ANSM - Mis à jour le : 26/02/2025

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

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POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

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Pomalidomide......................................................................................................................... 4 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule de POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg contient 100,4 mg d'isomalt.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

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Gélule

Tête opaque bleue et corps opaque bleu, taille d'enveloppe de gélule n^o 2 (environ 18 mm × 6 mm) comportant la mention « LP » imprimée à l'encre noire sur la tête et la mention « 667 » imprimée à l'encre noire sur le corps, et contenant une poudre granuleuse jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

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4.1. Indications thérapeutiques

POMALIDOMIDE REIG JOFRE, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, est indiqué dans le traitement du myélome multiple chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur comportant le lénalidomide.

POMALIDOMIDE REIG JOFRE, en association avec la dexaméthasone, est indiqué dans le traitement du myélome multiple en rechute et réfractaire chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs comportant le lénalidomide et le bortézomib, et dont la maladie a progressé au cours du dernier traitement.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance de médecins expérimentés dans la prise en charge du myélome multiple.

La posologie est ensuite maintenue ou modifiée en fonction des résultats des examens cliniques et des analyses biologiques (voir rubrique 4.4).

Posologie

Le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

La dose initiale recommandée de POMALIDOMIDE REIG JOFRE est de 4 mg par voie orale une fois par jour les Jours 1 à 14 de chaque cycle de 21 jours.

Le pomalidomide est administré en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, comme indiqué dans le tableau 1.

La dose initiale recommandée de bortézomib est de 1,3 mg/m² par voie intraveineuse ou sous-cutanée une fois par jour, aux jours indiqués dans le tableau 1. La dose recommandée de dexaméthasone est de 20 mg, par voie orale une fois par jour, aux jours indiqués dans le tableau 1.

Le traitement par le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Tableau 1. Schéma posologique recommandé pour le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

* Pour les patients dont l’âge est > 75 ans, voir « Populations particulières ».

Modification de dose ou interruption du traitement par pomalidomide

Pour commencer un nouveau cycle de pomalidomide, le taux de neutrophiles doit être ≥ 1 x 10⁹/L et le taux de plaquettes ≥ 50 x 10⁹/L.

Les instructions concernant les réductions de dose ou les interruptions du traitement par pomalidomide en cas d’effets indésirables sont présentées dans le tableau 2 et les paliers de dose sont définis dans le tableau 3 ci-dessous :

Tableau 2. Instructions relatives aux modifications de dose de pomalidomide^∞

^∞ Les instructions relatives aux modifications de dose dans ce tableau s’appliquent au pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone et au pomalidomide en association avec la dexaméthasone.

* En cas de neutropénie, le médecin doit envisager l’utilisation de facteurs de croissance.

** PNN — polynucléaires neutrophiles.

*** NFS — numération formule sanguine.

Tableau 3. Réduction de la dose de pomalidomide^∞

^∞ La réduction de dose dans ce tableau s’applique au pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone et au pomalidomide en association avec la dexaméthasone.

Si les effets indésirables réapparaissent après réduction de la dose à 1 mg, le traitement doit être arrêté.

Inhibiteurs puissants du CYP1A2

En cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple, ciprofloxacine, énoxacine et fluvoxamine) avec le pomalidomide, réduire la dose de pomalidomide de 50 % (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Modification de dose ou interruption du traitement par bortézomib

Pour les instructions concernant les réductions de dose ou les interruptions du traitement par bortézomib en cas d’effets indésirables, les médecins doivent se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du bortézomib.

Modification de dose ou interruption du traitement par dexaméthasone

Les instructions concernant les réductions de dose ou les interruptions du traitement par dexaméthasone à faible dose en cas d’effets indésirables sont présentées dans les tableaux 4 et 5 ci-dessous. Toutefois, les décisions liées à l’interruption ou la reprise du traitement sont à l’appréciation du médecin, conformément au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).

Tableau 4. Instructions relatives aux modifications de dose de dexaméthasone

Si la récupération des toxicités est prolongée au-delà de 14 jours, la dose de dexaméthasone sera reprise en diminuant la dose d’un palier par rapport à la dose antérieure.

Tableau 5. Réduction de dose de dexaméthasone

Le traitement par dexaméthasone doit être interrompu si le patient ne tolère pas une dose de 8 mg s’il est âgé de ≤ 75 ans ou s’il ne tolère pas une dose de 4 mg s’il est âgé de > 75 ans.

En cas d’arrêt définitif d’un composant du schéma thérapeutique, la poursuite du traitement par les médicaments restants est à l’appréciation du médecin.

Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone

La dose initiale recommandée de POMALIDOMIDE REIG JOFRE est de 4 mg, prise par voie orale une fois par jour les Jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.

La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg prise par voie orale une fois par jour les Jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.

Le traitement par le pomalidomide en association avec la dexaméthasone doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Modification de dose ou interruption du traitement par pomalidomide

Les instructions concernant les réductions de dose ou les interruptions du traitement par pomalidomide en cas d’effets indésirables sont présentées dans les tableaux 2 et 3.

Modification de dose ou interruption du traitement par dexaméthasone

Les instructions concernant les réductions de dose de dexaméthasone en cas d’effets indésirables sont présentées dans le tableau 4. Les instructions concernant les réductions de dose de la dexaméthasone en cas d’effets indésirables sont présentées dans le tableau 6 ci-dessous. Toutefois, les décisions liées à l’interruption ou la reprise du traitement sont à l’appréciation du médecin, conformément au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) en vigueur.

Tableau 6. Réduction de dose de dexaméthasone

Le traitement par la dexaméthasone doit être interrompu si le patient ne tolère pas une dose de 10 mg s’il est âgé de ≤ 75 ans ou s’il ne tolère pas une dose de 8 mg s’il est âgé de > 75 ans.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune adaptation de la dose de pomalidomide n’est nécessaire.

· Le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

Chez les patients dont l’âge est > 75 ans, la dose initiale de dexaméthasone est de :

o Pour les cycles 1 à 8 : 10 mg une fois par jour les Jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de chaque cycle de 21 jours.

o Pour le cycle 9 et les cycles suivants : 10 mg une fois par jour les Jours 1, 2, 8 et 9 de chaque cycle de 21 jours.

· Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone

Chez les patients dont l’âge est > 75 ans, la dose initiale de dexaméthasone est de :

o 20 mg une fois par jour les Jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant un taux sérique de bilirubine totale > 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale) n’ont pas été inclus dans les études cliniques. L’insuffisance hépatique a un effet modeste sur la pharmacocinétique du pomalidomide (voir rubrique 5.2). Aucune adaptation de la dose initiale de pomalidomide n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique définie selon les critères de Child-Pugh. Cependant, la survenue d’effets indésirables doit être surveillée attentivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique et une réduction de la dose ou l’interruption du traitement par pomalidomide doivent être envisagées si nécessaire.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose de pomalidomide n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les jours d’hémodialyse, les patients doivent prendre leur dose de pomalidomide après l’hémodialyse.

Population pédiatrique

L’utilisation du pomalidomide chez les enfants âgés de 0 à 17 ans dans l’indication du myélome multiple n’est pas justifiée.

En dehors des indications autorisées, le pomalidomide a été étudié chez des enfants âgés de 4 à 18 ans présentant des tumeurs cérébrales récurrentes ou progressives. Toutefois, les résultats des études n’ont pas permis de conclure que les bénéfices obtenus de cette utilisation dépassaient les risques encourus. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2.

Mode d’administration

Voie orale.

Les gélules de POMALIDOMIDE REIG JOFRE doivent être prises par voie orale, chaque jour, environ à la même heure. Les gélules ne doivent être ni ouvertes, ni cassées, ni mâchées (voir rubrique 6.6). Elles doivent être avalées entières, de préférence avec de l’eau, au cours ou en dehors des repas. Si le patient oublie de prendre une dose de pomalidomide pendant une journée, il doit prendre la dose normale prescrite à l’heure habituelle le lendemain. Les patients ne doivent pas ajuster la dose pour compenser une dose omise les jours précédents.

Il est recommandé d’appuyer uniquement sur une extrémité de la gélule pour l’extraire de la plaquette, ce qui réduit le risque de déformation ou de rupture de la gélule.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Grossesse.

· Femmes en capacité de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont réunies (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Hommes incapables de suivre ou de respecter les mesures contraceptives requises (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Tératogénicité

Le pomalidomide ne doit pas être pris pendant la grossesse car un effet tératogène est attendu. Le pomalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène humain connu qui provoque des anomalies congénitales sévères, pouvant engager le pronostic vital. Chez le rat et le lapin, le pomalidomide s’est révélé tératogène lorsqu’il a été administré pendant la phase d’organogenèse majeure (voir rubrique 5.3).

Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être remplies par toutes les patientes, à moins de pouvoir certifier que la patiente est dans l’incapacité de procréer.

Critères définissant, pour une femme, l’incapacité de procréer

Toute patiente ou partenaire d’un patient est considérée comme étant dans l’incapacité de procréer si elle présente au moins l’un des critères suivants :

· Age ≥ 50 ans et aménorrhée naturelle depuis ≥ 1 an (l’aménorrhée faisant suite au traitement d’un cancer ou pendant l’allaitement ne suffit pas à exclure un risque de grossesse)

· Ménopause précoce confirmée par un gynécologue

· Salpingo-ovariectomie bilatérale ou hystérectomie

· Génotype XY, syndrome de Turner, agénésie utérine.

Information des patients

Chez la femme en capacité de procréer, le pomalidomide est contre indiqué à moins que toutes les conditions suivantes soient réunies :

· Elle comprend les risques tératogènes attendus pour l’enfant à naître.

· Elle comprend la nécessité d’une contraception efficace, sans interruption, débutée au moins 4 semaines avant le traitement, poursuivie pendant toute la durée du traitement et au moins 4 semaines après la fin de celui-ci.

· Même en cas d’aménorrhée, toute femme en capacité de procréer doit suivre tous les conseils pour une contraception efficace.

· Elle doit être en mesure de respecter les mesures de contraception efficaces.

· Elle est informée et comprend les conséquences potentielles d’une grossesse et la nécessité de consulter rapidement un médecin s’il existe un risque de grossesse.

· Elle comprend la nécessité de commencer le traitement dès que le pomalidomide lui a été délivré suite à un test de grossesse négatif.

· Elle comprend la nécessité et accepte d’effectuer un test de grossesse au moins toutes les 4 semaines pendant le traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée.

· Elle confirme avoir bien compris les risques et les mesures de précaution nécessaires pour l’utilisation du pomalidomide.

Pour les femmes en capacité de procréer, le médecin prescripteur doit s’assurer que :

· La patiente remplit les conditions requises par le programme de prévention de la grossesse, y compris une compréhension du risque satisfaisante.

· La patiente confirme avoir compris les conditions susmentionnées.

Pour les patients de sexe masculin traités par pomalidomide, les données pharmacocinétiques ont démontré que le pomalidomide était présent dans le sperme humain pendant le traitement. A titre de précaution, et en tenant compte de l’allongement possible du temps d’élimination dans les populations particulières telles que les patients présentant une insuffisance hépatique, tout patient de sexe masculin sous pomalidomide doit remplir les conditions suivantes :

· Comprendre les risques tératogènes attendus en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou en capacité de procréer.

· Comprendre qu’il est nécessaire d’utiliser des préservatifs en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou en capacité de procréer n’utilisant pas une méthode de contraception efficace pendant toute la durée du traitement, en cas d’interruption des prises et pendant 7 jours après l’interruption et/ou l’arrêt du traitement. Cela concerne également les hommes vasectomisés qui doivent utiliser un préservatif en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou en capacité de procréer car le pomalidomide peut être présent dans le liquide séminal malgré l’absence de spermatozoïdes.

· Comprendre qu’en cas de survenue d’une grossesse chez sa partenaire pendant le traitement par pomalidomide ou pendant 7 jours après l’arrêt du traitement, il doit informer immédiatement son médecin traitant qui devra recommander d’adresser sa partenaire à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

Contraception

Les femmes en capacité de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement, pendant toute la durée de celui-ci et au moins 4 semaines après l’arrêt du traitement par pomalidomide, même en cas d’interruption du traitement, à moins qu’elles ne déclarent une abstinence totale et continue, qui sera confirmée de façon mensuelle. Si la patiente n’utilise aucune méthode contraceptive efficace, elle devra être orientée vers un médecin compétent pour être conseillée et afin qu’une contraception soit instaurée.

Voici des exemples de méthodes de contraception adaptées :

· Implant contraceptif

· Dispositif intra-utérin au lévonorgestrel

· Acétate de médroxyprogestérone retard

· Stérilisation tubaire

· Rapports sexuels exclusivement avec un partenaire vasectomisé ; la vasectomie doit avoir été confirmée par deux spermogrammes négatifs

· Pilule progestative inhibant l’ovulation (c’est-à-dire, désogestrel)

En raison du risque accru de thromboembolie veineuse chez les patients atteints de myélome multiple et traités par l’association pomalidomide et dexaméthasone, l’utilisation de pilules œstro-progestatives n’est pas recommandée (voir également rubrique 4.5). Si la patiente est sous pilule œstro-progestative, elle devra changer de méthode contraceptive, c’est à dire utiliser l’une des méthodes susmentionnées. Le risque de thromboembolie veineuse persiste pendant 4 à 6 semaines après l’arrêt du contraceptif oral œstro-progestatif. L’efficacité des contraceptifs stéroïdiens peut être diminuée en cas de traitement concomitant par dexaméthasone (voir rubrique 4.5).

Les implants contraceptifs et les dispositifs intra-utérins au lévonorgestrel sont associés à un risque accru d’infection lors de leur insertion et à des saignements vaginaux irréguliers. Le recours aux antibiotiques à titre prophylactique doit être envisagé, en particulier chez les patientes présentant une neutropénie.

Les dispositifs intra-utérins au cuivre ne sont pas recommandés en raison des risques potentiels d’infection lors de leur insertion et des règles abondantes qu’ils peuvent entraîner, susceptibles de mettre en danger les patientes présentant une neutropénie sévère ou une thrombopénie sévère.

Tests de grossesse

Selon les pratiques locales, et sous la responsabilité d’un médecin, les femmes en capacité de procréer doivent se soumettre à des tests de grossesse d'une sensibilité minimale de 25 mUI/mL, comme indiqué ci-dessous. Cette obligation s’applique également aux femmes en capacité de procréer pratiquant une abstinence totale et continue. Idéalement, le test de grossesse, la prescription et la délivrance du médicament auront lieu le même jour. La délivrance du pomalidomide aux femmes en capacité de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription.

Avant de commencer le traitement

Un test de grossesse doit être effectué sous contrôle médical lors de la consultation ou dans les 3 jours précédant la consultation au cours de laquelle le pomalidomide est prescrit si la patiente utilise une méthode de contraception efficace depuis au moins 4 semaines. Le test doit confirmer que la patiente n’est pas enceinte au moment où elle débute le traitement par pomalidomide.

Suivi et arrêt du traitement

Un nouveau test de grossesse sous contrôle médical doit être effectué au moins toutes les 4 semaines et au moins 4 semaines après l’arrêt du traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée. Ces tests de grossesse doivent être effectués le jour de la consultation dédiée à la prescription ou dans les 3 jours précédents.

Précautions supplémentaires

Les patients doivent être informés de ne jamais donner ce médicament à quelqu’un d’autre et de rapporter les gélules non utilisées à leur pharmacien en fin de traitement.

Les patients ne doivent pas faire de don de sang ou de sperme pendant le traitement (y compris pendant les interruptions de traitement) et pendant 7 jours après l’arrêt du traitement par pomalidomide.

Les professionnels de santé et les aidants doivent porter des gants à usage unique pour manipuler la plaquette ou la gélule. Les femmes enceintes ou qui pensent l’être ne doivent pas manipuler la plaquette ou la gélule (voir rubrique 6.6).

Guide d’aide à la prescription, restrictions de prescription et de délivrance

Afin d’aider les patients à éviter toute exposition du fœtus au pomalidomide, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) fournira aux professionnels de santé des documents explicatifs visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité attendue du pomalidomide, à donner des conseils concernant la mise en place d’une contraception préalable au traitement et à fournir des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Le prescripteur doit informer le patient du risque tératogène attendu et des mesures contraceptives strictes définies dans le programme de prévention de la grossesse et lui remettre la brochure appropriée d’information pour les patients, la carte patient et/ou un document équivalent, tel que défini avec chaque autorité compétente nationale. En collaboration avec chaque autorité compétente nationale, un programme d’accès contrôlé a été mis en place ; il inclut l’utilisation d’une carte patient et/ou d’un document équivalent pour le contrôle des prescriptions et/ou des délivrances et le recueil d’information relatives à l’indication afin de surveiller l’utilisation hors AMM sur le territoire national. Dans l’idéal, le test de grossesse, la prescription et la délivrance du médicament doivent avoir lieu le même jour. La délivrance du pomalidomide aux femmes en capacité de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription et après un test de grossesse négatif effectué sous contrôle médical. La prescription doit être limitée à une durée de traitement de 4 semaines maximum, conformément aux schémas posologiques dans les indications autorisées (voir rubrique 4.2) chez les femmes en capacité de procréer et de 12 semaines maximum chez tous les autres patients.

Evénements hématologiques

L’effet indésirable hématologique de grade 3 ou 4 le plus fréquemment rapporté chez les patients présentant un myélome multiple en rechute/réfractaire a été la neutropénie, suivie de l’anémie et de la thrombopénie. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance en vue de détecter l’apparition d’effets indésirables hématologiques, en particulier d’une neutropénie, et doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile. Les médecins doivent surveiller les patients en vue de détecter des signes évocateurs d’une hémorragie, y compris les épistaxis, notamment en cas d’utilisation de médicaments concomitants connus pour majorer le risque de saignements (voir rubrique 4.8). L’hémogramme complet doit être contrôlé à l’inclusion, une fois par semaine pendant les 8 premières semaines, puis une fois par mois. Une modification de dose peut être nécessaire (voir rubrique 4.2). Des transfusions et/ou l’administration de facteurs de croissance peuvent être nécessaires.

Evénements thromboemboliques

Des patients recevant le pomalidomide, soit en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, soit en association avec la dexaméthasone, ont développé des événements thromboemboliques veineux (essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) et des événements thrombotiques artériels (infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) (voir rubrique 4.8). Les patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolie, notamment des antécédents de thrombose, doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, le tabagisme, l’hypertension et l’hyperlipidémie). Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômes de thromboembolie. Les patients doivent être informés qu’ils doivent consulter un médecin en cas de survenue de symptômes tels qu’un essoufflement, une douleur thoracique, un gonflement des bras ou jambes. Sauf s’il est contre indiqué, un traitement anticoagulant (par exemple, acide acétylsalicylique, warfarine, héparine ou clopidogrel) est recommandé, en particulier chez les patients présentant d’autres facteurs de risque de thrombose. La décision de mettre en place des mesures prophylactiques antithrombotiques doit être prise après une évaluation attentive des facteurs de risque sous-jacents propres à chaque patient. Au cours des études cliniques, les patients ont reçu de l’acide acétylsalicylique à titre prophylactique ou un autre traitement anti thrombotique. L’utilisation d’agents érythropoïétiques entraîne un risque d’événements thrombotiques, y compris de thromboembolie. Par conséquent, les agents érythropoïétiques et les autres médicaments susceptibles d’augmenter le risque d’événements thromboemboliques doivent être utilisés avec prudence.

Affections thyroïdiennes

Des cas d’hypothyroïdie ont été rapportés. Un contrôle optimal des comorbidités influençant la fonction thyroïdienne est recommandé avant l’instauration du traitement. Un contrôle de la fonction thyroïdienne est recommandé à l’inclusion et régulièrement par la suite.

Neuropathie périphérique

Les patients présentant une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 n’ont pas été inclus dans les études cliniques portant sur le pomalidomide. Les précautions appropriées doivent être prises lorsque le traitement par pomalidomide est envisagé chez ces patients.

Dysfonctionnement cardiaque sévère

Les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque sévère (insuffisance cardiaque congestive [classe III ou IV de la New York Heart Association], infarctus du myocarde au cours des 12 mois précédant le début de l’étude, angor instable ou mal contrôlé) n’ont pas été inclus dans les études cliniques portant sur le pomalidomide. Des événements cardiaques, y compris des cas d’insuffisance cardiaque congestive, d’œdème pulmonaire et de fibrillation auriculaire (voir rubrique 4.8) ont été rapportés, principalement chez des patients présentant une cardiopathie préexistante ou des facteurs de risque cardiaque. Les précautions appropriées incluant la surveillance régulière de la survenue de signes ou symptômes évocateurs d’un événement cardiaque doivent être prises lorsque le traitement par pomalidomide est envisagé chez ces patients.

Syndrome de lyse tumorale

Les patients présentant le plus grand risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux ayant une charge tumorale élevée avant le traitement. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et les précautions appropriées doivent être prises.

Cancers secondaires au traitement

Des cancers secondaires, par exemple des cancers cutanés non mélanocytaires, ont été rapportés chez des patients recevant le pomalidomide (voir rubrique 4.8). Les médecins doivent évaluer soigneusement les patients avant et pendant le traitement, à l’aide des méthodes conventionnelles de dépistage des cancers, pour surveiller le développement de cancers secondaires et instaurer un traitement le cas échéant.

Réactions allergiques et réactions cutanées sévères

Des cas d’angiœdème, de réaction anaphylactique et de réactions cutanées sévères, telles que le SSJ, la NET et le syndrome DRESS ont été rapportés en cas d’utilisation du pomalidomide (voir rubrique 4.8). Les professionnels de santé doivent informer les patients des signes et symptômes de ces réactions et leur recommander de consulter immédiatement un médecin dès l’apparition de ces symptômes. Le traitement par pomalidomide doit être arrêté en cas de rash bulleux ou avec exfoliation ou de suspicion de SSJ, NET ou syndrome DRESS, et ne doit pas être repris après la résolution de ces réactions. Les patients présentant des antécédents de réactions allergiques graves associées au thalidomide ou au lénalidomide n’ont pas été inclus dans les études cliniques. Ces patients peuvent présenter un risque accru de réactions d’hypersensibilité et ne doivent pas recevoir le pomalidomide. L’interruption ou l’arrêt du traitement par pomalidomide doit être envisagé(e) en cas de rash cutané de grade 2– 3. Le traitement par pomalidomide doit être arrêté de façon permanente en cas d’angiœdème et de réaction anaphylactique.

Sensations vertigineuses et confusion

Des sensations vertigineuses et un état confusionnel ont été rapportés avec le pomalidomide. Les patients doivent éviter les situations dans lesquelles les sensations vertigineuses ou la confusion peuvent constituer un problème et ne doivent pas prendre d’autres médicaments susceptibles de provoquer des sensations vertigineuses ou une confusion sans avis médical préalable.

Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)

Des cas de PID et des événements associés, tels que des cas de pneumonie, ont été observés avec le pomalidomide. En cas d’apparition subite ou d’aggravation inexpliquée de symptômes pulmonaires, une évaluation attentive du patient doit être réalisée afin d’exclure un diagnostic de PID. Le traitement par pomalidomide doit être interrompu pendant l’évaluation de ces symptômes et si une PID est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré. Le traitement par pomalidomide ne doit être repris qu’après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.

Affections hépatiques

Des élévations importantes des taux d’alanine aminotransférase et de bilirubine ont été observées chez des patients traités par pomalidomide (voir rubrique 4.8). Des cas d’hépatite nécessitant l’arrêt du traitement par pomalidomide ont également été rapportés. Il est recommandé de contrôler régulièrement les paramètres de la fonction hépatique pendant les 6 premiers mois de traitement par pomalidomide, puis en fonction des données cliniques du patient par la suite.

Infections

De rares cas de réactivation de l’hépatite B ont été rapportés à la suite du traitement par pomalidomide en association avec la dexaméthasone chez des patients présentant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B (VHB). Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë et ont entraîné l’arrêt du traitement par pomalidomide. La sérologie VHB doit être déterminée avant l’instauration du traitement par pomalidomide. Chez les patients ayant un résultat positif au dépistage du virus de l’hépatite B, une consultation chez un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B est recommandée. La prudence est de mise en cas d’administration de pomalidomide en association avec la dexaméthasone chez des patients préalablement infectés par le VHB, y compris chez les patients présentant une sérologie positive pour les anticorps anti-HBc mais négative pour l’AgHBs. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite tout au long du traitement afin de détecter les signes et symptômes d’une infection active par le VHB.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés avec le pomalidomide. Ces cas de LEMP ont été rapportés de plusieurs mois à plusieurs années après le début du traitement par pomalidomide. Ces cas ont été généralement rapportés chez les patients prenant, de façon concomitante, de la dexaméthasone ou à la suite d’un traitement antérieur par d’autres chimiothérapies immunosuppressives. Les médecins doivent surveiller les patients à intervalles réguliers et un diagnostic différentiel de LEMP doit être envisagé chez les patients présentant de nouveaux signes ou symptômes cognitifs ou comportementaux ou des symptômes neurologiques ou une aggravation de ces signes ou symptômes. Il convient également de conseiller aux patients d’informer leur conjoint ou leurs aidants de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.

Le diagnostic d’une LEMP doit reposer sur un examen neurologique, une imagerie par résonance magnétique du cerveau et un dosage de l’ADN du virus JC (JCV) dans le liquide céphalo-rachidien par réaction en chaîne par polymérisation (PCR) ou une biopsie cérébrale suivie d’un test de dépistage du JCV. Une analyse négative du JVC par PCR ne permet pas d’écarter une LEMP. Une surveillance et des analyses complémentaires seront éventuellement justifiées si un diagnostic alternatif ne peut être établi.

Si une LEMP est suspectée, le traitement doit être suspendu jusqu’à ce que la LEMP soit exclue. Si la LEMP est confirmée, le pomalidomide doit être arrêté de façon permanente.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Teneur en isomalt

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effet du pomalidomide sur d’autres médicaments

Il n’est pas attendu que le pomalidomide provoque des interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes en raison d’une inhibition ou induction des isoenzymes du cytochrome P450 ou d’une inhibition des transporteurs lorsqu’il est co-administré avec des substrats de ces enzymes ou transporteurs. Le potentiel de telles interactions, dont l’effet possible du pomalidomide sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux œstro-progestatifs, n’a pas été évalué dans le cadre d’études cliniques (voir rubrique 4.4, Tératogénicité).

Effet d’autres médicaments sur le pomalidomide

Le pomalidomide est métabolisé en partie par les CYP1A2 et CYP3A4/5. C’est également un substrat de la glycoprotéine P. L’administration concomitante de pomalidomide avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 et de la P-gp ou avec la carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4/5, n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition au pomalidomide. L’administration concomitante de fluvoxamine, un inhibiteur puissant du CYP1A2, et de pomalidomide en présence de kétoconazole a augmenté de 107 % l’exposition moyenne au pomalidomide (intervalle de confiance à 90 % [91 % à 124 %]) par rapport au pomalidomide plus kétoconazole. Au cours d’une seconde étude menée pour évaluer la contribution d’un inhibiteur du CYP1A2 seul aux modifications du métabolisme, l’administration concomitante de la fluvoxamine seule et du pomalidomide a augmenté de 125 % l’exposition moyenne au pomalidomide (intervalle de confiance à 90 % [98 % à 157 %]) par rapport au pomalidomide administré seul. En cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple, ciprofloxacine, énoxacine et fluvoxamine) avec le pomalidomide, réduire la dose de pomalidomide de 50 %.

Dexaméthasone

L’administration concomitante de doses répétées de pomalidomide allant jusqu’à 4 mg avec 20 mg à 40 mg de dexaméthasone (un inducteur faible à modéré de plusieurs enzymes du CYP, dont le CYP3A) chez des patients atteints de myélome multiple, n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du pomalidomide par rapport à l’administration de pomalidomide seul.

Les effets de la dexaméthasone sur la warfarine ne sont pas connus. Une surveillance étroite de la concentration de la warfarine est conseillée pendant le traitement.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en capacité de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en capacité de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. En cas de survenue d’une grossesse chez une femme traitée par pomalidomide, le traitement doit être arrêté et la patiente doit être adressée à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil. En cas de survenue d’une grossesse chez la partenaire d’un homme traité par pomalidomide, il est recommandé d’adresser celle-ci à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil. Le pomalidomide est présent dans le sperme humain. A titre de précaution, tous les hommes recevant le pomalidomide doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, y compris pendant les interruptions de traitement, et pendant 7 jours après l’arrêt du traitement si leur partenaire est enceinte ou en capacité de procréer et n’utilise pas de méthode contraceptive (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Grossesse

Un effet tératogène du pomalidomide est attendu chez l’être humain. Le pomalidomide est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en capacité de procréer, sauf si toutes les conditions de prévention de la grossesse sont réunies (voir rubrique 4.3 et rubrique 4.4).

Allaitement

On ne sait pas si le pomalidomide est excrété dans le lait maternel. Après administration chez des rates allaitantes, le pomalidomide a été détecté dans le lait. Compte tenu du risque d’effets indésirables du pomalidomide chez le nourrisson allaité, une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Le pomalidomide a eu des effets délétères sur la fertilité et s’est révélé tératogène chez l’animal. Après administration chez des lapines gestantes, le pomalidomide a traversé la barrière placentaire et a été détecté dans le sang des fœtus (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le pomalidomide a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue, de diminution du niveau de conscience, de confusion et de sensations vertigineuses ont été rapportés lors de l’utilisation du pomalidomide. Les patients doivent être informés que s’ils présentent ces effets, ils ne doivent pas conduire de véhicules, utiliser des machines ou effectuer des activités dangereuses pendant le traitement par pomalidomide.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

Les affections hématologiques et du système lymphatique les plus fréquemment rapportées ont été la neutropénie (54,0 %), la thrombopénie (39,9 %) et l’anémie (32,0 %). Les autres effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont inclus neuropathie périphérique sensitive (48,2 %), fatigue (38,8 %), diarrhée (38,1 %), constipation (38,1 %) et œdème périphérique (36,3 %). Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquemment rapportés ont été des affections hématologiques et du système lymphatique incluant neutropénie (47,1 %), thrombopénie (28,1 %) et anémie (15,1 %). L’effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté a été la pneumonie (12,2 %). Les autres effets indésirables graves rapportés ont été la fièvre (4,3 %), l’infection des voies aériennes inférieures (3,6 %), la grippe (3,6 %), l’embolie pulmonaire (3,2 %), la fibrillation auriculaire (3,2 %) et l’insuffisance rénale aiguë (2,9 %).

Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques ont été des affections hématologiques et du système lymphatique incluant anémie (45,7 %), neutropénie (45,3 %) et thrombopénie (27 %), des troubles généraux et anomalies au site d’administration incluant fatigue (28,3 %), fièvre (21 %) et œdème périphérique (13 %) et des infections et infestations incluant pneumonie (10,7 %). Des effets indésirables de neuropathie périphérique ont été rapportés chez 12,3 % des patients et des événements thromboemboliques veineux (ETV) chez 3,3 % des patients. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquemment rapportés ont été des affections hématologiques et du système lymphatique incluant neutropénie (41,7 %), anémie (27 %) et thrombopénie (20,7 %), des infections et infestations incluant pneumonie (9 %) et des troubles généraux et anomalies au site d’administration incluant fatigue (4,7 %), fièvre (3 %) et œdème périphérique (1,3 %). L’effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté a été la pneumonie (9,3 %). Les autres effets indésirables graves rapportés ont été la neutropénie fébrile (4,0 %), la neutropénie (2,0 %), la thrombopénie (1,7 %) et les ETV (1,7 %).

Les effets indésirables ont eu tendance à survenir plus fréquemment au cours des 2 premiers cycles de traitement par pomalidomide.

Tableau listant les effets indésirables

Les effets indésirables observés chez les patients traités par le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, le pomalidomide en association avec la dexaméthasone et les effets indésirables notifiés dans le cadre de la pharmacovigilance sont présentés dans le tableau 7 ci-dessous par classe de systèmes d’organes (SOC) et par fréquence pour l’ensemble des effets indésirables et des effets indésirables de grade 3 ou 4.

Les fréquences sont définies conformément aux recommandations en vigueur comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 7. Effets indésirables (EI) rapportés au cours des études cliniques et depuis la mise sur le marché

* Rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance.

Description de certains effets indésirables

Les fréquences indiquées dans cette rubrique sont issues des données des études cliniques menées chez des patients recevant le traitement par pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (Pom + Btz + Dex) ou avec la dexaméthasone (Pom + Dex).

Tératogénicité

Le pomalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est une substance active tératogène connue chez l’être humain qui provoque des anomalies congénitales sévères, pouvant engager le pronostic vital. Chez le rat et le lapin, le pomalidomide s’est avéré tératogène lors de l’administration pendant la phase d’organogenèse majeure (voir rubriques 4.6 et 5.3). Si le pomalidomide est pris pendant la grossesse, un effet tératogène du pomalidomide est attendu chez l’être humain (voir rubrique 4.4).

Neutropénie et thrombopénie

Une neutropénie est survenue chez 54,0 % des patients (Pom + Btz + Dex) au maximum (neutropénie de grade 3 ou 4 chez 47,1 % des patients [Pom + Btz + Dex]). La neutropénie a entraîné l’arrêt du traitement par pomalidomide chez 0,7 % des patients et les cas de neutropénie grave ont été peu fréquents.

Une neutropénie fébrile (NF) a été rapportée chez 3,2 % des patients (Pom + Btz + Dex) et 6,7 % des patients (Pom + Dex) et a été rapportée comme grave chez 1,8 % des patients (Pom + Btz + Dex) et 4,0 % des patients (Pom + Dex) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Une thrombopénie est survenue chez 27,0 % des patients (Pom + Dex) et 39,9 % des patients (Pom + Btz + Dex). La thrombopénie a été de grade 3 ou 4 chez et 20,7 % des patients (Pom + Dex) et 28,1 % des patients (Pom + Btz + Dex), a entraîné l’arrêt du traitement par pomalidomide chez 0,7 % des patients (Pom + Btz + Dex) et 0,7 % des patients (Pom + Dex) et a été grave chez 0,7 % des patients (Pom + Btz + Dex) et 1,7 % des patients (Pom + Dex) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

La neutropénie et la thrombopénie ont eu tendance à survenir plus fréquemment au cours des 2 premiers cycles de traitement par le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone ou avec la dexaméthasone.

Infections

Les infections ont été l’effet indésirable non hématologique le plus fréquent.

Une infection est survenue chez 83,1 % des patients (Pom + Btz + Dex) et 55,0 % des patients (Pom + Dex) (de grade 3 ou 4 chez 34,9 % des patients [Pom + Btz + Dex] et 24,0 % des patients [Pom + Dex]). L’infection des voies aériennes supérieures et la pneumonie ont été les infections les plus fréquemment rapportées. Des infections fatales (de grade 5) sont survenues chez 2,7 % des patients (Pom + Dex) et 4,0 % des patients (Pom + Btz + Dex). Les infections ont entraîné un arrêt du traitement par pomalidomide chez 2,0 % des patients (Pom + Dex) et 3,6 % des patients (Pom + Btz + Dex).

Evénements thromboemboliques

Une prophylaxie par l’acide acétylsalicylique (et d’autres anticoagulants chez les patients à haut risque) était requise chez tous les patients dans les études cliniques. Un traitement anticoagulant (sauf si contre-indiqué) est recommandé (voir rubrique 4.4).

Des événements thromboemboliques veineux (ETV) sont survenus chez 3,3 % des patients (Pom + Dex) et 12,2 % des patients (Pom + Btz + Dex) (de grade 3 ou 4 chez 1,3 % des patients [Pom + Dex] et 5,8 % des patients [Pom + Btz + Dex]). Des ETV ont été décrits comme graves chez 1,7 % des patients (Pom + Dex) et 4,7 % des patients (Pom + Btz + Dex), aucun événement fatal n’a été rapporté et les ETV ont été associés à un arrêt du traitement par pomalidomide chez 2,2 % des patients (Pom + Btz + Dex) au maximum.

Neuropathie périphérique

· Le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

Les patients présentant une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 associée à des douleurs dans les 14 jours précédant la randomisation n’ont pas été inclus dans les essais cliniques. Une neuropathie périphérique est survenue chez 55,4 % des patients (10,8 % de grade 3 ; 0,7 % de grade 4). Les taux ajustés selon l’exposition étaient comparables entre les groupes de traitement.

Environ 30 % des patients présentant une neuropathie périphérique avaient des antécédents de neuropathie à l’inclusion. La neuropathie périphérique a entraîné l’arrêt du bortézomib chez environ 14,4 % des patients, l’arrêt du pomalidomide chez 1,8 % des patients et l’arrêt de la dexaméthasone chez 1,8 % des patients dans le bras Pom + Btz + Dex et 8,9 % des patients dans le bras Btz + Dex.

· Neuropathie périphérique — Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone

Les patients présentant une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 n’ont pas été inclus dans les études cliniques. Une neuropathie périphérique est survenue chez 12,3 % des patients (de grade 3 ou 4 chez 1,0 % des patients). Aucun événement de neuropathie périphérique n’a été rapporté comme grave et la neuropathie périphérique a entraîné l’arrêt du traitement chez 0,3 % des patients (voir rubrique 4.4).

Hémorragies

Des troubles hémorragiques ont été rapportés avec le pomalidomide, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque tels que l’utilisation concomitante de médicaments augmentant le risque de saignements. Les événements hémorragiques incluaient des épistaxis, hémorragies intracrâniennes et hémorragies gastro-intestinales.

Réactions allergiques et réactions cutanées sévères

Des cas d’angiœdème, de réaction anaphylactique et des réactions cutanées sévères, telles que le SSJ, la NET et le syndrome DRESS, ont été rapportés avec l’utilisation du pomalidomide. Les patients présentant des antécédents de rash sévère associé au traitement par lénalidomide ou thalidomide ne doivent pas recevoir le pomalidomide (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les effets indésirables rapportés chez les patients pédiatriques (âgés de 4 à 18 ans) présentant des tumeurs cérébrales récurrentes ou progressives étaient cohérents avec le profil de sécurité connu du pomalidomide chez les patients adultes (voir rubrique 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Dans les études, le pomalidomide a été administré à des doses uniques allant jusqu’à 50 mg chez des volontaires sains. Aucun effet indésirable grave lié à un surdosage n’a été rapporté. Au cours des études, des doses répétées allant jusqu’à 10 mg une fois par jour ont été administrées à des patients atteints d’un myélome multiple. Aucun effet indésirable grave lié à un surdosage n’a été rapporté. La myélosuppression était la toxicité dose-limitante. Dans les études, il a été observé que le pomalidomide était éliminé par hémodialyse.

En cas de surdosage, un traitement de soutien est recommandé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

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5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Autres immunosuppresseurs, code ATC : L04AX06.

Mécanisme d’action

Le pomalidomide a un effet cytotoxique direct contre le myélome, des effets immunomodulateurs et il inhibe le support des cellules stromales pour la prolifération des cellules malignes du myélome multiple. En particulier, le pomalidomide inhibe la prolifération et induit l’apoptose des cellules malignes hématopoïétiques. En outre, le pomalidomide inhibe la prolifération des lignées cellulaires de myélome multiple résistantes au lénalidomide et exerce un effet synergique avec la dexaméthasone dans les lignées cellulaires sensibles et résistantes au lénalidomide pour induire l’apoptose des cellules malignes. Le pomalidomide stimule l’immunité impliquant les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK) et inhibe la synthèse de cytokines pro inflammatoires (par exemple TNF-α et IL-6) par les monocytes. Le pomalidomide inhibe également l’angiogenèse en bloquant la migration et l’adhésion des cellules endothéliales.

Le pomalidomide se lie directement à la protéine céréblon (CRBN), qui fait partie d’un complexe E3-ligase comprenant les protéines DDB1 (deoxyribonucleic acid [DNA] damage-binding protein 1), cullin-4 (CUL4) et régulateur de cullins-1 (Roc1), et pouvant inhiber l’auto-ubiquitination du CRBN dans le complexe. Les ubiquitines ligases E3 sont responsables de la polyubiquitination de différentes protéines substrats et peuvent partiellement expliquer les effets pléiotropes observés sur les cellules dans le cadre d’un traitement par pomalidomide.

En présence de pomalidomide in vitro, les protéines substrats Aiolos et Ikaros sont ciblées pour l’ubiquitination et la dégradation qui en découle, ce qui entraîne des effets cytotoxiques directs et des effets immunomodulateurs. In vivo, un traitement par pomalidomide entraîne une diminution des taux d’Ikaros chez les patients présentant un myélome multiple en rechute, réfractaires au lénalidomide.

Efficacité et sécurité cliniques

Le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

L’efficacité et la sécurité du pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone à faible dose (Pom + Btz + Dex-DF) ont été évaluées par rapport à celles du bortézomib en association avec la dexaméthasone à faible dose (Btz + Dex-DF) au cours d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (CC-4047-MM-007) chez des patients adultes présentant un myélome multiple qui avaient reçu au moins un traitement antérieur comportant le lénalidomide et avaient montré une progression de la maladie au cours du dernier traitement ou après celui-ci. Au total, 559 patients ont été recrutés et randomisés dans l’étude : 281 dans le groupe Pom + Btz + Dex-DF et 278 dans le groupe Btz + Dex-DF. 54 % des patients étaient des hommes ; l’âge médian de la population globale était de 68 ans (min, max : 27, 89 ans). Environ 70 % des patients étaient réfractaires au lénalidomide (71,2 % dans le groupe Pom + Btz + Dex-DF, 68,7 % dans le groupe Btz + Dex-DF). Environ 40 % des patients étaient en 1^re rechute et environ 73 % des patients avaient reçu un traitement antérieur à base de bortézomib.

Les patients du groupe Pom + Btz + Dex-DF ont reçu 4 mg de pomalidomide par voie orale les Jours 1 à 14 de chaque cycle de 21 jours. Le bortézomib (1,3 mg/m²/dose) a été administré aux patients dans les deux bras de l’étude les Jours 1, 4, 8 et 11 des 21 jours des cycles 1 à 8, ainsi que les Jours 1 et 8 des 21 jours du cycle 9 et des cycles suivants. La dexaméthasone à faible dose (20 mg/jour [≤ 75 ans] ou 10 mg/jour [> 75 ans]) a été administrée aux patients des deux bras de l’étude les Jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 d’un cycle de 21 jours pour les cycles 1 à 8 et les Jours 1, 2, 8 et 9 des 21 jours du cycle 9 et des cycles suivants. En cas de besoin, les doses ont été réduites et le traitement a été temporairement interrompu ou arrêté pour gérer la toxicité (voir rubrique 4.2).

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la survie sans progression (SSP), déterminée par l’analyse du Comité d’adjudication indépendant (IRAC) selon les critères IMWG en utilisant la population en intention de traiter (ITT). Dans le bras Pom + Btz + Dex-DF, après une durée médiane de suivi de 15,9 mois, la durée médiane de la SSP a été de 11,20 mois (IC à 95 % : 9,66 ; 13,73). Dans le bras Btz + Dex-DF, la durée médiane de la SSP a été de 7,1 mois (IC à 95 % : 5,88 ; 8,48).

Une synthèse des données d’efficacité globales est présentée dans le tableau 8, à la date du gel des données, le 26 octobre 2017. La figure 1 présente la courbe de Kaplan-Meier pour la SSP dans la population ITT.

Tableau 8. Synthèse des données d’efficacité globales

Btz = bortézomib ; IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; DdR = durée de réponse ; RR = rapport de risque ; Dex-DF = dexaméthasone à faible dose ; RC = rapport des cotes (Odds Ratio) ; TRG = taux de réponse globale ; SSP = survie sans progression ; POM = pomalidomide ; RP = réponse partielle ; RCs = réponse complète stricte ; TBRP = très bonne réponse partielle.

^a La médiane est basée sur l’estimation de Kaplan-Meier.

^b IC à 95 % pour la médiane.

^c Basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox.

^d La valeur de p est basée sur un test du log-rank stratifié.

^e Rapports des cotes (Odds Ratio) pour Pom + Btz + Dex-DF/Btz + Dex-DF.

^f La valeur de p est basée sur un test CMH, avec stratification en fonction de l’âge (<= 75 ans vs > 75 ans), du nombre de traitements antérieurs du myélome (1 versus > 1) et du taux de bêta-2 microglobuline lors de la sélection (< 3,5 mg/L versus ≥ 3,5 mg/L, ≤ 5,5 mg/L versus > 5,5 mg/L).

La durée médiane de traitement a été de 8,8 mois (12 cycles de traitement) dans le groupe Pom + Btz + Dex-DF et de 4,9 mois (7 cycles de traitement) dans le groupe Btz + Dex-DF.

L’avantage en termes de SSP était plus marqué chez les patients ayant reçu une seule ligne de traitement antérieure. Chez les patients ayant reçu une ligne de traitement antérieure du myélome, la durée médiane de la SSP a été de 20,73 mois (IC à 95 % : 15,11 ; 27,99) dans le groupe Pom + Btz + Dex-DF et de 11,63 mois (IC à 95 % : 7,52 ; 15,74) dans le groupe Btz + Dex-DF. Une réduction de 46 % du risque a été observée avec le traitement par Pom + Btz + Dex-DF (RR = 0,54, IC à 95 % : 0,36 ; 0,82).

Figure 1. Survie sans progression déterminée par l’analyse de la réponse par l’IRAC selon les critères IMWG (test du log-rank stratifié) (population ITT)

L’analyse finale de la survie globale (SG) portant sur les données disponibles au 13 mai 2022 (médiane de suivi de 64,5 mois) indique une SG médiane estimée selon la méthode de Kaplan-Meier de 35,6 mois pour le groupe Pom + Btz + Dex-DF et de 31,6 mois pour le groupe Btz + Dex-DF ; RR = 0,94, IC à 95 % : -0,77 ; 1,15, avec un taux global d’événement de 70,0 %. Aucun ajustement de l’analyse de la SG n’a été réalisé pour prendre en compte les traitements reçus ultérieurement.

Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone

L’efficacité et la sécurité du pomalidomide en association avec la dexaméthasone ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (CC-4047-MM 003) au cours de laquelle le traitement par pomalidomide plus dexaméthasone à faible dose (Pom + Dex-DF) a été comparé à la dexaméthasone à dose élevée en monothérapie (Dex-DE) chez des patients adultes présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire qui avaient reçu au moins deux traitements antérieurs comportant le lénalidomide et le bortézomib et dont la maladie avait progressé au cours du dernier traitement. Au total, 455 patients ont été recrutés dans l’étude : 302 dans le groupe Pom + Dex-DF et 153 dans le groupe Dex-DE. La majorité des patients étaient des hommes (59 %) blancs (79 %) ; l’âge médian de la population globale était de 64 ans (min, max : 35, 87 ans).

Les patients du groupe Pom + Dex-DF ont reçu 4 mg de pomalidomide par voie orale les Jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours. La Dex-DF (40 mg) a été administrée une fois par jour les Jours 1, 8, 15 et 22 d’un cycle de 28 jours. Pour le bras Dex-DE, la dexaméthasone (40 mg) a été administrée une fois par jour les Jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 d’un cycle de 28 jours. Chez les patients âgés de > 75 ans, la dose initiale de dexaméthasone était de 20 mg. Le traitement a été poursuivi jusqu’à la progression de la maladie.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la survie sans progression selon les critères de l’International Myeloma Working Group (IMWG). Pour la population en intention de traiter (ITT), la médiane de SSP, déterminée par l’analyse du Comité d’adjudication indépendant (IRAC) selon les critères IMWG a été de 15,7 semaines (IC à 95 % : 13,0 ; 20,1) dans le groupe Pom + Dex-DF ; le taux estimé de survie sans événement à 26 semaines a été de 35,99 % (± 3,46 %). Dans le bras Dex-DE, la médiane de SSP a été de 8,0 semaines (IC à 95 % : 7,0 ; 9,0) ; le taux estimé de survie sans événement à 26 semaines a été de 12,15 % (± 3,63 %).

La SSP a été évaluée dans plusieurs sous-groupes pertinents : sexe, groupe ethnique, score ECOG, facteurs de stratification (âge, populations de maladie, traitements du myélome antérieurs [2, > 2]), paramètres de significativité pronostique sélectionnés (taux initial de bêta-2 microglobuline, taux initial d’albumine, présence d’une insuffisance rénale à l’inclusion et risque cytogénétique), et exposition et absence de réponse aux traitements antérieurs du myélome. Quel que soit le groupe évalué, la SSP a généralement été concordante avec celle observée dans la population ITT pour les deux groupes de traitement.

Une synthèse de la SSP est présentée dans le tableau 9 pour la population ITT. La figure 2 présente la courbe de Kaplan-Meier pour la SSP dans la population ITT.

Tableau 9. Durée de survie sans progression déterminée par l’analyse de l’IRAC selon les critères IMWG (test du log-rank stratifié) (population ITT)

Remarque : IC = intervalle de confiance ; IRAC = Independent Review Adjudication Committee, Comité d’adjudication indépendant ; NE = non estimable.

^a La médiane est basée sur l’estimation de Kaplan-Meier.

^b Intervalle de confiance à 95 % pour la durée médiane de survie sans progression.

^c Sur la base d’un modèle de risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux groupes de traitement, avec stratification en fonction de l’âge (≤ 75 versus ≥ 75), des populations de maladie (réfractaire au lénalidomide et au bortézomib versus non réfractaire aux deux substances actives) et du nombre de traitements antérieurs du myélome (2 versus > 2).

^d La valeur de p est basée sur un test du log-rank stratifié selon les mêmes facteurs de stratification que le modèle de Cox ci-dessus.

Date de gel des données : 7 septembre 2012

Figure 2. Survie sans progression déterminée par l’analyse de la réponse par l’IRAC selon les critères IMWG (test du log-rank stratifié) (population ITT)

La survie globale était le principal critère d’évaluation secondaire de l’étude. Au total, 226 patients du groupe Pom + Dex-DF (74,8 %) et 95 patients du groupe Dex-DE (62,1 %) étaient en vie à la date du gel des données (7 septembre 2012). La médiane de SG des estimations de Kaplan-Meier n’a pas été atteinte pour le groupe Pom + Dex-DF, mais il est attendu qu’elle soit d’au moins 48 semaines, soit la limite inférieure de l’IC à 95 %. Dans le bras Dex-DE, la SG médiane a été de 34 semaines (IC à 95 % : 23,4 ; 39,9). Le taux sans événement à 1 an a été de 52,6 % (± 5,72 %) dans le bras Pom + Dex-DF et de 28,4 % (± 7,51 %) dans le bras Dex-DE. La différence de SG entre les deux groupes de traitement a été statistiquement significative (p < 0,001).

Une synthèse de la survie globale est présentée dans le tableau 10 pour la population ITT. La figure 3 présente la courbe de Kaplan-Meier pour la SG dans la population ITT.

Sur la base des résultats des deux critères de SSP et de SG, le Comité de surveillance indépendant établi pour cette étude a recommandé de terminer l’étude et de faire passer les patients du groupe Dex-DE dans le groupe Pom + Dex-DF.

Tableau 10. Survie globale : population ITT

Remarque : IC = intervalle de confiance. NE = non estimable.

^a La médiane est basée sur l’estimation de Kaplan-Meier.

^b Intervalle de confiance à 95 % pour la durée médiane de survie globale.

^c Sur la base d’un modèle de risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux groupes de traitement.

^d La valeur de P est basée sur un test du log-rank non stratifié.

Date de gel des données : 7 septembre 2012

Figure 3. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population ITT)

Population pédiatrique

Au cours d’une étude de phase I à dose croissante, en ouvert, à bras unique, la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose recommandée pour la phase II (DRP2) du pomalidomide pour les patients pédiatriques a été déterminée à 2,6 mg/m²/jour, administrée par voie orale les Jours 1 à 21 d’un cycle de 28 jours répété.

L’efficacité n’a pas été démontrée au cours d’une étude multicentrique de phase II, en ouvert, en groupes parallèles, menée auprès de 52 patients pédiatriques âgés de 4 à 18 ans, traités par pomalidomide et présentant un gliome de haut grade, un médulloblastome, un épendymome ou un gliome infiltrant du tronc cérébral (Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG), récurrent ou progressif, avec localisation primaire dans le système nerveux central (SNC).

Au cours de l’étude de phase II, deux patients du groupe gliome de haut grade (N = 19) ont obtenu une réponse telle que définie dans le protocole, l’un de ces patients présentant une réponse partielle (RP) et l’autre présentant une maladie stable (MS) à long terme, ayant entraîné une réponse objective (RO) et un taux de MS à long terme de 10,5 % (IC à 95 % : 1,3 ; 33,1). Un patient du groupe épendymome (N = 9) a présenté une MS à long terme, ayant entraîné une RO et un taux de MS à long terme de 11,1 % (IC à 95 % : 0,3 ; 48,2). Aucune RO confirmée ni MS à long terme n’a été observée chez les patients évaluables dans les groupes gliome infiltrant du tronc cérébral (DIPG) (N = 9) et médulloblastome (N = 9). Aucun des 4 groupes parallèles évalués dans cette étude de phase II n’a satisfait au critère d’évaluation principal de réponse objective ou de taux de maladie stable à long terme.

Le profil de sécurité globale du pomalidomide chez les patients pédiatriques était cohérent avec le profil de sécurité connu pour les adultes. Les paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été évalués dans une analyse PK intégrée des études de phase I et de phase II et ne présentaient aucune différence significative avec ceux observés chez les patients adultes (voir rubrique 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration d’une dose orale unique, l’absorption du pomalidomide est d’au moins 73 % et la concentration plasmatique maximale (C_max) est atteinte en 2 à 3 heures. L’exposition systémique (ASC : aire sous la courbe) au pomalidomide augmente de façon approximativement linéaire et dose-proportionnelle. Après administration de doses répétées, le rapport d’accumulation du pomalidomide est de 27 à 31 % sur l’ASC.

L’administration au cours d’un repas hyperlipidique et hypercalorique ralentit la vitesse d’absorption, en diminuant d’environ 27 % la C_max moyenne, mais a un effet minimal sur l’absorption totale, avec une diminution de 8 % de l’ASC moyenne. Par conséquent, le pomalidomide peut être administré au cours ou en dehors des repas.

Distribution

Le volume de distribution apparent (Vd/F) moyen du pomalidomide est de 62 à 138 L à l’état d’équilibre. Après administration d’une dose de 2 mg une fois par jour pendant 4 jours chez des volontaires sains, le pomalidomide est distribué dans le sperme à une concentration représentant environ 67 % de la concentration plasmatique à 4 heures post-dose (approximativement le T_max). In vitro, la liaison des énantiomères du pomalidomide aux protéines plasmatiques humaines est de 12 % à 44 % et n’est pas dépendante de la concentration.

Biotransformation

Le pomalidomide est le principal composant en circulation (environ 70 % de la radioactivité plasmatique) in vivo après administration d’une dose orale unique de [14C]-pomalidomide (2 mg) chez des volontaires sains. Aucun métabolite n’est présent à une concentration > 10 % de la radioactivité de la molécule mère ou de la radioactivité totale dans le plasma.

Les principales voies métaboliques de la radioactivité excrétée sont une hydroxylation suivie d’une glucuroconjugaison ou d’une hydrolyse. In vitro, le CYP1A2 et le CYP3A4 ont été identifiés comme les principales enzymes impliquées dans l’hydroxylation du pomalidomide induite par le CYP, avec des contributions supplémentaires minimes du CYP2C19 et du CYP2D6. Le pomalidomide est également un substrat de la glycoprotéine P in vitro. L’administration concomitante de pomalidomide avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 et de la P-gp ou avec la carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4/5, n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition au pomalidomide. L’administration concomitante de fluvoxamine, un inhibiteur puissant du CYP1A2, et de pomalidomide en présence de kétoconazole a augmenté de 107 % l’exposition moyenne au pomalidomide (intervalle de confiance à 90 % [91 % à 124 %]) par rapport au pomalidomide plus kétoconazole. Dans une seconde étude menée pour évaluer la contribution d’un inhibiteur du CYP1A2 seul aux modifications du métabolisme, l’administration concomitante de la fluvoxamine seule et du pomalidomide a augmenté de 125 % l’exposition moyenne au pomalidomide [intervalle de confiance à 90 %, 98 % à 157 %] par rapport au pomalidomide administré seul. En cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple, ciprofloxacine, énoxacine et fluvoxamine) avec le pomalidomide, réduire la dose de pomalidomide de 50 %. Après administration de pomalidomide chez des fumeurs, le tabagisme étant connu comme étant un inducteur de l’isoenzyme CYP1A2, il n’a pas été observé d’effet cliniquement pertinent concernant l’exposition au pomalidomide par rapport à celle observée chez les non-fumeurs.

Sur la base des données in vitro, le pomalidomide n’est pas un inhibiteur ou un inducteur des isoenzymes du cytochrome P-450 et il n’inhibe aucun des transporteurs de médicaments qui ont été étudiés. Aucune interaction cliniquement pertinente n’est attendue en cas d’administration concomitante du pomalidomide avec des substrats de ces voies.

Élimination

La demi-vie plasmatique du pomalidomide est d’environ 9,5 heures chez les volontaires sains et d’environ 7,5 heures chez les patients atteints d’un myélome multiple. La clairance corporelle totale (Cl/F) moyenne est d’environ 7 à 10 L/h.

Après administration d’une dose orale unique de [14C]-pomalidomide (2 mg) chez des volontaires sains, environ 73 % et 15 % de la dose radioactive sont éliminés dans les urines et les fèces respectivement, 2 % et 8 % du radiocarbone administré étant éliminés sous forme de pomalidomide dans les urines et les fèces.

Le pomalidomide est fortement métabolisé avant l’élimination, les métabolites en résultant étant éliminés essentiellement par voie urinaire. Les 3 métabolites majeurs présents dans les urines (formés par hydrolyse ou hydroxylation suivie d’une glucuroconjugaison) représentent environ 23 %, 17 % et 12 %, respectivement, de la dose éliminée dans les urines.

Les métabolites dépendants du CYP représentent environ 43 % de la radioactivité totale éliminée, tandis que les métabolites hydrolytiques non dépendants du CYP représentent 25 % de celle-ci, l’élimination du pomalidomide sous forme inchangée représentant 10 % (2 % dans les urines et 8 % dans les fèces).

Pharmacocinétique (PK) de population

Selon une analyse PK de population utilisant un modèle bicompartimental, la clairance apparente (Cl/F) et le volume apparent de distribution dans le compartiment central (V2/F) sont comparables chez les volontaires sains et les patients présentant un myélome multiple. Dans les tissus périphériques, le pomalidomide a été majoritairement capté par les tumeurs, avec une clairance intercompartimentale apparente (Q/F) et un volume apparent de distribution dans le compartiment périphérique (V3/F) 3,7 fois et 8 fois plus élevés, respectivement, que chez les sujets sains.

Population pédiatrique

Suite à une dose orale unique de pomalidomide administrée à des enfants et jeunes adultes présentant une tumeur cérébrale primaire récurrente ou progressive, le T_max médian a été de 2 à 4 heures après la prise de la dose et correspondait à une moyenne géométrique des valeurs C_max (% CV) de 74,8 (59,4 %), 79,2 (51,7 %) et 104 (18,3 %) ng/mL aux doses de 1,9, 2,6 et 3,4 mg/m², respectivement. L’ASC_0-24 et l’ASC_0-inf ont suivi des tendances similaires, avec une exposition totale comprise entre 700 et 800 h•ng/mL environ aux 2 doses inférieures, et 1 200 h•ng/mL environ à la dose la plus élevée. Les estimations de la demi-vie se situaient entre 5 et 7 heures environ. Aucune tendance claire n’a pu être mise en évidence avec une stratification en fonction de l’âge ou de l’usage de stéroïdes à la DMT. Dans l’ensemble, les données suggèrent que l’ASC a augmenté de manière quasiment proportionnelle à l’augmentation de la dose de pomalidomide, alors que l’augmentation de la C_max était généralement proportionnellement inférieure.

La pharmacocinétique du pomalidomide après des administrations orales de doses allant de 1,9 mg/m²/jour à 3,4 mg/m²/jour a été déterminée pour 70 patients âgés de 4 à 20 ans dans une analyse intégrée d’une étude de phase I et de phase II portant sur des tumeurs cérébrales pédiatriques récurrentes ou progressives. Les profils de concentrations-temps du pomalidomide ont été décrits de manière adéquate par un modèle de PK à compartiment unique avec une absorption et une élimination de premier ordre. Le pomalidomide a présenté une PK linéaire et invariante dans le temps avec une variabilité modérée. Les valeurs typiques de Cl/F, Vc/F, Ka et temps de latence du pomalidomide étaient de 3,94 L/h, 43,0 L, 1,45 h-1 et 0,454 h, respectivement. La demi-vie d’élimination terminale du pomalidomide était de 7,33 heures. Excepté pour la surface corporelle (SC), aucune des covariables testées, notamment l’âge et le sexe, n’a eu d’effet sur la PK du pomalidomide. Bien que la SC ait été identifiée comme une covariable statistiquement significative des valeurs de Cl/F et Vc/F du pomalidomide, l’impact de la SC sur les paramètres d’exposition n’a pas été considéré comme cliniquement significatif.

De manière générale, il n’existe aucune différence significative de PK du pomalidomide entre les enfants et les patients adultes.

Personnes âgées

Selon les analyses pharmacocinétiques de population chez des sujets sains et des patients présentant un myélome multiple, aucun effet significatif de l’âge (19– 83 ans) sur la clairance du pomalidomide administré par voie orale n’est observé. Au cours des études cliniques, aucune adaptation posologique n’a été nécessaire chez les patients âgés (> 65 ans) exposés au pomalidomide (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Les analyses pharmacocinétiques de population ont révélé que les paramètres pharmacocinétiques du pomalidomide n’étaient pas significativement modifiés chez les patients présentant une insuffisance rénale (définie par la clairance de la créatinine ou le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) par rapport aux patients dont la fonction rénale était normale (ClCr ≥ 60 mL/minute). L’exposition systémique (ASC) normalisée moyenne au pomalidomide était de 98,2 % avec un intervalle de confiance à 90 % (77,4 % à 120,6 %) chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe ≥ 30 et ≤ 45 mL/minute/1,73 m²) par rapport aux patients dont la fonction rénale était normale. L’exposition systémique (ASC) normalisée moyenne au pomalidomide était de 100,2 % avec un intervalle de confiance à 90 % (79,7 % à 127,0 %) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse (ClCr < 30 mL/minute ou DFGe < 30 mL/minute/1,73 m²) par rapport aux patients dont la fonction rénale était normale. L’exposition systémique (ASC) normalisée moyenne au pomalidomide était augmentée de 35,8 % avec un IC à 90 % (7,5 % à 70,0 %) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère nécessitant des dialyses (ClCr < 30 mL/minute nécessitant des dialyses) par rapport aux patients dont la fonction rénale était normale. Les variations moyennes de l’exposition au pomalidomide dans chacun de ces groupes d’insuffisants rénaux ne nécessitent pas d’adaptation de la dose.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques étaient légèrement modifiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique (définie selon les critères de Child-Pugh) par rapport aux sujets sains. Par rapport aux sujets sains, l’exposition moyenne au pomalidomide était augmentée de 51 % (intervalle de confiance à 90 % [9 % à 110 %]) chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, de 58 % (intervalle de confiance à 90 % [13 % à 119 %]) chez ceux présentant une insuffisance hépatique modérée et de 72 % (intervalle de confiance à 90 %, [24 % à 138 %]) chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Ces augmentations moyennes de l’exposition au pomalidomide dans chacun de ces groupes d’insuffisance hépatique ne nécessitent pas d’adaptation de la dose ou du schéma posologique (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Etudes de toxicologie en administration répétée

Chez le rat, l’administration chronique de pomalidomide aux doses de 50, 250 et 1 000 mg/kg/jour pendant 6 mois a été bien tolérée. Aucun effet indésirable n’a été observé aux doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour (rapport d’exposition égal à 175 comparativement à une dose clinique de 4 mg).

Chez le singe, le pomalidomide a été évalué au cours d’études en administration répétée d’une durée allant jusqu’à 9 mois. Dans ces études, les singes ont présenté une sensibilité plus élevée que les rats aux effets du pomalidomide. Les principales toxicités observées chez le singe étaient associées aux systèmes hématopoïétique et lymphoréticulaire. Dans l’étude de 9 mois chez le singe aux doses de 0,05 ; 0,1 et 1 mg/kg/jour, une morbidité et l’euthanasie précoce de 6 animaux ont été observées à la dose de 1 mg/kg ; elles ont été imputées aux effets immunosuppresseurs (infection staphylococcique, diminution des lymphocytes du sang périphérique, inflammation chronique du côlon, déplétion lymphoïde à l’histologie et hypocellularité médullaire) aux expositions élevées au pomalidomide (rapport d’exposition égal à 15 comparativement à une dose clinique de 4 mg). Ces effets immunosuppresseurs ont entraîné l’euthanasie précoce de 4 singes en raison d’un mauvais état de santé (selles liquides, perte d’appétit, diminution de l’apport alimentaire et perte de poids) ; l’examen histopathologique de ces animaux a révélé une inflammation chronique du côlon et une atrophie des villosités de l’intestin grêle. Une infection staphylococcique a été observée chez 4 singes ; 3 de ces animaux ont répondu à une antibiothérapie et 1 est décédé sans traitement. De plus, des observations compatibles avec une leucémie aiguë myéloblastique ont entraîné l’euthanasie de 1 singe ; les observations cliniques et la pathologie clinique et/ou les anomalies médullaires relevées chez cet animal étaient compatibles avec une immunosuppression.

Une prolifération minime ou légère des canaux biliaires accompagnée d’augmentations des ALAT et des Gamma GT a également été observée à la dose de 1 mg/kg/jour. L’examen des animaux soumis à une période de réversibilité a indiqué que tous les effets liés au traitement étaient réversibles dans les 8 semaines suivant l’arrêt du traitement, à l’exception de la prolifération des canaux biliaires intrahépatiques observée chez 1 animal du groupe 1 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observé (DSENO) a été de 0,1 mg/kg/jour (rapport d’exposition égal à 0,5 comparativement à une dose clinique de 4 mg).

Génotoxicité/Carcinogénicité

Le pomalidomide n’a pas été mutagène au cours des essais de mutation sur cellules bactériennes et cellules de mammifères et n’a pas induit d’aberrations chromosomiques dans des lymphocytes de sang périphérique humains ni de formation de micronoyaux dans les érythrocytes polychromatiques dans la moelle osseuse de rats ayant reçu des doses allant jusqu’à 2 000 mg/kg/jour. Aucune étude de cancérogenèse n’a été réalisée.

Fertilité et développement embryonnaire précoce

Au cours d’une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat, le pomalidomide a été administré chez les mâles et les femelles aux doses de 25, 250 et 1 000 mg/kg/jour. L’examen de l’utérus le 13^e jour de gestation a révélé une diminution du nombre moyen d’embryons viables et une augmentation des échecs post-implantatoires à toutes les doses. Par conséquent, la DSENO pour ces effets était < 25 mg/kg/jour (l’ASC_24h était de 39 960 ng•h/mL [nanogrammes•heure/millilitre] à cette dose la plus faible testée et le rapport d’exposition était de 99 comparativement à une dose clinique de 4 mg). Lorsque les mâles traités dans cette étude ont été accouplés avec les femelles non traitées, tous les paramètres utérins ont été comparables à ceux des témoins. Sur la base de ces résultats, les effets observés ont été imputés au traitement des femelles.

Développement embryonnaire et fœtal

Chez le rat et le lapin, le pomalidomide a été tératogène lorsqu’il a été administré pendant la phase d’organogenèse majeure. Au cours d’une étude de toxicité sur le développement embryo-fœtal chez le rat, des malformations consistant en une absence de vessie, absence de thyroïde et fusion et défaut d’alignement des vertèbres thoraciques et lombaires (arcs centraux et/ou neuraux) ont été observées à toutes les doses (25, 250 et 1 000 mg/kg/jour).

Aucune toxicité maternelle n’a été observée au cours de cette étude. Par conséquent, la DSENO maternelle a été de 1 000 mg/kg/jour et la DSENO en termes de toxicité sur le développement a été < 25 mg/kg/jour (l’ASC_24h était de 34 340 ng•h/mL le 17^e jour de gestation à cette dose la plus faible testée et le rapport d’exposition était de 85 comparativement à une dose clinique de 4 mg). Chez le lapin, le pomalidomide administré à des doses allant de 10 à 250 mg/kg a induit des malformations embryonnaires et fœtales. Une augmentation des anomalies cardiaques a été observée à toutes les doses, avec une incidence significativement plus élevée à la dose de 250 mg/kg/jour. Aux doses de 100 et 250 mg/kg/jour, de légères augmentations des échecs post-implantatoires et de légères diminutions du poids des fœtus ont été relevées. A la dose de 250 mg/kg/jour, les malformations fœtales consistaient en des anomalies des membres (flexion et/ou rotation des membres antérieurs et/ou postérieurs, doigts non attachés ou absents) et des malformations osseuses associées (absence d’ossification métacarpienne, défaut d’alignement des phalanges et métacarpes, doigt absent, absence d’ossification des phalanges et tibia court non ossifié ou courbé), dilatation modérée du ventricule latéral du cerveau, position anormale de l’artère sous-clavière droite, absence du lobe intermédiaire du poumon, implantation basse des reins, modifications de la morphologie hépatique, ossification absente ou incomplète du pelvis, augmentation du nombre moyen de côtes thoraciques surnuméraires et diminution du nombre moyen de tarses ossifiés. Une faible réduction de la prise de poids des mères, une diminution significative des triglycérides et une diminution significative des poids absolu et relatif de la rate ont été observées aux doses de 100 et 250 mg/kg/jour. La DSENO maternelle a été de 10 mg/kg/jour et la DSENO sur le développement a été < 10 mg/kg/jour (l’ASC_24h était de 418 ng•h/mL le 19^e jour de gestation à cette dose la plus faible testée, soit une valeur similaire à celle obtenue avec une dose clinique de 4 mg).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

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6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule

Isomalt (E953), amidon de maïs prégélatinisé, fumarate de stéaryle sodique.

Enveloppe de la gélule

Gélatine, bleu brillant FCF (E133), dioxyde de titane (E171), érythrosine (E127), encre d’impression noire.

Encre d’impression

Gomme laque (E904), solution concentrée d'ammoniaque, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les gélules sont conditionnées sous plaquettes ou plaquettes prédécoupées unitaires en (PVC/PCTFE(Aclar)/Aluminium) ou sous plaquettes ou plaquettes prédécoupées unitaires en (OPA/ Aluminium/PVC/Aluminium).

Présentations :

Plaquettes (PVC/PCTFE (Aclar)/Aluminium) et plaquettes (OPA/ Aluminium/PVC/Aluminium) :

14 gélules (plaquettes)

14 × 1 gélules (plaquettes prédécoupées unitaires)

21 gélules (plaquettes)

21 × 1 gélules (plaquettes prédécoupées unitaires)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les gélules ne doivent pas être ouvertes ou écrasées. Si la poudre de pomalidomide entre en contact avec la peau, la peau doit être lavée immédiatement et abondamment au savon et à l’eau. En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment à l’eau.

Les professionnels de santé et les aidants doivent porter des gants à usage unique pour manipuler la plaquette ou la gélule. Les gants doivent ensuite être retirés avec précaution afin d’éviter une exposition cutanée, placés dans un sac plastique en polyéthylène à fermeture hermétique et éliminés conformément à la réglementation en vigueur. Les mains doivent ensuite être soigneusement lavées au savon et à l’eau. Les femmes enceintes ou qui pensent l’être ne doivent pas manipuler la plaquette ou la gélule (voir rubrique 4.4).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Les médicaments non utilisés doivent être rapportés à un pharmacien à la fin du traitement.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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Laboratorio Reig Jofre, S.A.

Gran Capitan, 10

08970 Sant Joan Despí - Barcelone

ESPAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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· 34009 303 105 8 8 : 14 gélules sous plaquettes (PVC/PCTFE (Aclar)-Alu).

· 34009 303 105 9 5 : 14 X 1 gélules sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PCTFE (Aclar)-Alu).

· 34009 303 106 0 1 : 21 gélules sous plaquettes (PVC/PCTFE (Aclar)-Alu).

· 34009 303 106 1 8 : 21 X 1 gélules sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PCTFE (Aclar)-Alu).

· 34009 303 106 2 5 : 14 gélules sous plaquettes (OPA/Alu/PVC/Alu).

· 34009 303 106 3 2 : 14 X 1 gélules sous plaquettes prédécoupées unitaires (OPA/Aluminium/PVC/Alu).

· 34009 303 106 4 9 : 21 gélules sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Alu).

· 34009 303 106 5 6 : 21 X 1 gélules sous plaquettes prédécoupées unitaires (OPA/Aluminium/PVC/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

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Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

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Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie ou en maladies du sang.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement :

· pour tous les patients : la prescription nécessite la signature de l'accord de soins et la remise d’un carnet patient.

· pour les femmes en âge de procréer :

o la prescription est limitée à une durée de traitement de 4 semaines au maximum;

o un test de grossesse doit être effectué au moins toutes les 4 semaines, dans les 3 jours précédant la prescription ; la date et le résultat de ce test doivent être mentionnés dans le carnet patient ;

o la délivrance doit être effectuée au plus tard 7 jours après la prescription et après avoir vérifié la date et le résultat du test de grossesse ; la date de délivrance doit être mentionnée dans le carnet patient.

ANSM - Mis à jour le : 26/02/2025

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule

Pomalidomide

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu'est-ce que POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule ?

3. Comment prendre POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Autres immunosuppresseurs - code ATC : L04AX06

Qu’est-ce que POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule

POMALIDOMIDE REIG JOFRE contient la substance active « pomalidomide ». Ce médicament est apparenté au thalidomide et appartient à un groupe de médicaments qui modifient le fonctionnement du système immunitaire (les défenses naturelles de l’organisme).

Dans quels cas POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule est-il utilisé

POMALIDOMIDE REIG JOFRE est utilisé pour traiter les adultes chez lesquels un type de cancer appelé « myélome multiple » a été diagnostiqué.

Il est utilisé en association avec :

· deux autres médicaments — appelés le « bortézomib » (un type de médicament de chimiothérapie) et la « dexaméthasone » (un médicament anti-inflammatoire) chez les personnes ayant reçu au moins un autre traitement, y compris le lénalidomide.

Ou

· un autre médicament — appelé la « dexaméthasone » chez les personnes dont le myélome s’est aggravé bien qu’elles aient reçu au moins deux autres traitements, y compris le lénalidomide et le bortézomib.

Qu’est-ce que le myélome multiple

Le myélome multiple est un type de cancer qui affecte un certain type de globules blancs (appelés « plasmocytes »). Ces cellules prolifèrent de façon incontrôlée et s’accumulent dans la moelle osseuse. Cela entraîne une atteinte des os et des reins.

En général, le myélome multiple ne peut être guéri. Cependant, le traitement peut faire régresser les signes et symptômes de la maladie ou les faire disparaître pendant un certain temps, ce qui est appelé une « réponse ».

Comment agit POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule

POMALIDOMIDE REIG JOFRE agit de plusieurs façons différentes :

· en arrêtant le développement des cellules myélomateuses ;

· en stimulant le système immunitaire pour attaquer les cellules cancéreuses ;

· en arrêtant la formation de vaisseaux sanguins irriguant les cellules cancéreuses.

Bénéfice lié à l'utilisation de POMALIDOMIDE REIG JOFRE en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

Lorsque POMALIDOMIDE REIG JOFRE est utilisé en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez les personnes ayant reçu au moins un autre traitement, il peut prévenir l’aggravation du myélome multiple :

· En moyenne, POMALIDOMIDE REIG JOFRE utilisé en association avec le bortézomib et la dexaméthasone a prévenu la récidive du myélome multiple pendant une durée allant jusqu’à 11 mois, par rapport à 7 mois chez les patients ayant uniquement utilisé le bortézomib et la dexaméthasone.

Bénéfice lié à l'utilisation de POMALIDOMIDE REIG JOFRE avec la dexaméthasone

Lorsque POMALIDOMIDE REIG JOFRE est utilisé en association avec la dexaméthasone chez les personnes ayant reçu au moins deux autres traitements, il peut prévenir l’aggravation du myélome multiple :

· En moyenne, POMALIDOMIDE REIG JOFRE utilisé en association avec la dexaméthasone a prévenu la récidive du myélome multiple pendant une durée allant jusqu’à 4 mois, par rapport à 2 mois chez les patients ayant utilisé la dexaméthasone seule.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule ? Redirection vers le haut de page

Ne prenez jamais POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule

· si vous êtes allergique au pomalidomide ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6. Si vous pensez que vous pourriez être allergique, demandez conseil à votre médecin ;

· si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous planifiez une grossesse, car un effet nocif de POMALIDOMIDE REIG JOFRE est attendu pour l’enfant à naître. (Les hommes et les femmes prenant ce médicament doivent lire la rubrique « Grossesse, contraception et allaitement — Informations pour les femmes et les hommes » ci-dessous) ;

· si vous êtes susceptible de démarrer une grossesse, sauf si vous prenez toutes les mesures nécessaires pour ne pas être enceinte (voir « Grossesse, contraception et allaitement — Informations pour les femmes et les hommes »). Si vous êtes susceptible de démarrer une grossesse, votre médecin notera à chaque prescription que les mesures nécessaires ont été prises et vous en donnera confirmation.

Si vous ne savez pas si l’une des situations ci-dessus vous concerne, adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre POMALIDOMIDE REIG JOFRE.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre POMALIDOMIDE REIG JOFRE :

· si vous avez des antécédents de caillots sanguins. Pendant le traitement par POMALIDOMIDE REIG JOFRE, le risque de formation de caillots sanguins dans les veines et les artères est augmenté. Votre médecin pourra vous prescrire des traitements supplémentaires (tels que la warfarine) ou diminuer la dose de POMALIDOMIDE REIG JOFRE pour réduire le risque de formation de caillots sanguins ;

· si vous avez développé une réaction allergique telle qu’une éruption cutanée, des démangeaisons, un gonflement, des sensations vertigineuses ou des difficultés pour respirer pendant un traitement par des médicaments apparentés appelés « thalidomide » ou « lénalidomide » ;

· si vous avez eu une crise cardiaque, si vous avez une insuffisance cardiaque, si vous avez des difficultés respiratoires, ou si vous fumez, si vous avez une pression artérielle élevée ou un taux de cholestérol élevé ;

· si vous avez une charge tumorale élevée dans tout l’organisme, y compris dans la moelle osseuse. Cela peut entraîner une affection au cours de laquelle la destruction des cellules tumorales entraîne des taux anormaux de substances chimiques dans le sang, et peut provoquer une insuffisance rénale. Cette affection peut également provoquer des battements de cœur irréguliers. Cette complication est appelée syndrome de lyse tumorale ;

· si vous présentez ou avez présenté dans le passé une neuropathie (atteinte des nerfs entraînant des picotements ou une douleur dans les mains ou les pieds) ;

· si vous avez ou avez eu dans le passé une hépatite B. Le traitement par POMALIDOMIDE REIG JOFRE peut provoquer une réactivation du virus de l’hépatite B chez les patients porteurs du virus, entraînant une récidive de l’infection. Votre médecin doit déterminer si vous avez eu dans le passé une hépatite B ;

· si vous présentez ou avez présenté simultanément plusieurs symptômes parmi les suivants : éruption cutanée sur le visage ou éruption cutanée étendue, rougeurs cutanées, fièvre élevée, symptômes ressemblant à ceux de la grippe, augmentation du volume des ganglions lymphatiques (signes de réaction cutanée sévère appelée réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse, nécrolyse épidermique toxique [NET] ou syndrome de Stevens-Johnson [SSJ]. Voir également rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »).

Il est important de noter que les patients atteints d’un myélome multiple traités par pomalidomide peuvent développer d’autres types de cancers. Par conséquent, votre médecin doit évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque lorsque ce médicament vous est prescrit.

A tout moment pendant ou après votre traitement, informez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous développez une vision trouble ou double, ou une perte de la vision, une difficulté à parler, une faiblesse dans un bras ou une jambe, un changement dans votre façon de marcher ou des problèmes d’équilibre, un engourdissement persistant, une diminution ou une perte de sensation, une perte de mémoire ou de la confusion. Tous ces symptômes peuvent être révélateurs d’une maladie du cerveau grave et potentiellement fatale connue sous le nom de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Si vous présentiez ces symptômes avant le traitement par POMALIDOMIDE REIG JOFRE, informez votre médecin de toute modification de ceux-ci.

A la fin du traitement, vous devrez rapporter toutes les gélules non utilisées à votre pharmacien.

Enfants et adolescents

L’utilisation de POMALIDOMIDE REIG JOFRE n’est pas recommandée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.

Autres médicaments et POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule

Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, car POMALIDOMIDE REIG JOFRE peut modifier la façon dont certains autres médicaments agissent. De même, certains autres médicaments peuvent modifier la façon dont POMALIDOMIDE REIG JOFRE agit.

En particulier, prévenez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre POMALIDOMIDE REIG JOFRE si vous prenez l’un des médicaments suivants :

· certains médicaments antifongiques tels que le kétoconazole ;

· certains antibiotiques (par exemple, ciprofloxacine, énoxacine) ;

· certains antidépresseurs tels que la fluvoxamine.

Grossesse, contraception et allaitement — Informations pour les femmes et les hommes

Les recommandations ci-dessous doivent être suivies, comme il est expliqué dans le programme de prévention de la grossesse de POMALIDOMIDE REIG JOFRE. Les femmes et les hommes traités par POMALIDOMIDE REIG JOFRE ne doivent pas procréer, car des effets nocifs du pomalidomide sont attendus pour le bébé à naître. Vous-même et votre partenaire devez utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant la prise de ce médicament.

Femmes

Ne prenez pas POMALIDOMIDE REIG JOFRE si vous êtes enceinte, si vous pensez l’être ou si vous envisagez une grossesse, car des effets nocifs de ce médicament sont attendus pour le bébé à naître. Avant de commencer le traitement, vous devez informer votre médecin si vous êtes susceptible de devenir enceinte, même si cela vous semble improbable.

Si vous êtes susceptible de devenir enceinte :

· vous devez utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement, pendant toute la durée de celui-ci et pendant au moins 4 semaines après l’arrêt du traitement. Votre médecin vous conseillera sur les méthodes de contraception adaptées à votre cas ;

· lors de chaque prescription, votre médecin s’assurera que vous savez quelles mesures nécessaires vous devez prendre pour éviter une grossesse ;

· votre médecin demandera que soit réalisé un test de grossesse avant le traitement, au moins toutes les 4 semaines pendant le traitement et au moins 4 semaines après la fin du traitement.

Si vous découvrez que vous êtes enceinte malgré les mesures de prévention de la grossesse :

· vous devrez arrêter immédiatement le traitement et consulter aussitôt votre médecin.

Allaitement

On ne sait pas si POMALIDOMIDE REIG JOFRE passe dans le lait maternel. Si vous allaitez ou si vous avez l’intention d’allaiter, parlez-en à votre médecin. Il vous dira si vous devez arrêter ou poursuivre l’allaitement.

Hommes

POMALIDOMIDE REIG JOFRE passe dans le sperme humain.

· Si votre partenaire est enceinte ou susceptible de le devenir, vous devez utiliser des préservatifs pendant toute la durée de votre traitement et pendant 7 jours après la fin du traitement.

· Si votre partenaire découvre qu’elle est enceinte pendant votre traitement par POMALIDOMIDE REIG JOFRE, informez-en immédiatement votre médecin. Votre partenaire devra également en informer immédiatement son médecin.

Vous ne devez pas faire de don de sperme pendant le traitement et pendant 7 jours après la fin du traitement.

Dons de sang et analyses de sang

Vous ne devez pas faire de dons de sang pendant le traitement et pendant 7 jours après la fin du traitement.

Des analyses de sang seront effectuées avant le traitement par POMALIDOMIDE REIG JOFRE et à intervalles réguliers pendant le traitement car le médicament peut entraîner une diminution du nombre de cellules sanguines qui contribuent à lutter contre les infections (globules blancs) et du nombre de cellules qui contribuent à arrêter les saignements (plaquettes).

Votre médecin vous demandera de faire réaliser une analyse de sang :

· avant le traitement ;

· chaque semaine pendant les 8 premières semaines de traitement ;

· puis au moins une fois par mois pendant toute la durée de votre traitement par POMALIDOMIDE REIG JOFRE.

En fonction des résultats de ces analyses, votre médecin pourra modifier votre dose de POMALIDOMIDE REIG JOFRE ou arrêter votre traitement. Le médecin pourra également modifier la dose ou arrêter le traitement selon votre état de santé général.

POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule avec des aliments et boissons

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Certains patients peuvent présenter une fatigue, des sensations vertigineuses, des évanouissements, une confusion ou une diminution de la vigilance pendant le traitement par POMALIDOMIDE REIG JOFRE. Si c’est votre cas, vous ne devez pas conduire de véhicules ni utiliser d’outils ou machines.

POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule contient de l’isomalt

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule ? Redirection vers le haut de page

POMALIDOMIDE REIG JOFRE doit vous être prescrit par un médecin expérimenté dans le traitement du myélome multiple.

Veillez à toujours prendre vos médicaments en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute.

Quand prendre POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule avec d'autres médicaments

POMALIDOMIDE REIG JOFRE avec le bortézomib et la dexaméthasone

· Reportez-vous aux notices du bortézomib et de la dexaméthasone pour obtenir plus d’informations sur l’utilisation et les effets de ces médicaments.

· POMALIDOMIDE REIG JOFRE, le bortézomib et la dexaméthasone sont pris en suivant des « cycles de traitement ». La durée de chaque cycle est de 21 jours (3 semaines).

· Reportez-vous au tableau ci-dessous pour savoir quels médicaments vous devez prendre chaque jour du cycle de 3 semaines :

o Chaque jour, consultez le tableau et trouvez le jour exact pour savoir quels médicaments prendre.

o Certains jours, vous prendrez les 3 médicaments, d’autres jours vous ne prendrez que 2 médicaments ou 1 seul, et d’autres jours encore, vous n'en prendrez aucun.

POM : POMALIDOMIDE REIG JOFRE ; BOR : Bortézomib ; DEX : Dexaméthasone

· A la fin de chaque cycle de 3 semaines, commencez un nouveau cycle.

POMALIDOMIDE REIG JOFRE avec la dexaméthasone uniquement

· Reportez-vous à la notice de la dexaméthasone pour obtenir plus d’informations sur l’utilisation et les effets de ce médicament.

· POMALIDOMIDE REIG JOFRE et la dexaméthasone sont pris en suivant des « cycles de traitement ». La durée de chaque cycle est de 28 jours (4 semaines).

· Reportez-vous au tableau ci-dessous pour savoir quels médicaments vous devez prendre chaque jour du cycle de 4 semaines :

o Chaque jour, consultez le tableau et trouvez le jour exact pour savoir quels médicaments prendre.

o Certains jours, vous prendrez les deux médicaments, d’autres jours vous ne prendrez qu’un seul médicament, et d’autres jours encore, vous n'en prendrez aucun.

POM : POMALIDOMIDE REIG JOFRE ; DEX : Dexaméthasone

A la fin de chaque cycle de 4 semaines, commencez un nouveau cycle.

Dose de POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule avec les autres médicaments

POMALIDOMIDE REIG JOFRE avec le bortézomib et la dexaméthasone

· La dose initiale recommandée de POMALIDOMIDE REIG JOFRE est de 4 mg par jour.

· La dose initiale recommandée de bortézomib sera déterminée par votre médecin en fonction de votre taille et de votre poids (1,3 mg/m² de surface corporelle).

· La dose initiale recommandée de dexaméthasone est de 20 mg par jour. Toutefois, si vous êtes âgé(e) de plus de 75 ans, la dose initiale recommandée sera de 10 mg par jour.

POMALIDOMIDE REIG JOFRE avec la dexaméthasone uniquement

· La dose recommandée de POMALIDOMIDE REIG JOFRE est de 4 mg par jour.

· La dose initiale recommandée de dexaméthasone est de 40 mg par jour. Toutefois, si vous êtes âgé(e) de plus de 75 ans, la dose initiale recommandée sera de 20 mg par jour.

Il pourra être nécessaire que votre médecin diminue la dose de POMALIDOMIDE REIG JOFRE, du bortézomib ou de la dexaméthasone ou arrête l’un ou plusieurs de ces médicaments en fonction des résultats de vos analyses de sang, de votre état de santé général ou des autres médicaments que vous pouvez prendre (par exemple, ciprofloxacine, énoxacine et fluvoxamine) ou si vous présentez des effets indésirables dus au traitement (en particulier éruption cutanée ou gonflement).

Si vous souffrez de problèmes hépatiques ou rénaux, votre médecin vous surveillera très étroitement pendant le traitement par ce médicament.

Comment prendre POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule

· N’ouvrez pas les gélules, ne les cassez pas et ne les mâchez pas. Si la poudre d’une gélule ouverte de POMALIDOMIDE REIG JOFRE entre en contact avec la peau, lavez immédiatement et abondamment la peau au savon et à l’eau.

· Les professionnels de santé, les aidants et les membres de la famille doivent porter des gants à usage unique pour manipuler la plaquette ou la gélule. Les gants doivent ensuite être retirés avec précaution afin d’éviter une exposition cutanée, placés dans un sac plastique en polyéthylène à fermeture hermétique et éliminés conformément à la réglementation en vigueur. Les mains doivent ensuite être soigneusement lavées au savon et à l’eau. Les femmes enceintes ou qui pensent l’être ne doivent pas manipuler la plaquette ou la gélule.

· Avalez les gélules entières, de préférence avec de l’eau.

· Vous pouvez prendre les gélules au cours ou en dehors des repas.

· Prenez POMALIDOMIDE REIG JOFRE à peu près à la même heure chaque jour.

Pour extraire la gélule de la plaquette, appuyez sur une extrémité uniquement de la gélule pour la pousser à travers la pellicule d’aluminium. N’exercez pas de pression sur le centre de la gélule car cela peut provoquer sa rupture.

Votre médecin vous indiquera comment et à quel moment vous devez prendre POMALIDOMIDE REIG JOFRE si vous avez des problèmes rénaux et que vous êtes sous dialyse.

Durée du traitement par POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule

Vous devez poursuivre les cycles de traitement jusqu’à ce que votre médecin vous dise d’arrêter.

Si vous avez pris plus de POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule que vous n’auriez dû

Si vous avez pris plus de POMALIDOMIDE REIG JOFRE que vous n’auriez dû, consultez un médecin ou rendez-vous immédiatement à l’hôpital. Emportez la boîte de médicament.

Si vous oubliez de prendre POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule

Si vous avez oublié de prendre POMALIDOMIDE REIG JOFRE un jour où vous auriez dû le prendre, prenez la prochaine gélule à l’heure habituelle le lendemain. Ne prenez pas de gélule supplémentaire pour compenser la dose de POMALIDOMIDE REIG JOFRE que vous avez oublié de prendre la veille.

Si vous arrêtez de prendre POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables graves

Si vous présentez l’un des effets indésirables graves suivants, arrêtez de prendre POMALIDOMIDE REIG JOFRE et consultez immédiatement un médecin, un traitement médical d’urgence pourra être nécessaire :

· fièvre, frissons, maux de gorge, toux, aphtes ou tout autre signe d’infection (causée par la diminution du nombre de globules blancs qui combattent les infections) ;

· saignements ou hématomes (« bleus ») inexpliqués, y compris saignements de nez et saignements des intestins ou de l’estomac (dus aux effets du médicament sur les cellules sanguines appelées « plaquettes ») ;

· respiration rapide, pouls rapide, fièvre et frissons, peu ou pas d'urines émises, nausées et vomissements, confusion, perte de connaissance (liée à une infection du sang appelée sepsis ou choc septique) ;

· diarrhée sévère, persistante ou sanglante (éventuellement avec des douleurs abdominales ou de la fièvre) causée par une bactérie appelée Clostridium difficile ;

· douleur dans la poitrine ou douleur et gonflement dans les jambes, en particulier dans le bas de la jambe ou le mollet (causés par des caillots sanguins) ;

· essoufflement (causé par une infection pulmonaire grave, une inflammation pulmonaire, une insuffisance cardiaque ou un caillot sanguin) ;

· gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge pouvant entraîner des difficultés pour respirer (dû à des types graves de réaction allergique appelés angiœdème et réaction anaphylactique) ;

· certains types de cancers de la peau (carcinome spinocellulaire et carcinome basocellulaire), qui peuvent provoquer des modifications de l’aspect de la peau ou l’apparition d’excroissances sur la peau. Si vous remarquez des modifications de votre peau pendant le traitement par POMALIDOMIDE REIG JOFRE, informez-en votre médecin le plus tôt possible ;

· récidive de l’hépatite B, pouvant provoquer un jaunissement de la peau et du blanc de l’œil, des urines foncées, une douleur du côté droit de l’abdomen, une fièvre et des nausées ou vomissements. Si vous présentez l’un de ces symptômes, informez-en immédiatement votre médecin ;

· éruption cutanée étendue, fièvre élevée, augmentation du volume des ganglions lymphatiques et atteinte d’autres organes (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, appelée également syndrome DRESS ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse, nécrolyse épidermique toxique ou syndrome de Stevens-Johnson). Si vous développez ces symptômes, arrêtez de prendre le pomalidomide et contactez immédiatement votre médecin ou un autre professionnel de santé. Voir également rubrique 2.

Si vous présentez l’un des effets indésirables graves répertoriés ci-dessus, arrêtez de prendre POMALIDOMIDE REIG JOFRE et consultez immédiatement un médecin : un traitement médical d’urgence pourra être nécessaire.

Autres effets indésirables

Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :

· essoufflement (dyspnée) ;

· infections pulmonaires (pneumonie et bronchite) ;

· infections du nez, des sinus et de la gorge, causées par des bactéries ou des virus ;

· symptômes pseudo-grippaux (grippe) ;

· taux faible de globules rouges, pouvant provoquer une anémie entraînant une fatigue et une faiblesse ;

· taux faibles de potassium dans le sang (hypokaliémie), pouvant provoquer une faiblesse, des crampes musculaires, des douleurs musculaires, des palpitations, des picotements ou un engourdissement, une dyspnée, des changements d'humeur ;

· taux de sucre élevé dans le sang ;

· battements de cœur rapides et irréguliers (fibrillation auriculaire) ;

· perte d’appétit ;

· constipation, diarrhée ou nausées ;

· vomissements ;

· douleurs abdominales ;

· manque d’énergie ;

· difficultés à s’endormir ou à rester endormi ;

· sensations vertigineuses, tremblements ;

· spasmes musculaires, faiblesse musculaire ;

· douleurs osseuses, douleur dorsale ;

· sensations d’engourdissement, de picotements ou de brûlure sur la peau, douleurs dans les mains ou les pieds (neuropathie périphérique sensitive) ;

· gonflement du corps, y compris gonflement des bras ou des jambes ;

· éruptions cutanées ;

· infection des voies urinaires, pouvant provoquer une sensation de brûlure lorsque vous urinez ou le besoin d’uriner plus souvent.

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

· chute ;

· saignement à l’intérieur du crâne ;

· diminution de la capacité à bouger ou à ressentir (sensations) dans les mains, les bras, les pieds et les jambes en raison d’une atteinte des nerfs (neuropathie sensitivomotrice périphérique) ;

· engourdissement, démangeaisons et sensation de picotements sur votre peau (paresthésie) ;

· sensation de tournoiement dans la tête, pouvant entraîner des difficultés pour se tenir debout ou se déplacer normalement ;

· gonflement causé par du liquide ;

· urticaire ;

· démangeaisons de la peau ;

· zona ;

· crise cardiaque (douleur dans la poitrine irradiant vers les bras, la nuque, la mâchoire accompagnée de sueurs et essoufflement, nausées ou vomissements) ;

· douleur thoracique, infection pulmonaire ;

· augmentation de la pression artérielle ;

· diminution simultanée des taux de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes (pancytopénie), ce qui augmentera le risque de saignements et d’hématomes. Vous pourrez vous sentir fatigué(e), faible et essoufflé(e). Vous aurez également plus de risques de développer des infections ;

· diminution du nombre de lymphocytes (un type de globules blancs), souvent causée par une infection (lymphopénie) ;

· taux faible de magnésium dans le sang (hypomagnésémie), pouvant provoquer une fatigue, une faiblesse généralisée, des crampes musculaires, une irritabilité et pouvant entraîner des taux faibles de calcium dans le sang (hypocalcémie). L’hypocalcémie peut provoquer un engourdissement et/ou des picotements dans les mains, les pieds ou les lèvres, des crampes musculaires, une faiblesse musculaire, un étourdissement, une confusion ;

· taux faible de phosphate dans le sang (hypophosphatémie), pouvant provoquer une faiblesse musculaire et une irritabilité ou une confusion ;

· taux élevé de calcium dans le sang (hypercalcémie), pouvant provoquer un ralentissement des réflexes et une faiblesse musculosquelettique ;

· taux élevé de potassium dans le sang, pouvant entraîner des anomalies du rythme cardiaque ;

· taux faible de sodium dans le sang, pouvant provoquer une fatigue et une confusion, des contractions musculaires, des crises convulsives (crises d’épilepsie) voire un coma ;

· taux sanguin élevé d’acide urique, pouvant entraîner une forme d’arthrite appelée « goutte » ;

· pression artérielle basse, pouvant entraîner des sensations vertigineuses ou un évanouissement ;

· bouche sèche ou sensible ;

· modification du goût des aliments ;

· gonflement abdominal ;

· confusion ;

· sentiment de tristesse (humeur déprimée) ;

· perte de conscience, évanouissement ;

· opacification de votre œil (cataracte) ;

· lésion du rein ;

· rétention urinaire ;

· anomalies du bilan hépatique ;

· douleurs pelviennes ;

· perte de poids.

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

· accident vasculaire cérébral ;

· inflammation du foie (hépatite) pouvant provoquer des démangeaisons, une coloration jaune de la peau et du blanc de l’œil (ictère ou « jaunisse »), des selles claires, des urines sombres et des douleurs abdominales ;

· destruction des cellules cancéreuses entraînant la libération de composés toxiques dans la circulation sanguine (syndrome de lyse tumorale). Cela peut provoquer des problèmes rénaux ;

· hypothyroïdie (thyroïde insuffisamment active), pouvant provoquer des symptômes tels que fatigue, léthargie, faiblesse musculaire, rythme cardiaque lent, prise de poids.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

· rejet du greffon après une transplantation d’organe (tel que le cœur ou le foie).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule ? Redirection vers le haut de page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

N’utilisez pas POMALIDOMIDE REIG JOFRE si vous remarquez que l’emballage du médicament est endommagé ou a été ouvert.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Tout médicament non utilisé doit être rapporté à un pharmacien à la fin du traitement. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule

· La substance active est :

Pomalidomide................................................................................................................... 4 mg

Pour une gélule.

· Les autres composants sont : isomalt 801, isomalt 721, amidon de maïs prégélatinisé et fumarate de stéaryle sodique.

L’enveloppe de la gélule contient : gélatine, bleu brillant FCF (E133), dioxyde de titane (E171), érythrosine (E127) et encre d’impression noire.

L’encre d’impression contient : gomme laque (E904), solution concentrée d'ammoniaque, hydroxyde de potassium et oxyde de fer noir (E172).

Qu’est-ce que POMALIDOMIDE REIG JOFRE 4 mg, gélule et contenu de l’emballage extérieur

Tête opaque bleue et corps opaque bleu, taille d'enveloppe de gélule n^o 2 (environ 18 mm × 6 mm) comportant la mention « LP » imprimée à l'encre noire sur la tête et la mention « 667 » imprimée à l'encre noire sur le corps, et contenant une poudre granuleuse jaune.

Présentations :

Plaquettes (PVC/PCTFE (Aclar)/Aluminium) et plaquettes (OPA/ Aluminium/PVC/Aluminium) :

14 gélules (plaquettes)

14 × 1 gélules (plaquettes prédécoupées unitaires)

21 gélules (plaquettes)

21 × 1 gélules (plaquettes prédécoupées unitaires)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

Laboratorio Reig Jofre, S.A.

Gran Capitan, 10

08970 Sant Joan Despí - Barcelone

ESPAGNE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

LABORATOIRE FORTE PHARMA S.A.M.

41 AVENUE HECTOR OTTO

MC 98000

MONACO

Fabricant

PHARMADOX HEALTHCARE LTD.

KW20A KORDIN INDUSTRIAL PARK

PAOLA PLA 3000

MALTE

ou

QUALIMETRIX S.A.

579 MESOGEION AVENUE

AGIA PARASKEVI, 15343 ATHENS

GRECE

ou

ADALVO LIMITED

MALTA LIFE SCIENCES PARK, BUILDING 1, LEVEL 4

SIR TEMI ZAMMIT BUILDINGS, SAN GWANN, SGN 3000

MALTE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{mois AAAA}.

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).