ANSM - Mis à jour le : 05/03/2025

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

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DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA 120 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

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Fumarate de diméthyle.......................................................................................................... 120 mg

Pour une gélule gastro-résistante.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

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Gélule gastro-résistante

Gélule avec tête opaque verte et corps opaque blanc, dont l’enveloppe mesure 21,4 mm, comportant la mention « DMF 120 » imprimée à l'encre noire sur le corps et contenant des micro-comprimés blancs à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

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4.1. Indications thérapeutiques

DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA est indiqué dans le traitement des adultes et des patients pédiatriques âgés de 13 ans et plus atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de la sclérose en plaques.

Posologie

La dose initiale est de 120 mg deux fois par jour. Après 7 jours de traitement, la dose doit être augmentée à la dose d’entretien recommandée de 240 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4).

En cas d’oubli d’une dose, le patient ne doit pas prendre de dose double. Il ne peut prendre la dose oubliée qu’en respectant un intervalle de 4 heures entre les doses. Sinon, le patient doit attendre et prendre la dose suivante au moment habituel.

Une réduction temporaire de la dose à 120 mg deux fois par jour peut permettre de réduire la fréquence des bouffées congestives et des effets indésirables gastro-intestinaux. Il convient de revenir à la dose d’entretien recommandée de 240 mg deux fois par jour au cours du mois suivant.

DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA doit être pris au moment des repas (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux ou des bouffées congestives, la prise de ce médicament au moment des repas peut améliorer la tolérance (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).

Populations particulières

Personnes âgées

Les études cliniques réalisées avec le diméthyl fumarate ont concerné un nombre limité de patients âgés de 55 ans et plus ainsi qu’un nombre insuffisant de patients âgés de 65 ans et plus, ce qui n’a pas permis de déterminer si cette population de patients répondait différemment à ce médicament par rapport à des patients plus jeunes (voir rubrique 5.2). Compte tenu du mécanisme d’action de la substance active, il n’y a théoriquement aucune raison de modifier la posologie chez les personnes âgées.

Insuffisants rénaux et hépatiques

Le diméthyl fumarate n’a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Selon les études de pharmacologie clinique, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). Le traitement de patients présentant une insuffisance rénale sévère ou hépatique sévère doit être instauré avec prudence (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La posologie est la même chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 13 ans et plus.

Les données disponibles chez les enfants âgés de 10 à 12 ans sont limitées. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

La sécurité et l’efficacité du diméthyl fumarate chez les enfants âgés de moins de 10 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

La gélule doit être avalée entière. Ne pas écraser, ouvrir, dissoudre, sucer ou mâcher la gélule ou son contenu car le pelliculage gastro-résistant des micro-comprimés évite les effets irritants sur le tractus gastro-intestinal.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) suspectée ou confirmée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Analyses de sang/biologiques

Fonction rénale

Des modifications des résultats des analyses biologiques rénales ont été observées chez des patients ayant été traités par diméthyl fumarate au cours des essais cliniques (voir rubrique 4.8). Les conséquences cliniques de ces modifications ne sont pas connues. Il est recommandé d’évaluer la fonction rénale (par exemple, créatinine, azotémie et analyse d’urine) avant l'instauration du traitement, après 3 et 6 mois de traitement, puis tous les 6 à 12 mois par la suite, et en présence de signes cliniques.

Fonction hépatique

Le traitement par diméthyl fumarate peut provoquer une atteinte hépatique médicamenteuse, incluant une élévation des taux d’enzymes hépatiques (≥ 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) et une élévation des taux de bilirubine totale (≥ 2 x LSN). Le délai d’apparition peut être immédiat, de plusieurs semaines ou plus long. Une résolution des effets indésirables a été observée après l’arrêt du traitement. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases sériques (par exemple, alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT]) et de bilirubine totale avant l’instauration du traitement et pendant le traitement si le tableau clinique le justifie.

Lymphocytes

Les patients traités par diméthyl fumarate peuvent développer une lymphopénie (voir rubrique 4.8). Avant d’instaurer un traitement par diméthyl fumarate, une numération formule sanguine (NFS) complète incluant une numération des lymphocytes, doit être effectuée.

Si le taux des lymphocytes est inférieur à la limite de la normale, il est nécessaire de rechercher de façon approfondie les causes possibles avant l’instauration du traitement. Le diméthyl fumarate n’a pas été étudié chez des patients présentant un faible taux de lymphocytes pré-existant ; la prudence s’impose donc lors du traitement de ces patients. Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients présentant une lymphopénie sévère (nombre de lymphocytes < 0,5 × 10⁹/L).

Après le début du traitement, une NFS complète incluant une numération des lymphocytes doit être effectuée tous les 3 mois.

Une vigilance accrue en raison d’un risque majoré de LEMP est recommandée chez les patients présentant une lymphopénie comme suit :

· Le traitement doit être interrompu chez les patients présentant une lymphopénie sévère et prolongée (nombre de lymphocytes < 0,5 × 10⁹/L) persistant pendant plus de 6 mois.

· Chez les patients présentant des réductions modérées et durables du nombre de lymphocytes ≥ 0,5 × 10⁹/L à < 0,8 × 10⁹/L pendant plus de 6 mois, le rapport bénéfice/risque du traitement doit être réévalué.

· Chez les patients dont le nombre de lymphocytes est inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN) telle que définie par l’intervalle de référence du laboratoire local, une surveillance régulière du nombre absolu de lymphocytes est recommandée. D’autres facteurs susceptibles d’augmenter davantage le risque individuel de LEMP doivent être pris en compte (voir la sous-rubrique sur la LEMP ci-dessous).

Le nombre de lymphocytes doit être surveillé jusqu’à normalisation (voir rubrique 5.1). Lors du retour à la normale et en l’absence d’alternatives thérapeutiques, la décision concernant la reprise ou non du traitement par diméthyl fumarate après l’arrêt devra alors reposer sur le jugement clinique.

Imagerie par résonance magnétique (IRM)

Avant l’instauration d’un traitement par diméthyl fumarate, une IRM initiale de référence doit être disponible (datant de moins de 3 mois). La surveillance par des examens d’IRM supplémentaires doit être conforme aux recommandations nationales et locales. Envisager la réalisation d’une IRM dans le contexte d’un suivi renforcé chez les patients à risque plus élevé de LEMP. En cas de suspicion clinique de LEMP, une IRM devra être réalisée immédiatement à des fins diagnostiques.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients traités par diméthyl fumarate (voir rubrique 4.8). La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus de John Cunningham (JCV) qui peut avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère.

Des cas de LEMP sont survenus avec le diméthyl fumarate et d’autres produits contenant des fumarates dans le cadre de lymphopénies (nombre de lymphocytes inférieur à la LIN). La lymphopénie modérée à sévère prolongée semble augmenter le risque de LEMP avec le diméthyl fumarate ; cependant, le risque ne peut être exclu chez les patients présentant une lymphopénie légère.

D'autres facteurs pouvant contribuer à augmenter le risque de LEMP dans le cadre d’une lymphopénie incluent :

· la durée du traitement par diméthyl fumarate. Des cas de LEMP sont apparus après environ 1 à 5 ans de traitement, bien que le lien exact avec la durée du traitement ne soit pas connu,

· une diminution importante du nombre de lymphocytes T CD4+ et surtout CD8+, qui sont importants pour la défense immunologique (voir rubrique 4.8), et

· un traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur préalable (voir ci-dessous).

Les médecins doivent évaluer leurs patients afin de déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique et, si c’est le cas, s’ils sont caractéristiques de la SEP ou évocateurs d’une LEMP.

Au premier signe ou symptôme évocateur d’une LEMP, le traitement par diméthyl fumarate doit être interrompu et les examens appropriés, y compris la détection de l’ADN du JCV dans le liquide céphalorachidien (LCR) par la méthode quantitative d’amplification en chaîne par polymérase (PCR), doivent être réalisés. Les symptômes de la LEMP peuvent être similaires à ceux d’une poussée de SEP. Les symptômes caractéristiques de la LEMP sont divers, tels qu’une faiblesse progressive d’un côté du corps ou un manque de coordination des membres, des troubles visuels et des troubles de la pensée, de la mémoire et de l’orientation entraînant une confusion et des modifications de la personnalité. La progression de ces symptômes évolue sur une durée allant de quelques jours à quelques semaines. Les médecins doivent être particulièrement attentifs aux symptômes évocateurs d’une LEMP que le patient peut ne pas remarquer. Il est également conseillé aux patients d’informer leur partenaire ou leurs soignants de leur traitement, car ceux-ci peuvent identifier des symptômes dont le patient n’est pas conscient.

La LEMP ne peut survenir qu’en présence d’une infection causée par le JCV. Il convient de considérer que l’influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV dans le sérum n’a pas été étudiée chez les patients traités par diméthyl fumarate. Il convient également de noter qu’un test de détection des anticorps anti-JCV négatif (en présence de taux normaux de lymphocytes) n’exclut pas la possibilité d’une infection ultérieure par le JCV.

Si un patient développe une LEMP, le diméthyl fumarate doit être arrêté définitivement.

Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs

Il n’existe aucune étude évaluant l’efficacité et la sécurité du diméthyl fumarate en relais à d’autres traitements de fond de la maladie. La contribution d’un traitement immunosuppresseur antérieur sur le développement de la LEMP chez les patients traités par diméthyl fumarate est possible.

Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients ayant auparavant été traités par natalizumab, pour lequel la LEMP est un risque établi. Les médecins doivent être conscients que les cas de LEMP survenant après l’arrêt récent du natalizumab peuvent ne pas présenter de lymphopénie.

En outre, la majorité des cas de LEMP confirmés avec le diméthyl fumarate sont survenus chez des patients ayant reçu un traitement immunomodulateur antérieur.

En cas de relais d’un autre traitement de fond de la sclérose en plaques par diméthyl fumarate, la demi-vie et le mode d’action de l’autre traitement doivent être pris en compte afin d’éviter un effet additif sur le système immunitaire et de minimiser le risque de réactivation de la maladie. Une NFS complète est recommandée avant d’instaurer le diméthyl fumarate et régulièrement durant le traitement (voir Analyses de sang/biologiques ci-dessus).

Insuffisances rénale ou hépatique sévères

Le diméthyl fumarate n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère ; le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Pathologie gastro-intestinale active sévère

Le diméthyl fumarate n’a pas été étudié chez les patients présentant une maladie gastro-intestinale active sévère ; par conséquent, le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients.

Bouffées congestives

Lors des essais cliniques, 34 % des patients sous diméthyl fumarate ont présenté des bouffées congestives. Pour la majorité des patients présentant des bouffées congestives, ces dernières étaient de sévérité légère ou modérée. Les données issues d’études menées chez des volontaires sains montrent que les bouffées congestives associées au diméthyl fumarate sont probablement médiées par les prostaglandines. Un traitement court par de l’acide acétylsalicylique 75 mg en formulation non gastro-résistante peut être bénéfique pour les patients souffrant de bouffées congestives intolérables (voir rubrique 4.5). Ce traitement a réduit la fréquence et la sévérité des bouffées congestives dans deux études menées chez le volontaire sain.

Lors des essais cliniques, 3 patients sur un total de 2 560 patients sous diméthyl fumarate ont présenté des symptômes de bouffées congestives graves probablement dues à une hypersensibilité ou à des réactions anaphylactoïdes. Sans engager le pronostic vital, ces effets indésirables ont nécessité une hospitalisation. Les prescripteurs et les patients devront être alertés de cette éventualité en cas de bouffées congestives sévères (voir rubriques 4.2, 4.5 et 4.8).

Réactions anaphylactiques

Des cas d’anaphylaxie/réaction anaphylactoïde ont été rapportés après l’administration de diméthyl fumarate depuis la commercialisation (voir rubrique 4.8). Les symptômes peuvent être : dyspnée, hypoxie, hypotension, angiœdème, rash ou urticaire. Le mécanisme de l’anaphylaxie induite par le diméthyl fumarate n’est pas connu. Ces réactions apparaissent généralement après la première dose, mais peuvent également survenir à tout moment au cours du traitement, être graves et engager le pronostic vital.

Les patients doivent être informés qu’ils doivent arrêter de prendre le diméthyl fumarate et consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des signes ou symptômes d’anaphylaxie. Le traitement ne doit pas être repris (voir rubrique 4.8).

Infections

Lors des études de phase III contrôlées contre placebo, l’incidence des infections (60 % vs 58 %) et des infections graves (2 % vs 2 %) était similaire chez les patients sous diméthyl fumarate ou sous placebo, respectivement. Cependant, du fait des propriétés immunomodulatrices du diméthyl fumarate (voir rubrique 5.1), si un patient développe une infection grave, l’interruption du traitement par diméthyl fumarate doit être envisagée et les bénéfices et les risques réévalués avant la reprise du traitement. Les patients sous diméthyl fumarate doivent être informés de la nécessité de signaler les symptômes d’infection à un médecin. Chez les patients présentant des infections graves, le traitement par ce médicament ne doit débuter qu’après la résolution de la ou des infection(s).

Aucune augmentation de l’incidence d’infections graves n’a été observée chez les patients ayant un taux de lymphocytes < 0,8 × 10⁹/L ou < 0,5 × 10⁹/L (voir rubrique 4.8). Si le traitement est poursuivi en présence d’une lymphopénie prolongée, modérée à sévère, le risque d’infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ne peut être exclu (voir rubrique 4.4, sous-rubrique LEMP).

Infections zostériennes (zona)

Des cas de zona ont été rapportés avec le diméthyl fumarate (voir rubrique 4.8). La majorité des cas étaient sans gravité, cependant des cas graves incluant zona disséminé, zona ophtalmique, zona otitique, infection neurologique zostérienne, méningoencéphalite zostérienne et méningomyélite zostérienne ont été rapportés. Ces effets indésirables peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter tout signe ou symptôme du zona, surtout lorsqu’une lymphocytopénie concomitante est rapportée. En cas de survenue d’un zona, un traitement approprié contre le zona doit être administré. L’interruption du traitement doit être envisagée chez les patients atteints d’infections graves jusqu’à leur résolution (voir rubrique 4.8).

Instauration du traitement

Le traitement doit être débuté progressivement pour réduire la fréquence des bouffées congestives et des effets indésirables gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2).

Syndrome de Fanconi

Des cas de syndrome de Fanconi ont été rapportés avec un médicament contenant du diméthyl fumarate associé à d’autres esters de l’acide fumarique. Le diagnostic précoce du syndrome de Fanconi et l’arrêt du traitement par diméthyl fumarate sont primordiaux pour prévenir l’apparition d’une insuffisance rénale et d’une ostéomalacie, car le syndrome est généralement réversible. Les signes les plus importants sont les suivants : protéinurie, glycosurie (avec glycémie normale), hyperaminoacidurie et phosphaturie (éventuellement associée à une hypophosphatémie). La progression peut impliquer des symptômes tels que polyurie, polydipsie et faiblesse musculaire proximale. Dans de rares cas, une ostéomalacie hypophosphatémique accompagnée de douleurs osseuses non localisées, une phosphatase alcaline sérique élevée et des fractures de fatigue peuvent survenir. Il est important de noter que le syndrome de Fanconi peut survenir sans élévation des taux de créatinine ou sans diminution du débit de filtration glomérulaire. En cas de symptômes peu clairs, le syndrome de Fanconi doit être envisagé et des examens appropriés effectués.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Traitements anticancéreux, immunosuppresseurs ou corticothérapies

Le diméthyl fumarate n’a pas été étudié en association avec des traitements anticancéreux ou immunosuppresseurs. Par conséquent, la prudence s’impose lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante. Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques, un traitement concomitant des poussées par des corticostéroïdes intraveineux en cure de courte durée n’a pas été associé à une augmentation du nombre d’infections.

Vaccins

L’administration concomitante de vaccins non vivants conformément aux programmes de vaccination nationaux peut être envisagée pendant le traitement par diméthyl fumarate.

Dans une étude clinique menée chez 71 patients au total atteints de SEP-RR, les patients recevant le diméthyl fumarate 240 mg deux fois par jour pendant au moins 6 mois (n = 38) ou un interféron non pégylé pendant au moins 3 mois (n = 33) ont développé une réponse immunitaire comparable (définie comme une augmentation ≥ 2 fois des titres post-vaccination par rapport à la valeur avant la vaccination) à l’anatoxine tétanique (antigène de rappel) et à un vaccin méningococcique C polysaccharidique conjugué (néoantigène), tandis que la réponse immunitaire aux différents sérotypes d’un vaccin pneumococcique polysaccharidique 23-valent non conjugué (antigène indépendant des lymphocytes T) a varié dans les deux groupes de traitement. Une réponse immunitaire positive aux trois vaccins, définie comme une augmentation ≥ 4 fois des titres d’anticorps, a été atteinte chez un nombre inférieur de patients dans les deux groupes de traitement. De faibles différences numériques dans la réponse à l’anatoxine tétanique et au polysaccharide du pneumocoque de sérotype 3 ont été observées en faveur de l’interféron non pégylé.

Il n’existe pas de données cliniques concernant l’efficacité et la sécurité des vaccins vivants atténués chez les patients traités par diméthyl fumarate. Il est possible que les vaccins vivants présentent un plus grand risque infectieux et ils ne doivent pas être administrés aux patients sous diméthyl fumarate sauf dans des cas exceptionnels, par exemple si l’on considère ce risque potentiel comme étant inférieur au risque encouru en l’absence de vaccination.

Autres dérivés de l’acide fumarique

Au cours du traitement par diméthyl fumarate, il convient d’éviter l’utilisation simultanée d’autres dérivés de l’acide fumarique (topiques ou systémiques).

Chez l’être humain, le diméthyl fumarate est essentiellement métabolisé par les estérases avant d’atteindre la circulation systémique, puis son métabolisme fait intervenir le cycle de l’acide tricarboxylique, sans aucune intervention du cytochrome P450 (CYP). Aucun risque potentiel d’interactions n’a été identifié au cours des études suivantes : études in vitro d’inhibition et d’induction du CYP, étude sur la glycoprotéine P, ou études sur la liaison aux protéines du diméthyl fumarate et du fumarate de monométhyle (le métabolite primaire du diméthyl fumarate).

Effets d’autres substances sur le diméthyl fumarate

Des médicaments fréquemment utilisés chez les patients atteints de sclérose en plaques, comme l’interféron bêta-1a en intramusculaire et l’acétate de glatiramère, ont été évalués cliniquement afin de détecter une interaction éventuelle avec le diméthyl fumarate. Le profil pharmacocinétique du diméthyl fumarate n’a pas été modifié par ces médicaments.

Les données d’études menées chez des volontaires sains semblent indiquer que les bouffées congestives associées au diméthyl fumarate sont probablement médiées par les prostaglandines. Dans deux études chez des volontaires sains, l’administration de 325 mg (ou équivalent) d’acide acétylsalicylique non gastro-résistant 30 minutes avant le diméthyl fumarate, pendant respectivement 4 jours et 4 semaines, n’a pas modifié le profil pharmacocinétique du diméthyl fumarate. Les risques potentiels associés au traitement par acide acétylsalicylique doivent être pris en compte avant l’administration concomitante avec le diméthyl fumarate chez les patients atteints de SEP-RR . L’utilisation continue à long terme (> 4 semaines) d’acide acétylsalicylique n’a pas été étudiée (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques (tels que les aminoglycosides, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou le lithium) peut augmenter le risque de survenue d’effets indésirables rénaux (par exemple, protéinurie, voir rubrique 4.8) chez les patients traités par diméthyl fumarate (voir rubrique 4.4 Analyses de sang/biologiques).

La consommation modérée d’alcool n’a pas modifié l’exposition au diméthyl fumarate et n’a pas été associée à un nombre plus élevé de réactions indésirables. La consommation d’une grande quantité de boissons fortement alcoolisées (taux d’alcool supérieur à 30 %) doit être évitée dans l’heure suivant la prise de DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA car l’alcool peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux.

Effets du diméthyl fumarate sur d’autres substances

Les essais in vitro d’induction du CYP n’ont pas révélé d’interaction entre le diméthyl fumarate et les contraceptifs oraux. Dans une étude in vivo, l’administration concomitante de diméthyl fumarate avec un contraceptif oral combiné (norgestimate et éthinylestradiol) n’a pas induit de modification significative de l’exposition au contraceptif oral.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec les contraceptifs oraux contenant d’autres progestatifs ; cependant, aucun effet du diméthyl fumarate sur l’exposition à ces médicaments n’est attendu.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 résultats de grossesses), provenant d’un registre des grossesses et des déclarations spontanées après la mise sur le marché. Le registre des grossesses DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA, les issues de 289 grossesses ont été recueillies prospectivement chez des patientes atteintes de SEP qui avaient été exposées au diméthyl fumarate. La durée médiane d’exposition au diméthyl fumarate pendant la grossesse était de 4,6 semaines, l’exposition après la sixième semaine étant limitée (44 issues de grossesses). Les données concernant l’exposition au diméthyl fumarate à un stade précoce de la grossesse n’ont mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le foetus ou le nouveau-né par rapport au risque dans la population générale. Le risque d’une exposition plus longue au diméthyl fumarate ou de l’exposition aux stades ultérieurs de la grossesse n’est pas connu.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA pendant la grossesse. Le diméthyl fumarate ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue et uniquement si le bénéfice éventuel est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le diméthyl fumarate ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement par DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données relatives aux effets du diméthyl fumarate sur la fertilité humaine. Les données issues des études précliniques ne suggèrent pas que le diméthyl fumarate soit associé à un risque accru de diminution de la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le diméthyl fumarate n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont les bouffées congestives (35%) et les événements gastro-intestinaux (c’est-à-dire, diarrhées (14%), nausées (12%), douleurs abdominales (10%), douleurs abdominales hautes(10%)). Les bouffées congestives et les événements gastro-intestinaux ont tendance à survenir en début de traitement (principalement au cours du premier mois) et chez les patients présentant des bouffées congestives et événements gastro-intestinaux, ces événements peuvent éventuellement se poursuivre de manière intermittente pendant le traitement par diméthyl fumarate. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et ayant entraîné l’arrêt du traitement sont les bouffées congestives (3 %) et les événements gastro-intestinaux (4 %).

Dans le cadre des études cliniques de phase II et III contrôlées contre placebo et non contrôlées, 2 513 patients au total ont reçu le diméthyl fumarate pendant une durée allant jusqu’à 12 ans, avec une exposition globale au produit équivalente à 11 318 personnes-années. Au total, 1 169 patients ont été traités par diméthyl fumarate pendant au moins 5 ans et 426 patients pendant au moins 10 ans. L’expérience au cours des essais cliniques non contrôlés est comparable à celle des essais cliniques contrôlés contre placebo.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques, des études de sécurité post-autorisation et des déclarations spontanées sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Les effets indésirables sont présentés selon les termes préférentiels de la base de données MedDRA et les classes de systèmes d’organes. L’incidence des effets indésirables ci-dessous est exprimée en fonction des catégories suivantes :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Description de certains effets indésirables

Bouffées congestives

Dans les études contre placebo, l’incidence des bouffées congestives (34 % versus 4 %) et des bouffées de chaleur (7 % versus 2 %) était respectivement plus élevée chez les patients traités par diméthyl fumarate que chez ceux recevant le placebo.

Les bouffées congestives étaient habituellement décrites comme des bouffées congestives ou de chaleur, mais elles pouvaient également comprendre d’autres événements (chaleur, rougeur, démangeaisons ou sensation de brûlure, par exemple). Les bouffées congestives ont tendance à survenir en début de traitement (principalement au cours du premier mois) et chez les patients qui présentent des bouffées congestives, ces événements étant susceptibles de se manifester de manière intermittente pendant toute la durée du traitement par diméthyl fumarate.

Dans la majorité des cas, ces bouffées congestives étaient de sévérité légère à modérée. Au total, 3 % des patients traités par diméthyl fumarate ont arrêté le traitement en raison de bouffées congestives.

L’incidence des bouffées congestives graves, pouvant se caractériser par un érythème généralisé, un rash et/ou un prurit, a été observée chez moins de 1 % des patients traités par diméthyl fumarate (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

Effets indésirables gastro-intestinaux

L’incidence des événements gastro-intestinaux (tels que diarrhée [14 % versus 10 %], nausées [12 % versus 9 %], douleurs abdominales hautes [10 % versus 6 %], douleurs abdominales [9 % versus 4 %], vomissements [8 % versus 5 %] et dyspepsie [5 % versus 3 %]) était respectivement plus élevée chez les patients traités par diméthyl fumarate que chez les patients sous placebo.

L’incidence des effets indésirables gastro-intestinaux était plus élevée en début de traitement (principalement durant le premier mois) et chez les patients présentant des événements gastro-intestinaux, ces événements pouvant éventuellement continuer de se manifester de manière intermittente pendant le traitement par diméthyl fumarate.

Pour la majorité des patients présentant des événements gastro-intestinaux, ces derniers étaient de sévérité légère ou modérée. Quatre pour cent (4 %) des patients traités par diméthyl fumarate ont dû arrêter leur traitement à cause d’effets indésirables gastro-intestinaux.

L’incidence des événements gastro-intestinaux graves, notamment des gastro-entérites et des gastrites, a été observée chez 1 % des patients traités par diméthyl fumarate (voir rubrique 4.2).

Fonction hépatique

Sur la base des données des études contrôlées contre placebo, chez la majorité des patients présentant des élévations des transaminases hépatiques, ces augmentations étaient < 3 fois la LSN. L’incidence accrue des élévations des transaminases hépatiques chez les patients traités par diméthyl fumarate, par rapport au placebo, était principalement observée durant les 6 premiers mois de traitement. Des élévations d’alanine aminotransférase et d’aspartate aminotransférase ≥ 3 fois la LSN ont été observées, respectivement, chez 5 % et 2 % des patients sous placebo et chez 6 % et 2 % des patients traités par diméthyl fumarate. Les arrêts de traitement dus à un taux élevé de transaminases hépatiques ont été < 1 % et comparables chez les patients traités par diméthyl fumarate et chez ceux sous placebo. Aucune élévation des transaminases ≥ 3 fois la LSN, accompagnée d’élévations de la bilirubine totale > 2 fois la LSN, n’a été observée dans les études contrôlées contre placebo.

Des cas d’augmentation des enzymes hépatiques et d’atteinte hépatique médicamenteuse (élévations des transaminases ≥ 3 fois la LSN, accompagnées d’élévations de la bilirubine totale > 2 fois la LSN) après l’administration de diméthyl fumarate, ont été rapportés depuis la commercialisation ; ils se sont résolus après l’arrêt du traitement.

Lymphopénie

Dans les études contrôlées contre placebo, la majorité des patients (> 98 %) présentait des taux normaux de lymphocytes avant l’instauration du traitement. Après le traitement par diméthyl fumarate, le nombre moyen de lymphocytes a diminué au cours de la première année puis a atteint un plateau. En moyenne, le nombre de lymphocytes a diminué d’environ 30 % par rapport à la valeur initiale. Les nombres moyen et médian de lymphocytes sont restés dans les limites de la normale. Un nombre de lymphocytes < 0,5 × 10⁹/L a été observé chez < 1 % des patients sous placebo et chez 6 % de ceux traités par diméthyl fumarate. Un nombre de lymphocytes < 0,2 × 10⁹/L a été observé chez 1 patient traité par diméthyl fumarate et chez aucun patient sous placebo.

Dans les études cliniques (contrôlées et non contrôlées), 41 % des patients traités par diméthyl fumarate présentaient une lymphopénie (définie dans ces études comme < 0,91 × 10⁹/L). Une lymphopénie légère (taux ≥ 0,8 × 10⁹/L et < 0,91 × 10⁹/L) a été observée chez 28 % des patients ; une lymphopénie modérée (taux ≥ 0,5 × 10⁹/L et < 0,8 × 10⁹/L) persistant pendant au moins six mois a été observée chez 11 % des patients ; une lymphopénie sévère (taux < 0,5 × 10⁹/L) persistant pendant au moins six mois a été observée chez 2 % des patients. Dans le groupe présentant une lymphopénie sévère, les taux de lymphocytes sont restés < 0,5 × 10⁹/L chez la majorité des patients avec la poursuite du traitement.

De plus, dans une étude prospective non contrôlée, réalisée après commercialisation, à la Semaine 48 du traitement par diméthyl fumarate (n = 185), le nombre de lymphocytes T CD4+ avait modérément (taux ≥ 0,2 × 10⁹/L à < 0,4 × 10⁹/L) ou sévèrement (< 0,2 × 10⁹/L) diminué chez respectivement 37 % ou 6 % des patients, tandis que les lymphocytes T CD8+ étaient plus fréquemment réduits, avec jusqu’à 59 % des patients ayant un taux < 0,2 × 10⁹/L et 25 % des patients ayant un taux < 0,1 × 10⁹/L. Dans les études cliniques contrôlées et non contrôlées, les patients qui arrêtaient le traitement par diméthyl fumarate avec un taux de lymphocytes inférieur à la LIN étaient suivis afin de surveiller le retour à la normale (voir rubrique 5.1).

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)Des cas d’infections par le virus de John Cunningham (JCV) provoquant une LEMP ont été rapportés avec le diméthyl fumarate (voir rubrique 4.4). La LEMP peut avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère. Dans l’un des essais cliniques, 1 patient sous diméthyl fumarate a développé une LEMP dans le cadre d’une lymphopénie sévère et prolongée (nombre de lymphocytes principalement < 0,5 × 10⁹/L pendant 3,5 ans), avec une issue fatale. Dans le cadre de la post-commercialisation, la LEMP est également survenue en présence d’une lymphopénie modérée et légère (> 0,5 × 10⁹/L à < LIN, telle que définie par l’intervalle de référence du laboratoire local).

Dans plusieurs cas de LEMP avec détermination des sous-types de lymphocytes T au moment du diagnostic de la LEMP, il a été constaté que le nombre de lymphocytes T CD8+ était réduit à < 0,1 × 10⁹/L, alors que les réductions du nombre de lymphocytes T CD4+ étaient variables (allant de < 0,05 à 0,5 × 10⁹/L) et étaient davantage corrélées avec la sévérité globale de la lymphopénie (< 0,5 × 10⁹/L à < LIN). En conséquence, le rapport CD4+/CD8+ a augmenté chez ces patients.

Une lymphopénie modérée à sévère prolongée semble augmenter le risque de LEMP avec le diméthyl fumarate ; cependant, la LEMP est également survenue chez des patients présentant une lymphopénie légère. En outre, la majorité des cas de LEMP dans le cadre de la post-commercialisation sont survenus chez des patients âgés de plus de 50 ans.

Infections zostériennes

Des infections zostériennes (zona) ont été rapportées lors de l’utilisation du diméthyl fumarate. Dans l’étude d’extension à long terme en cours, au cours de laquelle 1736 patients atteints de SEP ont été traités, 5 % des patients ont présenté un ou plusieurs événements de type zona, dont 42 % étaient d’intensité légère, 55 % d’intensité modérée et 3 % d’intensité sévère. Le délai d’apparition allait d’environ 3 mois à 10 ans après l’administration de la première dose de diméthylfumarate. Quatre patients ont présenté des événements graves, qui se sont tous résolus. La plupart des sujets, notamment ceux ayant présenté une infection zostérienne grave, avaient un nombre de lymphocytes supérieur à la limite inférieure de la normale. Chez une majorité de sujets dont le nombre de lymphocytes concomitant était inférieur à la LIN, la lymphopénie a été jugée modérée ou sévère. Depuis la commercialisation, la plupart des cas d’infection zostérienne (zona) étaient sans gravité et ont disparu avec le traitement. Les données disponibles concernant le nombre absolu de lymphocytes (NAL) chez les patients atteints d’infection herpétique depuis la commercialisation sont limitées. Toutefois, la plupart des patients chez qui le NAL a été rapporté ont présenté une lymphopénie modérée (≥ 0,5 × 10⁹/L à < 0,8 × 10⁹/L) ou sévère (< 0,5 × 10⁹/L à 0,2 × 10⁹/L) (voir rubrique 4.4).

Anomalies biologiques

Dans les études contrôlées contre placebo, le taux de cétones urinaires (1+ ou plus) était plus élevé chez les patients traités par diméthyl fumarate (45 %) que chez ceux sous placebo (10 %), sans qu’aucune conséquence clinique négative n’ait été observée pendant les essais cliniques.

Le taux de 1,25-dihydroxy-vitamine D a diminué chez les patients traités par diméthyl fumarate, comparé à ceux sous placebo (diminution du pourcentage médian, par rapport au pourcentage initial à 2 ans, de 25 % versus 15 %, respectivement), alors que le taux d’hormone parathyroïdienne (PTH) a augmenté chez les patients traités par diméthyl fumarate, par rapport à ceux sous placebo (augmentation du pourcentage médian, par rapport au pourcentage initial à 2 ans, de 29 % versus 15 %, respectivement). Les valeurs moyennes de ces deux paramètres sont restées dans les limites de la normale.

Une augmentation transitoire du nombre moyen d’éosinophiles a été observée au cours des 2 premiers mois de traitement.

Population pédiatrique

Dans une étude en ouvert randomisée, contrôlée versus comparateur actif d’une durée de 96 semaines, des enfants et des adolescents atteints de SEP-RR (n = 7 âgés de 10 à moins de 13 ans et n = 71 âgés de 13 à moins de 18 ans) ont été traités à la dose de 120 mg deux fois par jour pendant 7 jours puis 240 mg deux fois par jour pendant le reste de la période de traitement. Le profil de sécurité chez ces patients était comparable à celui observé précédemment chez les patients adultes.

· Le plan expérimental de l’étude clinique pédiatrique était différent de celui des études cliniques contrôlés versus placebo menées chez des adultes. Par conséquent, une contribution du plan expérimental de l’étude aux différences numériques des effets indésirables entre les populations pédiatrique et adulte ne peut être exclue. Des affections gastrointestinales ainsi que des affections respiratoires, thoraciques et médiastinales et des événements indésirables tels que céphalées et dysménorrhée ont été rapportés plus fréquemment (fréquence (≥ 10 %) dans la population pédiatrique que dans la population adulte. Les taux de ces événements indésirables rapportés chez les patients pédiatriques étaient les suivants : Des céphalées ont été rapportées chez 28 % des patients traités par diméthyl fumarate versus 36 % des patients traités par l’interféron bêta-1a.

· Des affections gastro-intestinales ont été rapportées chez 74 % des patients traités par diméthyl fumarate versus 31 % des patients traités par l’interféron bêta-1a. Parmi celles-ci, les plus fréquemment rapportées avec le diméthyl fumarate étaient des douleurs abdominales et des vomissements.

· Des affections respiratoires, thoraciques et médiastinales ont été rapportées chez 32 % des patients traités par diméthyl fumarate versus 11 % des patients traités par interféron bêta-1a. Parmi celles-ci, les plus fréquemment rapportées avec le diméthyl fumarate étaient des douleurs oropharyngées et une toux.

· Des dysménorrhées ont été rapportées chez 17 % des patientes traitées par diméthyl fumarate versus 7 % des patientes traitées par interféron bêta-1a.

Dans une petite étude en ouvert non contrôlée d’une durée de 24 semaines menée chez des patients pédiatriques atteints de SEP-RR âgés de 13 à 17 ans (dose de 120 mg deux fois par jour pendant 7 jours puis 240 mg deux fois par jour pendant le reste de la période de traitement, n = 22), suivie d’une étude d’extension de 96 semaines (dose de 240 mg deux fois par jour , n = 20), le profil de sécurité était comparable à celui observé chez les patients adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage avec le diméthyl fumarate ont été rapportés. Les symptômes décrits dans ces cas correspondaient au profil de sécurité connu pour le diméthyl fumarate.

Il n’existe pas de procédure connue d’accélération de l’élimination ni d’antidote au diméthyl fumarate. En cas de surdosage, il est recommandé de mettre en place un traitement symptomatique et de soutien si le tableau clinique le justifie.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

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5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, autres immunosuppresseurs, code ATC : L04AX07.

Mécanisme d’action

Le mécanisme par lequel le diméthyl fumarate exerce ses effets thérapeutiques chez les patients atteints de SEP n’est pas entièrement connu. Les études précliniques indiquent que les réponses pharmacodynamiques au diméthyl fumarate semblent être principalement médiées par l’activation de la voie transcriptionnelle du facteur nucléaire NRF2 (erythroid-derived 2-like 2). Il a été démontré chez des patients que le diméthyl fumarate augmentait l’expression des gènes antioxydants NRF2-dépendants (par exemple, NAD(P)H déshydrogénase, quinone 1 ; [NQO1]).

Effets pharmacodynamiques

Effets sur le système immunitaire

Dans les études précliniques et cliniques, le diméthyl fumarate a démontré des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Dans des modèles précliniques, le diméthyl fumarate et le monométhyl fumarate, métabolite primaire du diméthyl fumarate, ont réduit significativement l’activation des cellules immunitaires et la libération ultérieure de cytokines pro-inflammatoires en réponse aux stimuli inflammatoires.

Dans les essais cliniques chez les patients psoriasiques, le diméthyl fumarate a affecté les phénotypes des lymphocytes en réduisant le profil des cytokines pro-inflammatoires (T_H1, T_H17), et a favorisé la production de cytokines anti-inflammatoires (T_H2). Le diméthyl fumarate a démontré une activité thérapeutique dans de multiples modèles de lésion inflammatoire et neuro-inflammatoire.

Dans les études de phase III menées chez des patients atteints de SEP (DEFINE, CONFIRM et ENDORSE), lors du traitement par diméthyl fumarate, le nombre moyen de lymphocytes a diminué en moyenne d’environ 30 % par rapport au nombre initial au cours de la première année puis est resté stable. Dans ces études, les patients qui arrêtaient le traitement avec un taux de lymphocytes inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN, 910 cellules/mm³) étaient suivis afin de surveiller le retour à la normale.

La figure 1 présente l’estimation, selon la méthode de Kaplan-Meier, du pourcentage de patients chez lesquels le taux de lymphocytes est revenu à la LIN sans lymphopénie sévère prolongée. La valeur de référence pour la normalisation (VRN) était définie comme le dernier NAL sous traitement avant l’arrêt du diméthyl fumarate. Les pourcentages estimés de patients qui présentaient une lymphopénie légère, modérée ou sévère à la VRN et qui avaient un retour du taux de lymphocytes à la LIN (NAL ≥ 0,9 × 10⁹/L) à la Semaine 12 et à la Semaine 24 sont présentés avec les intervalles de confiance à 95 % ponctuels dans les tableaux 1, 2 et 3. L’erreur standard de l’estimateur de Kaplan-Meier de la fonction de survie est calculée selon la formule de Greenwood.

Figure 1 : Méthode de Kaplan-Meier ; pourcentage de patients présentant un retour du taux de lymphocytes à ≥ 910 cellules/mm³ (0,9 × 10⁹/L) (LIN) par rapport à la valeur de référence pour la normalisation (VRN)

Nombre de patients à risque VRN : NAL < 500 cellules/mm3 VRN : NAL ≥ 500 et < 800 cellules/mm3 VRN : NAL ≥ 800 et < 910 cellules/mm3

Semaines

Remarque : les valeurs de 500/mm³, 800/mm³ et 910/mm³ correspondent respectivement à 0,5 × 10⁹/L, 0,8 × 10⁹/L et 0,9 × 10⁹/L.

Tableau 1 Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie légère par rapport à la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l’exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée

^a Patients ayant un NAL < 0,9 × 10⁹/L et ≥ 0,8 × 10⁹/L à la VRN, à l’exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.

Tableau 2 Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie modérée par rapport la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l’exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée

^a Patients ayant un NAL < 0,8 × 10⁹/L et ≥ 0,5 × 10⁹/L à la VRN, à l’exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.

Tableau 3 Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie sévère par rapport la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l’exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée

^a Patients ayant un NAL < 0,5 × 10⁹/L à la VRN, à l’exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.

Efficacité et sécurité clinique

Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo sur 2 ans (DEFINE, menée chez 1 234 patients et CONFIRM, menée chez 1 417 patients) ont été réalisées chez des patients atteints de SEP-RR. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n’a été inclus dans ces études.

L'efficacité (voir tableau 4) et la sécurité ont été démontrées chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins 1 poussée au cours de l’année précédant la randomisation, ou au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+) mise en évidence sur une IRM cérébrale réalisée dans les 6 semaines précédant la randomisation.

L’étude CONFIRM comportait un comparateur de référence, l’acétate de glatiramère, avec évaluation en aveugle (c’est-à-dire que le médecin investigateur de l’étude évaluait en aveugle la réponse au traitement).

Dans l’étude DEFINE, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge 39 ans ; durée de la maladie 7,0 ans ; score EDSS 2,0. Par ailleurs, 16 % des patients avaient un score EDSS > 3,5 ; 28 % avaient présenté ≥ 2 poussées au cours de l’année précédente et 42 % avaient déjà reçu un traitement de la SEP approuvé. Dans la cohorte IRM, 36 % des patients entrant dans l’étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 1,4).

Dans l’étude CONFIRM, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge 37 ans, durée de la maladie 6,0 ans, score EDSS 2,5. Par ailleurs, 17 % des patients avaient un score EDSS > 3,5 ; 32 % avaient présenté ≥ 2 poussées au cours de l’année précédente et 30 % avaient déjà reçu un traitement de la SEP approuvé. Dans la cohorte IRM, 45 % des patients entrant dans l’étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 2,4).

Par rapport au placebo, les groupes de patients traités par diméthyl fumarate ont présenté une réduction cliniquement et statistiquement significative du pourcentage de patients ayant eu au moins une poussée à 2 ans (critère d’évaluation principal dans l’étude DEFINE), et du taux annualisé de poussées (TAP) à 2 ans (critère d’évaluation principal dans l’étude CONFIRM).

Tableau 4 Critères d’évaluation cliniques et IRM dans les études DEFINE et CONFIRM

^a Toutes les analyses des critères d’évaluation cliniques étaient en intention de traiter.

^b L’analyse IRM a été réalisée sur une cohorte IRM.

* Valeur de p < 0,05 ; ** Valeur de p < 0,01 ; *** Valeur de p < 0,0001 ; ^# non statistiquement significatif.

Une étude d’extension en ouvert non contrôlée de 8 ans (ENDORSE) a été menée chez 1 736 patients éligibles présentant une SEP-RR qui avaient participé aux études pivots (DEFINE et CONFIRM). L’objectif principal de l’étude était d’évaluer la sécurité à long terme du diméthyl fumarate chez les patients atteints de SEP-RR. Sur les 1 736 patients, environ la moitié (909 ; 52 %) ont été traités pendant 6 ans ou plus. Cinq-cent-un (501) patients ont été traités en continu par diméthyl fumarate 240 mg deux fois par jour dans les 3 études, et 249 patients qui avaient reçu précédemment le placebo dans les études DEFINE et CONFIRM ont reçu le traitement de 240 mg deux fois par jour dans l’étude ENDORSE. Les patients qui recevaient le traitement deux fois par jour en continu ont été traités pendant une durée allant jusqu’à 12 ans.

Au cours de l’étude ENDORSE, plus de la moitié des patients traités par diméthyl fumarate 240 mg deux fois par jour n’ont pas présenté de poussée. Les TAP ajustés chez les patients recevant le traitement deux fois par jour en continu dans les trois études étaient de 0,187 (IC à 95 % : 0,156 ; 0,224) dans les études DEFINE et CONFIRM et de 0,141 (IC à 95 % : 0,119 ; 0,167) dans l’étude ENDORSE. Chez les patients ayant reçu précédemment le placebo, le TAP ajusté a diminué de 0,330 (IC à 95 % : 0,266 ; 0,408) dans les études DEFINE et CONFIRM à 0,149 (IC à 95 % : 0,116 ; 0,190) dans l’étude ENDORSE.

Dans l’étude ENDORSE, la majorité des patients (> 75 %) n’a pas présenté de progression du handicap confirmée (mesurée comme une progression du handicap maintenue à 6 mois). Les résultats combinés des trois études ont montré des taux de progression du handicap confirmée uniformes et faibles chez les patients traités par diméthyl fumarate, avec une légère augmentation des scores EDSS moyens dans l’étude ENDORSE. Les analyses des IRM (jusqu’à l’année 6, portant sur 752 patients précédemment inclus dans la cohorte IRM des études DEFINE et CONFIRM) ont révélé l’absence de lésions rehaussées par le Gd+ chez la majorité des patients (environ 90 %). Au cours de cette période de 6 ans, le nombre moyen annuel ajusté de lésions nouvelles ou élargies en T2 et de nouvelles lésions en T1 est resté faible.

Efficacité chez les patients présentant une maladie très active

Dans les études DEFINE et CONFIRM, un effet thérapeutique cohérent sur les poussées a été observé dans un sous-groupe de patients présentant une maladie très active alors que l’effet sur la progression du handicap à 3 mois n’a pas été clairement établi. Dans ces études, la définition d’une maladie très active était la suivante :

· Patients ayant présenté au moins 2 poussées en un an et présentant une ou plusieurs lésions rehaussées par le gadolinium sur l’IRM cérébrale (n = 42 dans DEFINE ; n = 51 dans CONFIRM) ou ;

· Patients n’ayant pas répondu à un traitement complet et bien conduit par interféron bêta (d’une durée d’au moins un an), ayant présenté au moins 1 poussée durant l’année précédente sous ce traitement, et au moins 9 lésions T2-hyper intenses sur l’IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée par Gd, ou patients dont le taux de poussées n’a pas changé ou a augmenté pendant l’année précédente par rapport aux 2 années antérieures (n = 177 dans l’étude DEFINE ; n = 141 dans l’étude CONFIRM).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du diméthyl fumarate dans la SEP-RR chez l’enfant ont été évaluées dans une étude en ouvert randomisée, contrôlée contre comparateur actif (interféron bêta-1a), en groupes parallèles, menée chez des patients atteints de SEP-RR âgés de 10 ans à moins de 18 ans. Cent cinquante patients ont été randomisés pour recevoir le diméthyl fumarate (240 mg par voie orale deux fois par jour) ou l’interféron bêta-1a (30 μg par voie IM une fois par semaine) pendant 96 semaines. Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de patients ne présentant pas de lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 sur l’IRM cérébrale à la Semaine 96. Le principal critère d’évaluation secondaire était le nombre de lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 sur l’IRM cérébrale à la Semaine 96. Les statistiques présentées sont descriptives car aucune hypothèse de confirmation n’était prédéfinie pour le critère d’évaluation principal.

Les pourcentages de patients de la population ITT ne présentant pas de lésions nouvelles ou élargies en T2 sur l’IRM à la Semaine 96 par rapport à l’inclusion étaient de 12,8 % dans le groupe diméthyl fumarate versus 2,8 % dans le groupe interféron bêta-1a. Les nombres moyens de lésions nouvelles ou élargies en T2 à la Semaine 96 par rapport à l’inclusion, ajustés pour le nombre initial de lésions T2 et l’âge (population ITT dont étaient exclus les patients pour lesquels des mesures IRM n’étaient pas disponibles), étaient de 12,4 dans le groupe diméthyl fumarate et de 32,6 dans le groupe interféron bêta-1a.

La probabilité de poussée clinique était de 34 % dans le groupe diméthyl fumarate et de 48 % dans le groupe interféron bêta-1a à la fin de la période d’étude en ouvert de 96 semaines.

Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques (âgés de 13 ans à moins de 18 ans) traités par diméthyl fumarate était qualitativement conforme à celui précédemment observé chez les patients adultes (voir rubrique 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale, le diméthyl fumarate subit une hydrolyse pré-systémique rapide par les estérases et est transformé en monométhyl fumarate, un métabolite primaire également actif.

Le diméthyl fumarate n’est pas quantifiable dans le plasma après administration orale de diméthyl fumarate. Par conséquent, toutes les analyses pharmacocinétiques relatives au diméthyl fumarate ont été réalisées sur la base des concentrations plasmatiques de monométhyl fumarate.

Les données pharmacocinétiques ont été obtenues chez des patients présentant une sclérose en plaques et chez des volontaires sains.

Absorption

Le T_max du monométhyl fumarate est de 2 à 2,5 heures. Les gélules gastro-résistantes de diméthyl fumarate contiennent des micro-comprimés, protégés par un pelliculage entérique ; l’absorption ne débute donc que lorsque les gélules ont quitté l’estomac (généralement en moins d’1 heure).

Après administration de 240 mg deux fois par jour au moment des repas, la concentration maximale médiane (C_max) atteint 1,72 mg/L et l’exposition globale (aire sous la courbe [ASC]) est de 8,02 h.mg/L chez les patients atteints de sclérose en plaques. Dans l’ensemble, la C_max et l’ASC augmentent approximativement de façon proportionnelle à la dose dans l’intervalle de doses étudié (120 mg à 360 mg).

Chez des patients atteints de sclérose en plaques, deux doses de 240 mg ont été administrées 3 fois par jour à 4 heures d’'intervalle. Une accumulation minimale de l’exposition a été observée, entraînant une augmentation de la C_max médiane de 12 %, par rapport à une administration 2 fois par jour (1,72 mg/L après administration 2 fois par jour, et 1,93 mg/L après administration 3 fois par jour), sans modification de la tolérance.

La prise d’aliments ne modifie pas de manière cliniquement significative l’exposition au diméthyl fumarate. Cependant, ce médicament doit être pris au moment des repas pour une meilleure tolérance et pour diminuer les effets indésirables à type de bouffées congestives ou d’événements gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2).

Distribution

Le volume apparent de distribution après administration orale de 240 mg de diméthyl fumarate varie de 60 L à 90 L. La liaison aux protéines plasmatiques humaines varie, en général, de 27 % à 40 %.

Biotransformation

Chez l’être humain, le diméthyl fumarate est essentiellement métabolisé, moins de 0,1 % de la dose étant excrétée sous forme de diméthyl fumarate inchangé dans les urines. Il est tout d’abord métabolisé par les estérases, présentes dans le tube digestif, le sang et les tissus, avant d’atteindre la circulation systémique. Son métabolisme se poursuit par le cycle de l’acide tricarboxylique, sans participation du cytochrome P450 (CYP).

Une étude à dose unique de 240 mg de diméthyl fumarate marquée au ¹⁴C a révélé que le glucose était le métabolite prédominant dans le plasma humain. Les autres métabolites présents dans la circulation incluaient l’acide fumarique, l’acide citrique et le monométhyl fumarate. L’acide fumarique est ensuite métabolisé par l’intermédiaire du cycle de l’acide tricarboxylique et éliminé principalement dans l’air expiré sous forme de CO₂.

Elimination

La libération de CO₂ est la principale voie d’élimination du diméthyl fumarate et permet d’éliminer 60 % de la dose.

L’élimination par voie rénale et fécale est secondaire, correspondant respectivement à 15,5 % et 0,9 % de la dose.

La demi-vie terminale du monométhyl fumarate est courte (environ 1 heure) et il n’est pas retrouvé dans la circulation après 24 heures chez la majorité des individus. Il n’y a pas d’accumulation de diméthyl fumarate ou de monométhyl fumarate après administration de doses répétées selon le schéma thérapeutique.

Linéarité

L’exposition au diméthyl fumarate augmente de façon quasi-proportionnelle à la dose après administration de doses uniques et multiples dans l’intervalle de doses de 120 mg à 360 mg étudié.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers

Selon les résultats de l’analyse de variance (ANCOVA), le poids corporel constitue la principale covariable de l’exposition (C_max et ASC) chez les patients atteints de SEP-RR. Cependant, il n’a pas d’incidence sur la sécurité et l’efficacité évaluées dans le cadre des études cliniques.

Le sexe et l’âge n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du diméthyl fumarate. La pharmacocinétique chez les patients âgés de 65 ans et plus n’a pas été étudiée.

Insuffisance rénale

La voie rénale étant une voie d’élimination secondaire du diméthyl fumarate (moins de 16 % de la dose administrée sont éliminés par cette voie), la pharmacocinétique n’a pas encore été évaluée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Le diméthyl fumarate et le monométhyl fumarate étant métabolisés par des estérases, sans implication du CYP450, la pharmacocinétique n’a pas encore été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Population pédiatrique

Le profil pharmacocinétique du diméthyl fumarate 240 mg deux fois par jour a été évalué dans une petite étude non contrôlée, en ouvert, menée chez des patients atteints de SEP-RR âgés de 13 ans à 17 ans (n = 21). La pharmacocinétique du diméthyl fumarate chez ces patients adolescents concordait avec celle observée antérieurement chez des patients adultes (C_max : 2,00 ± 1,29 mg/L ; ASC_0-12h : 3,62 ± 1,16 h.mg/L, soit une ASC quotidienne globale de 7,24 h.mg/L).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets indésirables décrits dans les rubriques « Toxicologie » et « Toxicité sur la reproduction » ci-dessous n’ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’être humain.

Génotoxicité

Le diméthyl fumarate et le monométhyl fumarate ont généré des résultats négatifs dans une batterie de tests in vitro (test d’Ames, essai d’aberration chromosomique sur cellules de mammifères). Le diméthyl fumarate a également généré un résultat négatif dans le test du micronoyau in vivo chez le rat.

Cancérogenèse

Des études de cancérogénicité ont été réalisées avec du diméthyl fumarate chez la souris et le rat, sur une durée de 2 ans. Le diméthyl fumarate était administré par voie orale à des doses de 25, 75, 200 et 400 mg/kg/jour chez la souris, et à des doses de 25, 50, 100 et 150 mg/kg/jour chez le rat.

Chez la souris, l’incidence des carcinomes tubulaires rénaux a augmenté à la dose de 75 mg/kg/jour, dose correspondant à une exposition (sur la base de l’ASC) équivalente à l’exposition à la dose recommandée chez l’être humain. Chez le rat, l’incidence des carcinomes tubulaires rénaux et des adénomes testiculaires à cellules de Leydig a augmenté à la dose de 100 mg/kg/jour, dose correspondant à une exposition environ 2 fois supérieure à l’exposition à la dose recommandée chez l’être humain. La pertinence de ces résultats quant à un risque pour l’être humain n’est pas connue.

L’incidence des papillomes et des carcinomes à cellules squameuses dans l’estomac non glandulaire (secteur gastrique antérieur) a augmenté chez la souris lors d’une exposition équivalente à celle obtenue avec la dose recommandée chez l’être humain et chez le rat lors d’une exposition inférieure à celle correspondant à la posologie recommandée chez l’être humain (sur la base de l’ASC). Le tube digestif chez l’être humain ne comporte pas de partie équivalente à la section antérieure de l’estomac de la souris et du rat.

Toxicologie

Les études non cliniques ont été réalisées chez des rongeurs, des lapins et des singes par gavage oral d’une suspension de diméthyl fumarate (diméthyl fumarate dans de l’hydroxypropylméthylcellulose à 0,8 %). L’étude de toxicité chronique chez le chien a été réalisée par administration orale de gélules de diméthyl fumarate.

Des effets ont été observés au niveau des reins après administration orale répétée du diméthyl fumarate chez la souris, le rat, le chien et le singe. Une régénérescence épithéliale des tubules rénaux, évoquant la présence de lésions, a été observée dans toutes ces espèces. Une hyperplasie des tubules rénaux a été observée chez le rat après administration sur le long terme (étude de 2 ans). Après administration de doses orales quotidiennes de diméthyl fumarate pendant 11 mois chez le chien, la marge calculée pour l’atrophie corticale a été observée à une exposition correspondant à 3 fois la dose recommandée chez l’être humain sur la base de l’ASC. Après administration de doses orales quotidiennes de diméthyl fumarate pendant 12 mois chez le singe, une nécrose monocellulaire a été observée à une exposition correspondant à 2 fois la dose recommandée chez l’être humain sur la base de l’ASC. Une fibrose interstitielle et une atrophie corticale ont été observées à une exposition correspondant à 6 fois la dose recommandée chez l’être humain sur la base de l’ASC. La pertinence de ces résultats pour l’être humain n’est pas connue.

Dans les testicules, une dégénérescence de l’épithélium séminifère a été observée chez le rat et le chien. Ces résultats ont été observés à la dose recommandée approximativement chez le rat et à 3 fois la dose recommandée chez le chien (sur la base des ASC). La pertinence de ces résultats pour l’être humain n’est pas connue.

Dans la section antérieure de l’estomac de la souris et du rat, une hyperplasie et une hyperkératose des cellules épithéliales squameuses, une inflammation, un papillome et un carcinome à cellules squameuses ont été observés dans des études d’une durée supérieure ou égale à 3 mois. Le tube digestif chez l’être humain ne comporte pas de partie équivalente à la section antérieure de l’estomac de la souris et du rat.

Toxicité sur la reproduction et le développement

L’administration orale de diméthyl fumarate à des rats mâles, à des doses de 75, 250 et 375 mg/kg/jour, avant et pendant l’accouplement n’a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, y compris à la dose testée la plus élevée (correspondant à une exposition, basée sur l’ASC, d’au moins 2 fois celle obtenue avec la dose recommandée chez l’être humain). L’administration orale de diméthyl fumarate à des rates, à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour, avant, pendant l’accouplement et jusqu’au 7^e jour de la gestation, a réduit de 14 jours le nombre de stades d’œstrus et entraîné une augmentation du nombre d’animaux présentant un diœstrus prolongé à la dose testée la plus élevée (correspondant à une exposition, basée sur l'ASC, de 11 fois la dose recommandée chez l’être humain). Toutefois, ces effets n’ont pas affecté la fertilité ou le nombre de fœtus viables engendrés.

Les études ont révélé que le diméthyl fumarate traversait la membrane placentaire et pénétrait dans le sang fœtal chez le rat et le lapin, les rapports entre les concentrations plasmatiques du fœtus et de la mère étant respectivement de 0,48 à 0,64 et 0,1. Aucune malformation n’a été observée, quelle que soit la dose de diméthyl fumarate administrée au rat ou au lapin.

L’administration du diméthyl fumarate par voie orale, à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour, à des rates gravides durant la période d’organogenèse, a entraîné des effets indésirables maternels à 4 fois la dose recommandée (basée sur l'ASC) ainsi qu’un faible poids fœtal et un retard de l’ossification (métatarses et phalanges de la patte arrière) à 11 fois la dose recommandée (basée sur l'ASC). Il a été considéré que le poids fœtal plus faible et le retard de l’ossification étaient secondaires à la toxicité maternelle (réduction du poids corporel et de la consommation d’aliments).

L’administration orale du diméthyl fumarate à raison de 25, 75 et 150 mg/kg/jour à des lapines gravides pendant la période d’organogenèse n’a eu aucun effet sur le développement fœto-embryonnaire et a entraîné une réduction du poids corporel de la mère à une exposition correspondant à 7 fois la dose recommandée et un taux d'avortement accru à 16 fois la dose recommandée (basée sur l’ASC).

L’administration orale du diméthyl fumarate à raison de 25, 100 et 250 mg/kg/jour à des rates durant la gestation et la période d’allaitement a entraîné une réduction du poids corporel de la progéniture F1, ainsi qu’un retard de la maturation sexuelle chez les mâles F1 à une exposition de 11 fois la dose recommandée (basée sur l’ASC). La fertilité de la progéniture F1 n’a pas été affectée. La réduction du poids corporel de la progéniture a été considéré comme secondaire à la toxicité maternelle.

Toxicité chez les jeunes animaux

Deux études de toxicologie chez de jeunes rats avec administration orale quotidienne de diméthyl fumarate du Jour 28 aux Jours 90 à 93 de la période post-natale (correspondant à l’âge d’environ 3 ans et plus chez l’être humain) ont révélé des toxicités sur les organes cibles, le rein et la section antérieure de l’estomac, similaires à celles observées chez les animaux adultes. Dans la première étude, le diméthyl fumarate n’a pas eu d’effet sur le développement, le fonctionnement neurocomportemental ou la fertilité des mâles et des femelles jusqu’à la dose la plus élevée de 140 mg/kg/jour (correspondant à environ 4,6 fois la dose recommandée chez l’être humain sur la base des données d’ASC limitées chez les patients pédiatriques). De même, dans la seconde étude chez de jeunes rats, il n’a pas été observé d’effets sur les organes reproducteurs et accessoires des mâles jusqu’à la dose de diméthyl fumarate la plus élevée de 375 mg/kg/jour (correspondant à environ 15 fois l’ASC présumée à la dose pédiatrique recommandée). Cependant, une diminution du contenu minéral osseux et de la densité minérale osseuse dans le fémur et les vertèbres lombaires a été mise en évidence chez les jeunes rats mâles. Des variations des valeurs de l’ostéodensitométrie ont également été observées chez de jeunes rats après administration orale de diroximel fumarate, un autre ester de l’acide fumarique qui est transformé in vivo en monométhyl fumarate, le métabolite actif. La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour les variations des valeurs de l’ostéodensitométrie chez les jeunes rats correspond à environ 1,5 fois l’ASC présumée à la dose pédiatrique recommandée. Une relation entre les effets osseux et le faible poids corporel est possible, mais le rôle d’un effet direct ne peut être exclu. La pertinence des observations osseuses pour les patients adultes est limitée. La pertinence pour les patients pédiatriques n’est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

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6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule (micro-comprimés à délitage entérique)

Cellulose microcristalline, crospovidone de type A, talc, povidone K30, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, citrate de triéthyle, copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1), hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétine.

Enveloppe de la gélule

Gélatine, dioxyde de titane (E171), bleu brillant FCF (E133), oxyde de fer jaune (E172).

Impression de la gélule (encre noire)

Gomme laque, hydroxyde de potassium, propylèneglycol (E1520), oxyde de fer noir (E172), solution concentrée d'ammoniaque.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans l’emballage d'origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) ou plaquettes prédécoupées unitaires (OPA/ Aluminium/PVC/Aluminium)

Présentations :

14 gélules gastro-résistantes

14 x 1 gélule gastro-résistante (plaquettes prédécoupées unitaires)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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· 34009 302 648 4 3 : 14 gélules sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 302 648 5 0 : 14 gélules sous plaquettes prédécoupées unitaires sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Redirection vers le haut de page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Redirection vers le haut de page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

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Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Redirection vers le haut de page

Sans objet.

Liste I

Prescription réservée aux spécialistes en neurologie ou en neuropédiatrie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

ANSM - Mis à jour le : 05/03/2025

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA 120 mg, gélule gastro-résistante

Fumarate de diméthyle

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu'est-ce que DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA 120 mg, gélule gastro-résistante et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA 120 mg, gélule gastro-résistante ?

3. Comment prendre DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA 120 mg, gélule gastro-résistante ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA 120 mg, gélule gastro-résistante ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA 120 mg, gélule gastro-résistante ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, autres immunosuppresseurs - code ATC : L04AX07

Qu’est-ce que DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA 120 mg, gélule gastro-résistante ?

DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA est un médicament dont la substance active est le diméthyl fumarate.

Dans quels cas DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA 120 mg, gélule gastro-résistante est-il utilisé ?

DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA est utilisé pour traiter la sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente chez les patients âgés de 13 ans et plus.

La SEP est une maladie chronique qui affecte le système nerveux central (SNC) comprenant le cerveau et la moelle épinière. La SEP récurrente-rémittente se caractérise par l’apparition répétée de symptômes neurologiques (poussées). Les symptômes varient d’un patient à un autre mais incluent, de façon caractéristique, des difficultés pour marcher, une sensation de perte de l’équilibre ainsi que des troubles visuels (par exemple, vision trouble ou double). Ces symptômes peuvent disparaître complètement lorsque la poussée est terminée mais certains problèmes peuvent persister.

Comment agit DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA 120 mg, gélule gastro-résistante ?

DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA semble agir en bloquant les systèmes de défense de l’organisme qui peuvent léser le cerveau et la moelle épinière. Cela pourrait aussi retarder l’évolution future de votre SEP.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA 120 mg, gélule gastro-résistante ? Redirection vers le haut de page

Ne prenez jamais DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA 120 mg, gélule gastro-résistante

· si vous êtes allergique au diméthyl fumarate ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· si une infection cérébrale rare appelée leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est suspectée ou si une LEMP a été confirmée.

Avertissements et précautions

DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA peut agir sur le nombre de globules blancs, sur les reins et sur le foie. Avant de commencer le traitement par DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA, votre médecin réalisera une analyse de sang pour vérifier votre nombre de globules blancs et voir si vos reins et votre foie fonctionnent correctement. Votre médecin réalisera régulièrement ces analyses au cours du traitement. Si votre nombre de globules blancs diminue au cours du traitement, votre médecin pourra envisager des analyses supplémentaires ou pourra envisager d’interrompre votre traitement.

Avant de prendre DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA, prévenez votre médecin si vous souffrez :

· d’une maladie rénale sévère ;

· d’une maladie hépatique sévère ;

· d’une maladie de l’estomac ou de l’intestin ;

· d’une infection grave (pneumonie, par exemple).

Un zona peut survenir au cours du traitement par DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA. Dans certains cas, de graves complications sont apparues. Vous devez informer votre médecin immédiatement si vous pensez présenter des symptômes du zona.

Si vous pensez que votre SEP s’aggrave (par exemple, faiblesse ou changements visuels) ou si vous remarquez de nouveaux symptômes, parlez-en immédiatement à votre médecin car il peut s’agir des symptômes d’une infection cérébrale rare appelée LEMP. La LEMP est une affection grave qui peut entraîner une invalidité sévère ou le décès.

Un trouble rénal rare mais grave appelé syndrome de Fanconi a été rapporté avec un médicament contenant du diméthyl fumarate associé à d’autres esters de l’acide fumarique, utilisé pour traiter le psoriasis (une maladie de peau). Si vous remarquez que vous urinez davantage, que vous avez plus soif et que vous buvez plus que d’habitude, que vos muscles semblent plus faibles, que vous vous cassez un os ou que vous ressentez simplement des douleurs, parlez-en à votre médecin le plus tôt possible afin qu’il puisse faire des examens complémentaires.

Enfants et adolescents

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 10 ans car il n’existe pas de données dans cette tranche d’âge.

Autres médicaments et DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA 120 mg, gélule gastro-résistante

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, notamment :

· des médicaments qui contiennent des esters de l’acide fumarique (fumarates) utilisés pour traiter le psoriasis ;

· des médicaments ayant une action sur le système immunitaire, y compris les médicaments de chimiothérapie, les immunosuppresseurs ou d’autres médicaments utilisés pour traiter la SEP ;

· des médicaments ayant une action sur les reins, y compris certains antibiotiques (utilisés pour traiter les infections), les diurétiques, certains antalgiques (comme l’ibuprofène et d’autres anti-inflammatoires courants y compris des médicaments achetés sans ordonnance) et des médicaments contenant du lithium ;

· la prise de ce médicament avec certains types de vaccins (vaccins vivants) peut provoquer une infection et doit donc être évitée. Votre médecin vous indiquera si d’autres types de vaccins (vaccins non vivants) doivent être administrés.

DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA 120 mg, gélule gastro-résistante avec de l’alcool

La consommation de plus d’une faible quantité (plus de 50 ml) d’alcool fort (contenant plus de 30 % d’alcool, par exemple les spiritueux) doit être évitée dans l’heure qui suit la prise de DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA, car l’alcool peut provoquer une interaction avec ce médicament et risque de provoquer une inflammation gastrique (gastrite), notamment chez les personnes déjà prédisposées aux gastrites.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Il existe des données limitées concernant les effets de ce médicament sur l’enfant à naître lorsqu’il est pris pendant la grossesse. Ne prenez pas DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA si vous êtes enceinte, sauf si vous en avez discuté avec votre médecin, et en cas de nécessité absolue pour vous.

Allaitement

On ne sait pas si la substance active de ce médicament passe dans le lait maternel. Votre médecin vous indiquera si vous devez arrêter d’allaiter ou arrêter le traitement par DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA, en mettant en balance les bénéfices de l’allaitement et les bénéfices de votre traitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament ne devrait pas avoir d’effet sur votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA 120 mg, gélule gastro-résistante contient

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA 120 mg, gélule gastro-résistante ? Redirection vers le haut de page

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.

Dose initiale : 120 mg deux fois par jour.

Prenez cette dose initiale pendant les 7 premiers jours, puis passez à la dose habituelle.

Dose habituelle : 240 mg deux fois par jour.

DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA doit être pris par voie orale.

Avalez chaque gélule entière, avec un peu d’eau. N’ouvrez pas, n’écrasez pas, ne dissolvez pas, ne sucez pas ou ne mâchez pas la gélule car ceci risque d’augmenter certains effets indésirables.

Prenez DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA au moment des repas — cela peut aider à réduire les effets indésirables très fréquents (mentionnés à la rubrique 4).

Si vous avez pris plus de DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA 120 mg, gélule gastro-résistante que vous n’auriez dû

Si vous avez pris trop de gélules, informez-en immédiatement votre médecin. Vous pourriez ressentir des effets indésirables similaires à ceux décrits ci-dessous à la rubrique 4.

Si vous oubliez de prendre DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA 120 mg, gélule gastro-résistante

Si vous oubliez de prendre une dose ou sautez une dose, ne prenez pas de dose double.

Vous pouvez prendre la dose oubliée si vous espacez les deux doses d’au moins 4 heures. Sinon, prenez la prochaine dose au moment prévu.

Si vous arrêtez de prendre DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA 120 mg, gélule gastro-résistante

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables graves

DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA peut diminuer le nombre de lymphocytes (un type de globule blanc). Le fait d’avoir un faible nombre de globules blancs peut augmenter votre risque d’infection, y compris vous exposer au risque d’une infection rare du cerveau appelée leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). La LEMP peut entraîner un handicap sévère ou le décès. La LEMP est apparue après 1 à 5 ans de traitement. Votre médecin doit donc continuer à surveiller vos globules blancs tout au long de votre traitement, et vous devez rester attentif à tout symptôme potentiel de LEMP comme décrit ci-dessous. Le risque de LEMP peut être plus élevé si vous avez déjà pris un médicament altérant le fonctionnement de votre système immunitaire.

Les symptômes de la LEMP peuvent être similaires à une poussée de SEP. Ils peuvent inclure l’apparition ou l’aggravation d’un affaiblissement d’un côté du corps ; une maladresse ; des troubles visuels, des troubles de la pensée ou de la mémoire ; une confusion ou des changements au niveau de la personnalité, ou des difficultés d’élocution et de communication pendant quelques jours ou plus. Par conséquent, si vous pensez que votre SEP s’aggrave ou si vous remarquez de nouveaux symptômes pendant votre traitement par DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA, il est très important que vous en parliez à votre médecin dès que possible. Parlez-en également à votre partenaire ou aux personnes qui s’occupent de vous et informez-les de votre traitement. Il se peut que des symptômes apparaissent et que vous ne vous en rendiez pas compte par vous-même.

Appelez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un quelconque de ces symptômes

Réactions allergiques sévères

La fréquence des réactions allergiques sévères ne peut pas être estimée à partir des données disponibles (fréquence indéterminée).

L’apparition de rougeurs sur le visage ou le corps (bouffées congestives) est un effet indésirable très fréquent. Toutefois, si les bouffées congestives sont accompagnées d’une éruption cutanée rouge ou d’urticaire et que vous présentez l’un des symptômes suivants :

· gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de la langue (angiœdème),

· respiration sifflante, difficulté à respirer ou essoufflement (dyspnée, hypoxie),

· sensations vertigineuses ou perte de conscience (hypotension),

cela peut alors représenter une réaction allergique sévère (anaphylaxie).

Arrêtez immédiatement de prendre DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA et appelez immédiatement un médecin

Autres effets indésirables

Très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10) :

· rougeurs sur le visage ou sensation de chaleur, de brûlure ou de démangeaisons dans le corps (bouffées congestives) ;

· selles molles (diarrhée) ;

· envie de vomir (nausées) ;

· douleurs ou crampes au niveau de l’estomac.

Le fait de prendre votre médicament au moment des repas peut aider à réduire les effets indésirables mentionnés ci-dessus

Les substances nommées cétones, naturellement produites dans le corps, apparaissent fréquemment dans les analyses d’urine pendant la prise de diméthyl fumarate.

Discutez avec votre médecin de la façon de prendre en charge ces effets indésirables. Votre médecin réduira peut-être la dose. Ne réduisez votre dose que si votre médecin vous a dit de le faire.

Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

· inflammation de la paroi intestinale (gastro-entérite) ;

· nausées (vomissements) ;

· indigestion (dyspepsie) ;

· inflammation de la paroi de l’estomac (gastrite) ;

· troubles gastro-intestinaux ;

· sensation de brûlure ;

· bouffées de chaleur, sensation de chaleur ;

· démangeaisons cutanées (prurit) ;

· éruption cutanée ;

· taches cutanées roses ou rouges (érythème) ;

· perte de cheveux (alopécie).

Effets indésirables pouvant être détectés à partir des analyses de sang ou d'urine

· faible nombre de globules blancs (lymphopénie, leucopénie) dans le sang. Un nombre réduit de globules blancs peut signifier que votre corps est moins apte à lutter contre une infection. Si vous avez une infection grave (pneumonie par exemple), consultez immédiatement votre médecin ;

· protéines (albumine) dans l’urine ;

· augmentation du taux d’enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) dans le sang.

Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

· réactions allergiques (hypersensibilité) ;

· réduction des plaquettes sanguines.

Rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1000) :

· inflammation du foie et augmentation des taux d’enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT en association avec la bilirubine) ;

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

· zona avec symptômes tels que vésicules, brûlures, démangeaisons ou douleurs au niveau de la peau, généralement sur un côté du haut du corps ou du visage, et d’autres symptômes, tels que fièvre et faiblesse dès les premiers stades de l’infection, suivis d’engourdissements, de démangeaisons ou de plaques rouges s’accompagnant d’une douleur intense ;

· écoulement nasal (rhinorrhée).

Enfants (âgés de 13 ans et plus) et adolescents

Les effets indésirables répertoriés ci-dessus s’appliquent également aux enfants et aux adolescents.

Certains effets indésirables ont été plus fréquemment rapportés chez les enfants et adolescents que chez les adultes, par exemple : maux de tête, douleurs abdominales ou crampes d’estomac, vomissements, maux de gorge, toux et règles douloureuses.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA 120 mg, gélule gastro-résistante ? Redirection vers le haut de page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans l’emballage d'origine, à l’abri de la lumière.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA 120 mg, gélule gastro-résistante

· La substance active est :

Fumarate de diméthyle.................................................................................................... 120 mg

Pour une gélule gastro-résistante.

· Les autres composants sont :

Contenu de la gélule : cellulose microcristalline, crospovidone de type A, talc, povidone K30, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, citrate de triéthyle, copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1), hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétine.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), bleu brillant FCF (E133), oxyde de fer jaune (E172).

Impression d’impression de la gélule (noire) : gomme laque, hydroxyde de potassium, propylèneglycol (E1520), oxyde de fer noir (172), solution concentrée d'ammoniaque.

Qu’est-ce que DIMETHYL FUMARATE ZENTIVA 120 mg, gélule gastro-résistante et contenu de l’emballage extérieur

Gélule avec une tête opaque verte et un corps opaque blanc, dont l’enveloppe mesure 21,4 mm, comportant la mention « DMF 120 » imprimée à l'encre noire sur le corps et contenant des micro-comprimés blancs à blanc cassé.

Plaquettes en (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) ou plaquettes prédécoupées unitaires en (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

Présentations :

14 gélules

14 x 1 gélules (plaquettes prédécoupées unitaires)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Fabricant

PHARMADOX HEALTHCARE LTD.

KW20A KORDIN INDUSTRIAL PARK,

PAOLA PLA 3000,

MALTE

ou

ADALVO LIMITED

MALTA LIFE SCIENCES PARK,

BUILDING 1, LEVEL 4, SIR TEMI ZAMMIT BUILDINGS,

SAN GWANN, SGN 3000

MALTE

ou

KEVARO GROUP LTD

9 TZARITZA ELENORA STR. OFFICE 23

SOFIA 1618

BULGARIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{mois AAAA}.

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).