le citalopram et la clozapine ont été rapportés, ce qui peut augmenter le risque d’événements indésirables associés à la clozapine. La nature de cette interaction n’a pas été totalement explicitée.

L'administration simultanée de substances connues pour induire les enzymes du cytochrome P450 peut diminuer les concentrations plasmatiques de la clozapine et réduire ainsi son efficacité. Les substances connues pour induire l'activité des enzymes du cytochrome P450 et dont les interactions avec la clozapine ont été rapportées comprennent, par exemple, la carbamazépine (ne devant pas être utilisée de façon concomitante avec la clozapine du fait de son potentiel myélosuppresseur), la phénytoïne et la rifampicine. Les inducteurs du CYP1A2 connus tels que l’oméprazole, peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de clozapine. Une réduction potentielle de l’efficacité de la clozapine doit être prise en considération lors de l’administration simultanée avec ces substances.

Autre

L’utilisation concomitante de lithium ou d'autres produits agissant sur le SNC peut accroître le risque de survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN).

Des cas rares, mais graves, de crises épileptiques ont été rapportés, dont certains sont apparus chez des patients non épileptiques, et des cas isolés de délire observés après la co-administration de clozapine et d'acide valproïque. Ces effets peuvent être imputables à une interaction pharmacodynamique, dont le mécanisme n'a pas été déterminé.

La prudence est conseillée chez les patients traités de manière concomitante par d'autres substances susceptibles d'inhiber ou d'induire les isoenzymes du cytochrome P450. A ce jour, aucune interaction cliniquement significative entre la clozapine et les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines ou les antiarythmiques de type IC, connus pour se lier au cytochrome P4502D6, n'a été observée.

Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de clozapine avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l’intervalle QT ou un trouble électrolytique.

Un récapitulatif des interactions médicamenteuses considérées comme les plus importantes avec la clozapine est présenté dans le tableau 2 ci-dessous. La liste n'est pas exhaustive.

Tableau 2 : Référence aux interactions médicamenteuses les plus fréquentes avec la clozapine

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données cliniques sur l'exposition à la clozapine au cours de la grossesse sont limitées. Les études chez l'animal ne montrent pas d’effets délétères directs ou indirects, qu'il s'agisse de la grossesse, du développement embryo-fœtal, de la parturition, ou du développement postnatal (voir rubrique 5.3). La prudence est nécessaire lors de la prescription chez la femme enceinte.

Les nouveau-nés ayant été exposés aux antipsychotiques (dont la clozapine) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de développer des effets indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage de sévérité et de durée variables après l’accouchement. Une agitation, une hypertonie, une hypotonie, des tremblements, une somnolence, une détresse respiratoire ou des troubles de l’alimentation ont été rapportés. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement

Les études chez l'animal suggèrent que la clozapine est excrétée dans le lait maternel et a un effet chez l'enfant allaité ; par conséquent, les mères traitées par clozapine ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Les données disponibles et limitées sur les effets de la clozapine sur la fertilité humaine ne sont pas concluantes. Chez les rats mâles et femelles, la clozapine n’a pas affecté la fertilité lorsqu’elle a été administrée jusqu’à des doses de 40 mg/kg, correspondant à doses équivalentes de 6,4 mg/kg chez l’être humain ou environ un tiers de la dose maximale autorisée chez l’être humain adulte.

Femmes en âge de procréer

Le fait de remplacer d'autres antipsychotiques par la clozapine peut entraîner un retour à la normale des menstruations. Les femmes en âge de procréer doivent donc adopter des mesures contraceptives adéquates.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Etant donné que la clozapine est susceptible de provoquer une sédation et d'abaisser le seuil épileptogène, les activités telles que la conduite de véhicules ou la manipulation de machines doivent être évitées, surtout pendant les premières semaines de traitement.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans la plupart des cas, le profil des événements indésirables de la clozapine est prévisible à partir de ses propriétés pharmacologiques. Une exception importante est sa propension à induire une agranulocytose (voir rubrique 4.4). Du fait de ce risque, son utilisation est réservée aux schizophrénies résistantes au traitement et aux troubles psychotiques survenant au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson, en cas d’échec de la stratégie thérapeutique habituelle. Même si la surveillance hématologique est une part essentielle de la prise en charge des patients traités par clozapine, le médecin doit être conscient des autres effets indésirables rares mais graves, qui ne peuvent être diagnostiqués à un stade précoce que par une observation attentive et un interrogatoire du patient en vue de prévenir la morbidité et la mortalité.

Les effets indésirables les plus graves rencontrés avec la clozapine sont l’agranulocytose, les convulsions, les effets cardiovasculaires et la fièvre (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables les plus fréquents sont la somnolence/sédation, les sensations vertigineuses, la tachycardie, la constipation et l’hypersalivation.

Les données issues des essais cliniques ont révélé qu’une proportion variable de patients traités par clozapine (de 7,1 % à 15,6 %) avait interrompu le traitement en raison d’un événement indésirable, en prenant en compte uniquement les événements indésirables pouvant être raisonnablement liés à la clozapine. Les événements les plus fréquents considérés comme étant à l’origine d’une interruption de traitement étaient la leucopénie, la somnolence, les sensations vertigineuses (excluant le vertige) et les troubles psychotiques.

Systèmes sanguin et lymphatique

Le développement d'une granulopénie ou d'une agranulocytose constitue un risque inhérent au traitement par clozapine. Bien qu'elle soit généralement réversible à l'arrêt du traitement, l'agranulocytose peut entraîner un sepsis et se révéler fatale. Etant donné qu’il est indispensable de cesser immédiatement la prise du traitement pour éviter le développement d’une agranulocytose engageant le pronostic vital, la surveillance de la numération leucocytaire est obligatoire (voir rubrique 4.4). Le tableau 3 ci-dessous récapitule l'incidence estimée de l'agranulocytose en fonction de la durée de traitement par clozapine.

Tableau 3 : Incidence estimée de l'agranulocytose¹

¹ Selon les données du registre du Royaume-Uni « Clozapine Patient Monitoring Service » entre 1989 et 2001.

² L'unité « personne-temps » constitue la somme des périodes individuelles de temps pendant lesquelles les patients du registre ont été exposés à la clozapine avant de présenter une agranulocytose. Par exemple, 100 000 personnes-semaines peut correspondre à 1 000 patients qui étaient dans le registre pendant 100 semaines (1 000 × 100 = 100 000) ou à 200 patients qui étaient dans le registre pendant 500 semaines (200 × 500 = 100 000) avant de présenter une agranulocytose.

L'incidence cumulée de l'agranulocytose dans le registre du Royaume-Uni (Clozapine Patient Monitoring Service) (0– 11,6 ans entre 1989 et 2001) est de 0,78 %. La majorité des cas (environ 70 %) surviennent au cours des 18 premières semaines de traitement.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Une altération de la tolérance au glucose et/ou le développement ou l’exacerbation d'un diabète sucré a rarement été rapporté(e) lors d'un traitement par clozapine. Très rarement, des cas d'hyperglycémie sévère, entraînant parfois une acidocétose/un coma hyperosmolaire, ont été rapportés chez des patients sous traitement par clozapine sans antécédents d’hyperglycémie. Chez la majorité des patients, les glycémies se sont normalisées après l'arrêt de la clozapine et, dans un petit nombre de cas, l'hyperglycémie a récidivé lors de la réinstauration du traitement.

Même si la plupart des patients présentaient des facteurs de risque de diabète non insulino-dépendant, l'hyperglycémie a également été observée chez des personnes sans facteurs de risque connus (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux

Les effets indésirables très fréquemment observés sont somnolence/sédation et sensations vertigineuses.

La clozapine peut entraîner des modifications de l'EEG, y compris l’apparition de complexes pointes-ondes. Elle abaisse le seuil épileptogène de manière dose-dépendante et peut provoquer des contractions myocloniques ou des crises épileptiques généralisées. Ces symptômes sont plus susceptibles de se produire si l'on augmente rapidement la dose du médicament et chez les patients ayant une épilepsie préexistante. Dans de tels cas, il convient de réduire la dose et, si nécessaire, d’instaurer un traitement anticonvulsivant. La carbamazépine doit être évitée en raison de son potentiel myélodépresseur et, la possibilité d'une interaction pharmacocinétique doit être prise en compte avec les autres anticonvulsivants. Dans de rares cas, le traitement par clozapine peut entraîner un délire.

Des dyskinésies tardives ont été observées très rarement chez des patients sous clozapine traités au préalable par d'autres antipsychotiques. Des patients ayant présenté des dyskinésies tardives avec d'autres antipsychotiques ont présenté une amélioration sous clozapine.

Affections cardiaques

Une tachycardie et une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes, peuvent survenir, en particulier pendant les premières semaines de traitement. La prévalence et la sévérité de l'hypotension sont influencées par la rapidité et l'importance de l'augmentation de la posologie. Des cas de collapsus circulatoire, consécutifs à une hypotension très marquée avec parfois de graves conséquences (arrêt cardiaque ou respiratoire), ont été rapportés chez des patients traités par clozapine, en particulier quand l'ajustement initial des doses avait été trop agressif.

Une minorité de patients traités par clozapine a présenté des modifications de l’ECG similaires à celles observées avec d'autres antipsychotiques, y compris un décalage du segment ST et un aplatissement ou une inversion des ondes T, qui se normalisent après l'arrêt de la clozapine. La signification clinique de ces modifications n'est pas élucidée. Toutefois, de telles anomalies ont été observées chez des patients atteints de myocardite, un diagnostic qu'il faut donc envisager.

Des cas isolés d'arythmie cardiaque, de péricardite/d'épanchement péricardique et de myocardite, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés. La plupart des cas de myocardite sont apparus pendant les 2 premiers mois suivant l'instauration du traitement par clozapine. Les cas de cardiomyopathie sont généralement survenus à un stade ultérieur du traitement.

Une éosinophilie a été rapportée en association avec certains cas de myocardite (environ 14 %) et de péricardite/épanchement péricardique. On ne sait cependant pas si l’éosinophilie est un facteur prédictif fiable de cardiopathie.

Les signes et symptômes de myocardite ou de cardiomyopathie comprennent une tachycardie persistante au repos, des palpitations, une arythmie cardiaque, des douleurs thoraciques et d’autres signes et symptômes d’insuffisance cardiaque (par exemple, fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée) ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. Les autres symptômes qui peuvent être présents en plus de ceux mentionnés ci-dessus comprennent des symptômes pseudo-grippaux.

Des morts subites inexpliquées sont connues pour survenir chez les patients psychiatriques, chez les patients recevant un traitement antipsychotique classique mais aussi chez les patients psychiatriques non traités. Des décès de ce type ont été rapportés très rarement chez des patients traités par clozapine.

Affections vasculaires

De rares cas de thromboembolie ont été rapportés.

Appareil respiratoire

Une dépression ou un arrêt respiratoire, avec ou sans collapsus circulatoire, sont survenus très rarement (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Système gastro-intestinal

Une constipation et une sialorrhée ont été observées très fréquemment, et des nausées et vomissements fréquemment. L'apparition d'un iléus est très rare (voir rubrique 4.4). Le traitement par clozapine pourrait entraîner une dysphagie dans de rares cas. Une fausse route (inhalation d’aliments ingérés) risque de se produire chez les patients présentant une dysphagie ou sous l'effet d'un surdosage aigu.

Affections hépatobiliaires

Des élévations transitoires et asymptomatiques des enzymes hépatiques et, dans de rares cas, une hépatite ou un ictère cholestatique peuvent survenir. Très rarement, des cas de nécrose hépatique fulminante ont été rapportés. En cas d'apparition d'un ictère, le traitement par clozapine doit être arrêté (voir rubrique 4.4). De rares cas de pancréatite aiguë ont été rapportés.

Affections rénales

Des cas isolés de néphrite interstitielle aiguë ont été rapportés en association avec un traitement par clozapine.

Affections des organes de reproduction et du sein

De très rares cas de priapisme ont été signalés.

Troubles généraux

Des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés chez des patients recevant la clozapine en monothérapie ou en association avec du lithium ou à d'autres médicaments agissant sur le SNC.

Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées (voir rubrique 4.4).

Tableau listant les effets indésirables

Le tableau 4 ci-dessous résume les effets indésirables signalés spontanément et lors des essais cliniques.

Tableau 4 : Fréquence estimée des événements indésirables survenus sous traitement, d'après les notifications spontanées et lors des essais cliniques

Les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

* Effets indésirables issus de l’expérience après commercialisation via les rapports de cas spontanés et de la littérature.

** Ces effets indésirables ont parfois été d’issue fatale.

De très rares cas de tachycardie ventriculaire et d'allongement de l'intervalle QT qui pourraient être associés à des torsades de pointes ont été observés bien qu'il n'y ait pas de relation clairement établie avec l'utilisation de ce médicament.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Parmi les cas de surdosage aigu intentionnel ou accidentel avec la clozapine, pour lesquels l’évolution est connue, la mortalité s'établit à ce jour aux environs de 12 %. La plupart des décès ont fait suite à une insuffisance cardiaque ou une pneumopathie d’inhalation et se sont produits après l'ingestion de doses supérieures à 2 000 mg. Des cas d’évolution favorable ont été rapportés pour des patients ayant absorbé plus de 10 000 mg de clozapine. Cependant, chez un petit nombre de sujets adultes, essentiellement chez ceux qui n'avaient jamais été exposés à la clozapine, l’ingestion de doses aussi faibles que 400 mg a provoqué des états comateux engageant le pronostic vital et, dans un cas, le décès. Chez de jeunes enfants, la prise de 50 à 200 mg a entraîné une sédation profonde ou un coma, mais n'a jamais été létale.

Signes et symptômes

Somnolence, léthargie, aréflexie, coma, confusion, hallucinations, agitation, délire, symptômes extrapyramidaux, hyperréflexie, convulsions ; sialorrhée, mydriase, vision trouble, labilité thermique ; hypotension, collapsus, tachycardie, arythmie cardiaque ; pneumopathie d’inhalation, dyspnée, dépression ou insuffisance respiratoire.

Traitement de l’intoxication

Il n’existe pas d’antidotes spécifiques pour la clozapine.

Lavage gastrique et/ou administration de charbon activé dans les 6 heures suivant l'ingestion du médicament. La dialyse péritonéale et l'hémodialyse ont peu de chances d'être efficaces. Traitement symptomatique sous surveillance cardiaque continue, surveillance de la respiration, contrôle électrolytique et de l'équilibre acido-basique. Pour traiter l'hypotension, l’utilisation d'épinéphrine doit être évitée compte tenu de la possibilité d'un effet inverse de l’épinéphrine (augmentation de la chute de la pression artérielle).

Une surveillance médicale étroite est nécessaire pendant au moins 5 jours en raison de la possibilité d'effets différés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

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5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antipsychotiques : diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines, code ATC : N05AH02.

Mécanisme d’action

Il a été démontré que la clozapine était un agent antipsychotique différent des antipsychotiques classiques. Lors d’expérimentations pharmacologiques, cette molécule n’induit pas de catalepsie et n'inhibe pas le comportement stéréotypé induit par l'apomorphine ou l'amphétamine. Elle n’a qu'une faible affinité inhibitrice pour les récepteurs dopaminergiques D₁, D₂, D₃ et D₅, mais exerce une forte activité bloquante du récepteur D₄.

Effets pharmacodynamiques

La clozapine a de puissants effets anti-alpha-adrénergiques, anticholinergiques, antihistaminiques et inhibiteurs de la réaction d'éveil. Elle possède également des propriétés antisérotoninergiques.

Efficacité et sécurité clinique

Sur le plan clinique, la clozapine provoque une sédation rapide et intense et exerce des effets antipsychotiques chez les patients résistants à d'autres traitements. Dans de tels cas, la clozapine a montré qu'elle était efficace à la fois sur les symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie, principalement dans les essais à court terme. Lors d'un essai clinique réalisé en ouvert chez 319 patients résistants à d'autres traitements, traités pendant 12 mois, une amélioration cliniquement pertinente a été observée chez 37 % des patients au cours de la première semaine de traitement et chez 44 % supplémentaires à la fin des 12 mois. L'amélioration était définie comme une diminution d'environ 20 % par rapport à la valeur initiale du score de la « Brief Psychiatric Rating Scale ». De plus, une amélioration partielle du dysfonctionnement cognitif a été décrite.

Par rapport aux autres antipsychotiques classiques, la clozapine induit moins de réactions extrapyramidales majeures telles que dystonie aiguë, effets indésirables de type parkinsonien et akathisie. Contrairement aux antipsychotiques classiques, la clozapine n'entraîne que peu ou pas d'augmentation de la concentration de prolactine et entraîne donc moins fréquemment des effets indésirables tels que gynécomastie, aménorrhée, galactorrhée et impuissance.

La granulopénie et l'agranulocytose, des effets indésirables potentiellement graves dus au traitement par clozapine, ont des incidences estimées de 3 % et 0,7 %, respectivement. Compte tenu de ce risque, le traitement par clozapine doit se limiter aux patients résistants ou aux patients parkinsoniens présentant des troubles psychotiques lorsque d’autres stratégies thérapeutiques ont échoué (voir rubrique 4.1) et chez lesquels une surveillance hématologique régulière peut être effectuée (voir rubriques 4.4 et 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le taux d’absorption de la clozapine administrée par voie orale varie de 90 à 95 %. La vitesse et le taux d’absorption sont indépendants de la prise alimentaire.

La clozapine a un effet de premier passage hépatique modéré, de sorte que sa biodisponibilité absolue se situe entre 50 et 60 %.

Distribution

A l’état d’équilibre, en cas de prise biquotidienne, le pic des concentrations sanguines est atteint en moyenne en 2,1 heures (intervalle : 0,4 à 4,2 heures) et le volume de distribution est de 1,6 L/kg. La liaison aux protéines plasmatiques de la clozapine est d’environ 95 %.

Biotransformation/métabolisme

La clozapine est presque complètement métabolisée avant l’excrétion par les CYP1A2 et CYP3A4 et, dans une certaine mesure, par les CYP2C19 et CYP2D6. Parmi les principaux métabolites, seul le métabolite déméthyl s’est révélé actif. Son activité pharmacologique ressemble à celle de la clozapine, mais est considérablement plus faible et de plus courte durée.

Elimination

L’élimination de la clozapine est biphasique, avec une demi-vie terminale moyenne de 12 heures (intervalle : 6 à 26 heures). Après une prise unique de 75 mg, la demi-vie terminale moyenne est de 7,9 heures ; elle passe à 14,2 heures lorsque l'état d’équilibre est atteint par administration de doses quotidiennes de 75 mg pendant au moins 7 jours.

Seules des traces de substance active sous forme inchangée sont détectées dans les urines et les fèces, environ 50 % de la dose administrée étant excrétée sous la forme de métabolites dans les urines et 30 % dans les fèces.

Linéarité/non-linéarité

Le fait d'augmenter la dose de 37,5 mg à 75 mg et 150 mg, administrés en deux prises quotidiennes, se traduit à l'état d’équilibre par une augmentation linéaire proportionnelle à la dose de l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques en fonction du temps et des concentrations plasmatiques minimales et maximales.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain (pour la toxicité sur la reproduction, voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

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6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone (K30), silice colloïdale anhydre, talc, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 3 ans

Flacon : 2 ans

Flacon après première ouverture : 9 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés sont disponibles sous plaquettes en PVC-Aluminium transparent et sous plaquettes prédécoupées unitaires (comprenant chacune un film PVC comme matériau de formage et une feuille d'aluminium avec un revêtement de laque thermosoudable comme matériau d'operculage).

Les comprimés sont également disponibles en flacon (flacon en PEHD rond, blanc, opaque, fermé avec finition en goulot) muni d’un bouchon à vis en polypropylène blanc opaque comprenant une bourre de scellement par induction.

Présentations :

Plaquettes : 20, 30, 40, 50 et 100 comprimés

Plaquettes prédécoupées unitaires : 20 × 1, 30 × 1, 40 × 1, 50 × 1 et 100 × 1 comprimés

Flacon : 30 comprimés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9 -15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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· 34009 302 587 0 5 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 302 587 1 2 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 302 587 2 9 : 40 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 302 587 3 6 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 302 587 5 0 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 302 587 6 7 : 20 X1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/Aluminium).

· 34009 302 587 7 4 : 30 X1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/Aluminium).

· 34009 302 587 8 1 : 40 X1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/Aluminium).

· 34009 302 587 9 8 : 50 X1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/Aluminium).

· 34009 302 588 1 1 : 100 X1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/Aluminium).

· 34009 302 588 2 8 : 30 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

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Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

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Sans objet.

Liste I.

Prescription réservée aux spécialistes en psychiatrie, neurologie ou gériatrie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement : Le médecin note sur l’ordonnance que la numération formule leucocytaire a été réalisée (date) et que les valeurs observées sont dans les limites des valeurs usuelles et tient à jour un carnet de suivi.

ANSM - Mis à jour le : 28/02/2025

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

CLOZAPINE EG LABO 25 mg, comprimé sécable

Clozapine

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu'est-ce que CLOZAPINE EG LABO 25 mg, comprimé sécable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CLOZAPINE EG LABO 25 mg, comprimé sécable ?

3. Comment prendre CLOZAPINE EG LABO 25 mg, comprimé sécable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CLOZAPINE EG LABO 25 mg, comprimé sécable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE CLOZAPINE EG LABO 25 mg, comprimé sécable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique : Antipsychotiques : diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines - code ATC : N05AH02

La substance active de CLOZAPINE EG LABO est la clozapine, qui appartient à un groupe de médicaments appelé antipsychotiques (médicaments utilisés pour traiter certains troubles mentaux tels que les psychoses).

CLOZAPINE EG LABO est utilisé dans le traitement de la schizophrénie chez les personnes pour lesquelles d’autres médicaments n’ont pas été efficaces. La schizophrénie est une maladie mentale qui modifie votre façon de penser, de percevoir les choses et de vous comporter. Vous ne devez utiliser ce médicament que si vous avez déjà essayé au moins deux autres antipsychotiques, incluant l’un des antipsychotiques atypiques de dernière génération, pour le traitement de la schizophrénie et que ces médicaments n’ont pas été efficaces ou ont entraîné des effets indésirables sévères qui ne peuvent pas être traités.

CLOZAPINE EG LABO est également utilisé dans le traitement des troubles sévères de la personnalité (pensées, émotions et comportement) chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson lorsque d’autres médicaments n’ont pas été efficaces.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CLOZAPINE EG LABO 25 mg, comprimé sécable ? Redirection vers le haut de page

NE prenez JAMAIS CLOZAPINE EG LABO 25 mg, comprimé sécable

· si vous êtes allergique à la clozapine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· si vous ne pouvez pas effectuer des analyses de sang régulières ;

· si vous avez déjà eu un taux faible de globules blancs (par exemple, leucopénie ou agranulocytose), en particulier à cause de médicaments. Cela ne s’applique pas si vous avez présenté une diminution du nombre de globules blancs due à une chimiothérapie ;

· si vous avez déjà dû arrêter d’utiliser la clozapine en raison d’effets indésirables sévères (par exemple, agranulocytose ou problèmes cardiaques) ;

· si vous recevez ou si vous avez reçu des injections d’antipsychotiques d’action prolongée (« antipsychotiques retard ») ;

· si vous avez ou si vous avez eu une maladie de la moelle osseuse ;

· si vous avez une épilepsie non contrôlée (convulsions ou crises épileptiques) ;

· si vous avez des troubles mentaux aigus d’origine alcoolique ou causés par des drogues (par exemple, stupéfiants) ;

· si vous présentez une diminution du niveau de conscience et une somnolence sévère ;

· si vous souffrez d’un collapsus circulatoire pouvant survenir suite à un choc grave ;

· si vous souffrez d’une maladie rénale sévère ;

· si vous présentez une myocardite (une inflammation du muscle cardiaque) ;

· si vous souffrez d’une autre maladie cardiaque sévère ;

· si vous présentez des symptômes de maladie active du foie telle qu’un ictère (« jaunisse ») (coloration jaune de la peau et des yeux, sensations nauséeuses et perte d’appétit) ;

· si vous souffrez d’une autre maladie du foie sévère ;

· si vous avez une occlusion intestinale (votre intestin ne fonctionne pas correctement et vous souffrez de constipation sévère) ;

· si vous utilisez un médicament empêchant le fonctionnement normal de votre moelle osseuse ;

· si vous utilisez un médicament provoquant une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang.

Si l’un des cas ci-dessus vous concerne, parlez-en à votre médecin et ne prenez pas CLOZAPINE EG LABO.

CLOZAPINE EG LABO ne doit pas être administré à une personne inconsciente ou dans le coma.

Avertissements et précautions

Les mesures de précaution mentionnées dans cette rubrique sont très importantes. Vous devez les respecter pour diminuer le risque d’effets indésirables graves pouvant mettre votre vie en danger.

Avant de commencer le traitement par CLOZAPINE EG LABO, informez votre médecin si vous présentez ou si vous avez déjà présenté :

· des caillots sanguins ou des antécédents familiaux de caillots sanguins ; en effet, des médicaments comme ceux-ci ont été associés à la formation de caillots sanguins ;

· une augmentation de la pression dans les yeux (glaucome) ;

· un diabète. Des élévations (parfois très importantes) du taux de sucre dans le sang ont été observées chez des patients avec ou sans antécédents de diabète (voir rubrique 4) ;

· des troubles de la prostate ou des difficultés pour uriner ;

· une maladie du cœur, des reins ou du foie ;

· une constipation chronique ou si vous prenez des médicaments qui entraînent une constipation (tels que les anticholinergiques) ;

· une épilepsie contrôlée ;

· une maladie du gros intestin ;

· si vous avez subi une intervention chirurgicale au niveau de l’abdomen ;

· une maladie cardiaque ou des antécédents familiaux de conduction anormale au niveau du cœur appelée « allongement de l’intervalle QT » ;

· un risque d’avoir un accident vasculaire cérébral, par exemple si vous avez de l’hypertension, des problèmes cardiovasculaires ou des problèmes au niveau des vaisseaux sanguins du cerveau.

Prévenez immédiatement votre médecin avant de prendre le prochain comprimé de CLOZAPINE EG LABO :

· si vous présentez des signes de rhume, de la fièvre, des symptômes pseudo-grippaux, des maux de gorge ou toute autre infection. Une analyse de sang devra être effectuée en urgence pour déterminer si vos symptômes sont liés à votre médicament ;

· en cas d’augmentation très rapide de la température corporelle et/ou de raideur musculaire pouvant entraîner une perte de connaissance (syndrome malin des neuroleptiques) car vous pouvez présenter un effet indésirable grave nécessitant un traitement immédiat ;

· si vous présentez des battements de cœur rapides et irréguliers, même au repos, des palpitations, des difficultés pour respirer, une douleur dans la poitrine ou une fatigue inexpliquée. Votre médecin devra contrôler votre cœur et si nécessaire, il vous adressera immédiatement à un cardiologue ;

· si vous présentez des nausées (se sentir malade), des vomissements (être malade) et/ou une perte d’appétit. Votre médecin devra contrôler votre foie ;

· si vous souffrez de constipation sévère. Votre médecin vous prescrira un traitement pour éviter des complications ultérieures ;

· si vous souffrez de constipation, de douleur abdominale, de sensibilité abdominale, de fièvre, de ballonnements et/ou de diarrhée sanglante. Votre médecin devra vous examiner.

Bilans médicaux et analyses de sang

Avant que vous ne commenciez à prendre CLOZAPINE EG LABO, votre médecin vous interrogera sur vos antécédents médicaux et fera pratiquer une analyse de sang pour vérifier si votre nombre de globules blancs est normal. Il est important de le savoir, car votre organisme a besoin des globules blancs pour lutter contre les infections.

Assurez-vous que des analyses de sang sont effectuées régulièrement avant de débuter le traitement par CLOZAPINE EG LABO, pendant le traitement et après l’arrêt de celui-ci.

· Votre médecin vous dira exactement quand et où les analyses doivent être pratiquées. Vous ne pouvez prendre CLOZAPINE EG LABO que si vous avez une numération sanguine normale.

· CLOZAPINE EG LABO peut provoquer une diminution grave du nombre de globules blancs dans le sang (agranulocytose). Ce n’est qu’en effectuant des analyses de sang régulièrement que votre médecin pourra savoir si vous avez un risque de développer une agranulocytose.

· Les analyses doivent être pratiquées une fois par semaine pendant les 18 premières semaines de traitement. Par la suite, les analyses doivent être effectuées au moins une fois par mois.

· En cas de diminution du nombre de globules blancs, vous devrez arrêter immédiatement le traitement par CLOZAPINE EG LABO. Votre taux de globules blancs devrait ensuite revenir à la normale.

· Des analyses de sang devront être effectuées pendant 4 semaines de plus après la fin du traitement par CLOZAPINE EG LABO.

Votre médecin effectuera également un examen clinique avant le début du traitement. Il pourra pratiquer un électrocardiogramme (ECG) pour contrôler votre cœur, mais uniquement si cela est nécessaire ou si vous avez des problèmes particuliers.

Si vous avez des troubles hépatiques, vous devrez régulièrement effectuer des tests de la fonction hépatique tant que vous continuerez à prendre CLOZAPINE EG LABO.

Si vous présentez des taux élevés de sucre dans le sang (diabète), votre médecin pourra contrôler régulièrement votre glycémie.

CLOZAPINE EG LABO peut entraîner une altération des taux de lipides dans le sang. CLOZAPINE EG LABO peut entraîner une prise de poids. Votre médecin pourra contrôler régulièrement votre poids et votre lipidémie.

Si vous ressentez déjà ou si CLOZAPINE EG LABO entraîne chez vous des étourdissements, des sensations vertigineuses ou des évanouissements, faites attention en vous levant depuis la position assise ou allongée car cela peut augmenter le risque de chute.

Si vous devez être opéré(e) ou si, pour une quelconque raison, vous ne pouvez pas vous lever et marcher pendant une longue période, prévenez votre médecin que vous prenez CLOZAPINE EG LABO. Vous pourriez présenter un risque de thrombose (caillot de sang dans une veine).

Enfants et adolescents de moins de 16 ans

Si vous avez moins de 16 ans, vous ne devez pas utiliser CLOZAPINE EG LABO compte tenu du manque d’information concernant son utilisation dans ce groupe d’âge.

Personnes âgées (60 ans et plus)

Les personnes âgées (60 ans et plus) sont plus à risque de présenter les effets indésirables suivants pendant le traitement par CLOZAPINE EG LABO :

· évanouissements ou étourdissements en changeant de position ;

· sensations vertigineuses ;

· fréquence cardiaque rapide ;

· difficultés pour uriner ;

· constipation.

Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez de démence.

Autres médicaments et CLOZAPINE EG LABO 25 mg, comprimé sécable

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance ou les remèdes à base de plantes. Vous devrez peut-être prendre des doses différentes de vos médicaments ou prendre des médicaments différents.

Ne prenez pas CLOZAPINE EG LABO avec des médicaments qui empêchent la moelle osseuse de fonctionner correctement et/ou qui diminuent le nombre de cellules sanguines fabriquées par l’organisme, tels que :

· la carbamazépine, un médicament utilisé dans le traitement de l’épilepsie ;

· certains antibiotiques : chloramphénicol, sulfamides tels que le cotrimoxazole ;

· certains antalgiques : antalgiques de la famille des pyrazolones tels que la phénylbutazone ;

· la pénicillamine, un médicament utilisé pour traiter l’inflammation articulaire (rhumatismes) ;

· des agents cytotoxiques, médicaments utilisés en chimiothérapie ;

· des injections à libération lente et à longue durée d'action (injections retard) de médicaments antipsychotiques.

Ces médicaments augmentent votre risque de développer une agranulocytose (manque de globules blancs).

La prise de CLOZAPINE EG LABO en même temps qu’un autre médicament peut modifier l’action de CLOZAPINE EG LABO et/ou d’autres médicaments. Prévenez votre médecin si vous prévoyez de prendre, si vous prenez (même si la fin du traitement est proche) ou si vous avez arrêté de prendre récemment l’un des médicaments suivants :

· des médicaments utilisés pour traiter la dépression tels que le lithium, la fluvoxamine, les antidépresseurs tricycliques, les IMAO (inhibiteurs de la monoamine oxydase), le citalopram, la paroxétine, la fluoxétine et la sertraline ;

· d’autres médicaments neuroleptiques utilisés pour traiter les maladies mentales, tels que la pérazine ;

· des benzodiazépines et d’autres médicaments utilisés pour traiter l’anxiété ou les troubles du sommeil ;

· des stupéfiants et d’autres médicaments pouvant affecter votre fonction respiratoire ;

· des médicaments utilisés pour contrôler l’épilepsie tels que la phénytoïne et l’acide valproïque ;

· des médicaments utilisés pour traiter l’hypertension ou l’hypotension, tels que l’adrénaline et la noradrénaline ;

· la warfarine, un médicament utilisé pour empêcher la formation de caillots sanguins ;

· des antihistaminiques, médicaments utilisés en cas de rhume ou d’allergies telles que le rhume des foins ;

· des anticholinergiques, qui sont utilisés pour soulager les crampes d’estomac, les spasmes et le mal des transports ;

· des médicaments utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson ;

· la digoxine, un médicament utilisé pour traiter les problèmes cardiaques ;

· des médicaments utilisés pour traiter les troubles du rythme cardiaque (battements de cœur rapides ou irréguliers) ;

· certains médicaments utilisés pour traiter les ulcères gastriques, tels que l’oméprazole ou la cimétidine ;

· certains antibiotiques tels que l’érythromycine et la rifampicine ;

· certains médicaments utilisés pour traiter les mycoses (tels que le kétoconazole) ou les infections virales (tels que les inhibiteurs de la protéase, utilisés pour traiter les infections par le VIH) ;

· l’atropine, un médicament qui peut être utilisé dans certains collyres (gouttes dans les yeux) ou préparations contre la toux et le rhume ;

· l’adrénaline, un médicament utilisé dans les situations d’urgence ;

· des contraceptifs hormonaux (pilule contraceptive).

Cette liste n’est pas complète. Votre médecin et votre pharmacien disposent de plus d’informations sur les médicaments avec lesquels il faut être prudent ou qu’il faut éviter pendant le traitement par CLOZAPINE EG LABO. Ils savent également si les médicaments que vous prenez font partie des groupes indiqués ci-dessus. Parlez-en avec eux.

CLOZAPINE EG LABO 25 mg, comprimé sécable avec des aliments et boissons

Vous ne devez pas boire d’alcool pendant le traitement par CLOZAPINE EG LABO.

Dites à votre médecin si vous fumez et à quelle fréquence vous consommez des boissons contenant de la caféine (café, thé, sodas à base de cola). Des modifications subites de vos habitudes en termes de tabagisme ou de consommation de caféine peuvent également modifier les effets de CLOZAPINE EG LABO.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Votre médecin vous expliquera quels sont les bénéfices et les risques possibles liés à l’utilisation de ce médicament pendant la grossesse.

Prévenez immédiatement votre médecin si vous débutez une grossesse pendant le traitement par CLOZAPINE EG LABO.

Les symptômes suivants peuvent survenir chez les nouveau-nés, dont les mères ont utilisé CLOZAPINE EG LABO au cours du dernier trimestre (les trois derniers mois de la grossesse) :

· tremblements ;

· raideur et/ou faiblesse musculaires ;

· somnolence ;

· agitation ;

· problèmes respiratoires ;

· difficulté à s’alimenter.

Si votre bébé développe l’un de ces symptômes vous pourrez avoir besoin de contacter votre médecin.

Allaitement

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par CLOZAPINE EG LABO. La clozapine, la substance active de CLOZAPINE EG LABO, peut passer dans votre lait et avoir des effets nocifs sur votre bébé.

Fertilité

Certaines femmes qui prennent des médicaments pour traiter les maladies mentales ont des règles irrégulières ou n’ont pas de règles. Si vous avez présenté ces troubles, il est possible que vos règles réapparaissent après le changement de médicament pour CLOZAPINE EG LABO. Cela signifie que vous devez utiliser une contraception efficace.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

CLOZAPINE EG LABO peut provoquer une fatigue, une somnolence et des crises d’épilepsie, en particulier en début de traitement. Vous ne devez pas conduire ou utiliser des machines lorsque vous présentez ces symptômes.

CLOZAPINE EG LABO 25 mg, comprimé sécable contient du lactose

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE CLOZAPINE EG LABO 25 mg, comprimé sécable ? Redirection vers le haut de page

Afin de diminuer le risque d’hypotension artérielle, de crises d’épilepsie et de somnolence, il est nécessaire que votre médecin augmente votre posologie progressivement. Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Il est important de ne pas modifier votre dose de traitement et de ne pas arrêter de prendre CLOZAPINE EG LABO sans l’avis de votre médecin.

Vous devez continuer à prendre les comprimés aussi longtemps que votre médecin vous l’a prescrit. Si vous êtes âgé(e) de 60 ans ou plus, votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible en début de traitement et l’augmenter progressivement car vous êtes plus à risque de présenter certains effets indésirables (voir rubrique 2 « Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CLOZAPINE EG LABO 25 mg, comprimé sécable ? »).

Si la dose qui vous est prescrite ne peut être obtenue avec le dosage de ce comprimé, d’autres dosages de ce médicament sont disponibles.

Mode d’administration

Voie orale.

Avalez le comprimé avec de l'eau.

Traitement de la schizophrénie

Sauf prescription contraire du médecin, la dose initiale habituelle est de 12,5 mg (un demi-comprimé de 25 mg) une ou deux fois par jour le premier jour, puis 25 mg une ou deux fois par jour le deuxième jour. Si vous tolérez bien le médicament, votre médecin augmentera ensuite la dose par paliers de 25 mg à 50 mg pendant les 2 à 3 semaines suivantes, jusqu’à ce que la dose de 300 mg par jour soit atteinte. Par la suite, si nécessaire, la dose quotidienne pourra être augmentée par paliers de 50 mg à 100 mg deux fois par semaine ou, de préférence, une fois par semaine.

La dose quotidienne efficace est généralement comprise entre 200 mg et 450 mg, fractionnée en plusieurs prises par jour. Certaines personnes peuvent avoir besoin d’une dose plus élevée. Une dose quotidienne allant jusqu’à 900 mg est autorisée.

Une augmentation des effets indésirables (en particulier des crises d’épilepsie) est possible à des doses quotidiennes supérieures à 450 mg. Vous devez toujours prendre la dose la plus faible qui est efficace pour vous. La plupart des personnes prennent une partie de leur dose le matin et une partie le soir. Votre médecin vous dira exactement comment fractionner votre dose quotidienne. Si votre dose quotidienne n’est que de 200 mg, vous pouvez la prendre en une seule fois le soir. Lorsque vous aurez pris CLOZAPINE EG LABO pendant un certain temps avec des résultats positifs, votre médecin pourra essayer de diminuer la dose. Vous devrez prendre CLOZAPINE EG LABO pendant au moins 6 mois.

Traitement des troubles mentaux sévères chez les patients atteints de la maladie de Parkinson

Sauf prescription contraire du médecin, la dose initiale habituelle est de 12,5 mg (un demi-comprimé de 25 mg) le soir.

Votre médecin augmentera ensuite progressivement la dose par paliers de 12,5 mg, sans dépasser deux paliers par semaine, jusqu’à une dose maximale de 50 mg à la fin de la deuxième semaine. Les augmentations de la posologie doivent être arrêtées ou différées si vous présentez des évanouissements, des étourdissements ou une confusion. Pour éviter ces symptômes, votre tension artérielle sera surveillée pendant les premières semaines de traitement.

La dose quotidienne efficace est généralement comprise entre 25 mg et 37,5 mg, administrée en une prise le soir. La posologie de 50 mg par jour ne doit être dépassée que dans des cas exceptionnels. La dose quotidienne maximale est de 100 mg. Vous devez toujours prendre la dose la plus faible qui est efficace pour vous.

Si vous avez pris plus de CLOZAPINE EG LABO 25 mg, comprimé sécable que vous n’auriez dû

Si vous pensez que vous avez pris trop de comprimés ou si une autre personne a pris l’un de vos comprimés, contactez immédiatement un médecin ou appelez un service d’urgences médicales.

Les symptômes d’un surdosage sont :

Somnolence, fatigue, manque d’énergie, perte de conscience, coma, confusion, hallucinations, agitation, discours incohérent, raideur des membres, tremblements des mains, crises d’épilepsie (convulsions), augmentation de la production de salive, augmentation du diamètre de la pupille, vision trouble, hypotension, baisse rapide et importante de la pression artérielle (collapsus), battements de cœur rapides ou irréguliers, respiration superficielle ou difficultés pour respirer.

Si vous oubliez de prendre CLOZAPINE EG LABO 25 mg, comprimé sécable

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Si c’est presque le moment de prendre la prochaine dose, ne prenez pas les comprimés oubliés et prenez la prochaine dose au moment habituel. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous n’avez pas pris CLOZAPINE EG LABO pendant plus de 48 heures, contactez votre médecin le plus tôt possible.

Si vous arrêtez de prendre CLOZAPINE EG LABO 25 mg, comprimé sécable

Vous ne devez pas arrêter de prendre CLOZAPINE EG LABO sans l’avis de votre médecin, car vous pourriez présenter des réactions de sevrage. Ces réactions sont : sueurs abondantes, maux de tête, nausées (se sentir malade), vomissements (être malade) et diarrhée. Si vous présentez l’un des signes ci-dessus, parlez-en immédiatement à votre médecin. Ces signes peuvent être suivis d’effets indésirables plus graves à moins d’être traité(e) immédiatement. Les symptômes d’origine pourraient réapparaître. Si vous devez arrêter le traitement, il est recommandé de diminuer progressivement la dose par paliers de 12,5 mg en une à deux semaines.

Votre médecin vous expliquera comment diminuer votre dose quotidienne. Si vous devez arrêter brutalement le traitement par CLOZAPINE EG LABO, vous devrez être surveillé(e) par votre médecin.

Si votre médecin décide de recommencer le traitement par CLOZAPINE EG LABO et que vous avez pris votre dernière dose de CLOZAPINE EG LABO il y a plus de deux jours, le traitement sera repris à la dose initiale de 12,5 mg.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains effets indésirables peuvent être graves et nécessiter des soins médicaux immédiats :

Contactez immédiatement votre médecin avant de prendre le prochain comprimé de CLOZAPINE EG LABO si vous présentez l’un des symptômes suivants :

Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)

· constipation sévère. Votre médecin vous prescrira un traitement pour éviter des complications ultérieures ;

· battements cardiaques rapides.

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

· signes de rhume, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, maux de gorge ou toute autre infection. Une analyse de sang devra être effectuée en urgence pour déterminer si vos symptômes sont liés à votre médicament ;

· crises d’épilepsie ;

· évanouissement ou perte de connaissance soudains avec faiblesse musculaire (syncope).

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

· en cas d’augmentation très rapide de la température corporelle, de raideur musculaire pouvant entraîner une perte de connaissance (syndrome malin des neuroleptiques) car vous pouvez présenter un effet indésirable grave nécessitant un traitement immédiat ;

· étourdissements, sensations vertigineuses ou évanouissements, en se levant d'une position assise ou couchée, car cela peut augmenter la possibilité de tomber.

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000)

· signes d’infection des voies respiratoires ou de pneumonie tels que de la fièvre, une toux, des difficultés respiratoires, des sifflements ;

· douleur abdominale haute sévère avec sensation de brûlure s’étendant dans le dos accompagnée de nausées et de vomissements dus à une inflammation du pancréas ;

· évanouissement et faiblesse musculaire dus à une chute significative de la pression artérielle (collapsus circulatoire) ;

· difficultés pour avaler (pouvant provoquer une fausse route alimentaire) ;

· nausées (se sentir malade), vomissements (être malade) et/ou perte d’appétit. Votre médecin devra contrôler votre foie ;

· signes d’obésité débutante ou augmentation de l’obésité ;

· interruption de la respiration avec ou sans ronflement pendant le sommeil.

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) ou très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000)

· battements de cœur rapides et irréguliers, même au repos, palpitations, difficultés pour respirer, douleur dans la poitrine ou fatigue inexpliquée. Votre médecin devra contrôler votre cœur et, si nécessaire, il vous adressera immédiatement à un cardiologue.

Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000)

· érection persistante et douloureuse. C’est ce qu’on appelle le priapisme. Si vous avez une érection qui dure plus de 4 heures, un traitement médical immédiat peut être nécessaire pour éviter d’autres complications ;

· saignement spontané ou ecchymose, qui peuvent être le signe d’une diminution de plaquettes dans le sang ;

· symptômes dus à un déséquilibre du sucre dans le sang (tels que nausées ou vomissements, douleur abdominale, soif intense, envie d’uriner fréquente, désorientation ou confusion) ;

· douleur abdominale, crampe, gonflement de l’abdomen, vomissements, constipation et difficulté à avoir des gaz, qui peuvent être les signes et symptômes d’une occlusion intestinale ;

· perte d’appétit, gonflement de l’abdomen, douleur abdominale, jaunissement de la peau, faiblesse importante et malaise. Ces symptômes peuvent être les signes d’un développement d’une maladie du foie pouvant aller jusqu’à la nécrose fulminante du foie ;

· nausées, vomissements, fatigue, perte de poids, qui peuvent être les symptômes d’une inflammation des reins.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· douleur thoracique, sensation d’oppression thoracique, de pression ou de resserrement (douleur à la poitrine pouvant irradier vers le bras gauche, la mâchoire, le cou et le haut de l’abdomen), essoufflement, transpiration, faiblesse, étourdissements, nausées, vomissements et palpitations (symptômes d’une crise cardiaque) pouvant entraîner la mort. Vous devez immédiatement recevoir des soins médicaux d’urgence ;

· pression thoracique, sensation de lourdeur, d’oppression, de resserrement, de brûlure ou d’étouffement (signes d’une circulation sanguine insuffisante et d’un manque d’oxygène vers le muscle cardiaque) pouvant entraîner la mort. Votre médecin devra vérifier votre cœur ;

· sensation intermittente dans la poitrine de « percussion », « vibration » ou cœur qui bat fort (palpitations) ;

· battements cardiaques rapides et irréguliers (fibrillation auriculaire). Il peut occasionnellement s’agir de palpitations cardiaques, d’évanouissement, d’essoufflement ou de gêne au niveau de la poitrine. Votre médecin devra vérifier votre cœur ;

· symptômes d’hypotension tels que légers étourdissements, sensations vertigineuses, évanouissement, vision trouble, fatigue inhabituelle, peau moite et froide ou nausées ;

· signes de caillots sanguins veineux particulièrement au niveau des jambes (les symptômes incluent tuméfaction, douleur et rougeur de la jambe), qui peuvent se déplacer dans les vaisseaux sanguins jusqu’aux poumons, provoquant des douleurs au niveau de la poitrine et des difficultés à respirer ;

· infection confirmée ou fortement suspectée associée à une fièvre ou à une température corporelle basse, respiration rapide anormale, battements cardiaques rapides, modification de la réactivité et l’état de conscience, diminution de la pression artérielle (sepsis) ;

· sudation importante, maux de tête, nausées, vomissements et diarrhée (symptômes d’un syndrome cholinergique) ;

· forte diminution des urines (signe d’une insuffisance rénale) ;

· réaction allergique (gonflement principalement du visage, de la bouche et de la gorge, ainsi que de la langue, qui peut démanger ou être douloureux) ;

· perte d’appétit, gonflement abdominal, douleur abdominale, jaunissement de la peau, faiblesse importante et malaise. Ces symptômes peuvent évoquer de possibles troubles du foie dus à des changements tissulaires aboutissant à une perte de la fonction du foie, incluant des troubles mettant en jeu le pronostic vital, telles qu’une insuffisance du foie (pouvant entraîner le décès), des lésions du foie (lésions des cellules, des canaux biliaires du foie ou des deux) et une transplantation du foie ;

· douleur à type de brûlure dans la partie supérieure de l’abdomen, particulièrement entre les repas, tôt le matin ou après avoir bu des boissons acides ; selles goudronneuses, noires ou sanglantes, ballonnements, brûlures d’estomac, nausées ou vomissements, sensation de satiété précoce (ulcération intestinale de l’estomac et/ou de l’intestin) pouvant entraîner la mort ;

· douleur abdominale sévère intensifiée par les mouvements, nausées, vomissements, y compris le vomissement de sang (ou du liquide qui ressemble à du café moulu) ; l’abdomen qui devient rigide avec la douleur qui se propage sur l’abdomen à partir du point de perforation ; fièvre et/ou frissons (signes de perforation intestinale de l’estomac et/ou de l’intestin ou rupture intestinale) pouvant entraîner la mort ;

· constipation, douleur abdominale, sensibilité abdominale, fièvre, ballonnement et/ou diarrhées sanglantes. Ces symptômes peuvent évoquer un possible mégacôlon (élargissement des intestins) ou un(e) infarctus/ischémie/nécrose intestinal(e) pouvant entraîner la mort. Votre médecin devra vous examiner ;

· douleur thoracique aiguë avec essoufflement, avec ou sans toux ;

· augmentation ou apparition d’une faiblesse musculaire, spasmes musculaires, douleurs musculaires. Cela peut indiquer un trouble musculaire (rhabdomyolyse). Votre médecin devra vous examiner ;

· douleur aiguë dans la poitrine ou dans l'abdomen avec essoufflement, avec ou sans toux ou fièvre ;

· des réactions cutanées extrêmement intenses et graves, telles qu’une éruption cutanée associée à une éosinophilie et des symptômes systémiques (syndrome de DRESS) ont été rapportés au cours de l’utilisation de la clozapine. L’effet indésirable de la peau peut apparaître sous forme d’éruptions cutanées avec ou sans cloques. Une irritation de la peau, un œdème, de la fièvre et des symptômes pseudo-grippaux peuvent survenir. Les symptômes du syndrome de DRESS apparaissent généralement environ 2 à 6 semaines (éventuellement jusqu’à 8 semaines) après le début du traitement.

Si vous ressentez l’un des effets indésirables ci-dessus, parlez-en immédiatement à votre médecin avant de prendre le prochain comprimé de CLOZAPINE EG LABO.

Autres effets indésirables

Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)

Somnolence, sensations vertigineuses, augmentation de la sécrétion de salive.

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

Taux élevé de globules blancs (leucocytose), taux élevé d’un type particulier de globules blancs (éosinophilie), prise de poids, vision trouble, maux de tête, tremblements, raideur, difficulté à rester immobile, convulsions, saccades musculaires, mouvements anormaux, incapacité à initier un mouvement, incapacité à rester immobile, modification de l’ECG (électrocardiogramme), hypertension, évanouissement ou étourdissements après un changement de position, nausées (se sentir malade), vomissements (être malade), perte d’appétit, bouche sèche, anomalies mineures des enzymes hépatiques dans le sang, perte du contrôle de la vessie, difficultés pour uriner, fatigue, fièvre, sueurs abondantes, augmentation de la température corporelle, troubles de la parole (tels que des difficultés de prononciation).

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

Baisse importante du nombre de globules blancs (agranulocytose), troubles de la parole (tels que le bégaiement).

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000)

Taux faible de globules rouges (anémie), nervosité, agitation, confusion, délire, battements cardiaques irréguliers, inflammation du muscle cardiaque (myocardite) ou de la membrane entourant le muscle cardiaque (péricardite), accumulation de liquide autour du cœur (épanchement péricardique), taux de sucre élevé dans le sang, diabète, caillot sanguin dans les poumons (thromboembolie), inflammation du foie (hépatite), maladie de foie entraînant une coloration jaune de la peau, des urines sombres et des démangeaisons, taux élevé de l’enzyme appelée « créatinine phosphokinase » dans le sang.

Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000)

Augmentation du nombre de plaquettes sanguines avec formation possible de caillots dans les vaisseaux sanguins, mouvements incontrôlables de la bouche et/ou de la langue et des membres, pensées obsessives et comportements compulsifs répétitifs (symptômes obsessionnels compulsifs), réactions cutanées, gonflement devant les oreilles (gonflement des glandes salivaires), difficultés pour respirer, taux très élevés de triglycérides ou de cholestérol dans le sang, affection du muscle cardiaque (cardiomyopathie), arrêt des battements cardiaques (arrêt cardiaque), mort subite inexpliquée.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Modifications des ondes cérébrales (électroencéphalogramme/EEG), diarrhée, gêne au niveau de l’estomac, brûlures d’estomac, maux d’estomac après un repas, faiblesse musculaire, spasmes musculaires, douleurs musculaires, congestion nasale, énurésie nocturne, augmentation subite et incontrôlable de la pression artérielle (pseudo-phéochromocytome), courbure incontrôlée d’un côté du corps (pleurothotonos), trouble de l’éjaculation au cours duquel le sperme entre dans la vessie au lieu d’éjaculer dans le pénis (« orgasme sec » ou éjaculation rétrograde), éruption cutanée, boutons rouge-violacés, fièvre ou démangeaisons provoquées par l’inflammation des vaisseaux sanguins, inflammation du côlon provoquant diarrhées, douleurs abdominales, fièvre, modification de la couleur de la peau, éruption sur le visage « en papillon », douleurs articulaires, douleurs musculaires, fièvre et fatigue (lupus érythémateux), syndrome des jambes sans repos (besoin irrésistible de bouger ses jambes ou ses bras, s’accompagnant généralement de sensations désagréables pendant les périodes de repos, en particulier le soir ou la nuit et temporairement soulagé par les mouvements).

Chez les personnes âgées atteintes de démence, une légère augmentation du nombre de décès a été observée chez les patients traités par des antipsychotiques par rapport à ceux non traités par des antipsychotiques.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER CLOZAPINE EG LABO 25 mg, comprimé sécable ? Redirection vers le haut de page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, la plaquette ou le flacon après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Flacon : la durée de conservation après première ouverture est de 9 mois.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient CLOZAPINE EG LABO 25 mg, comprimé sécable

· La substance active est :

Clozapine......................................................................................................................... 25 mg

Pour un comprimé sécable.

· Les autres composants sont : lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone (K30), silice colloïdale anhydre, talc et stéarate de magnésium.

Qu’est-ce que CLOZAPINE EG LABO 25 mg, comprimé sécable et contenu de l’emballage extérieur

Comprimés non enrobés sécables, de couleur jaune pâle, ronds, à face plate et à bords biseautés, comportant la mention « C facilitated score line Z » gravée en creux sur une face et la mention « 25 » gravée en creux sur l'autre face. Les comprimés mesurent environ 6,35 mm. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Plaquettes : 20, 30, 40, 50 et 100 comprimés

Plaquettes prédécoupées unitaires : 20 × 1, 30 × 1, 40 × 1, 50 × 1 et 100 × 1 comprimés

Flacon : 30 comprimés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9 -15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9 -15 RUE MAURICE MALLET390

92130 ISSY LES MOULINEAUX

Fabricant

STADA ARZNEIMITTEL AG

STADASTRASSE 2-18

61118 BAD VILBEL

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{mois AAAA}.

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).