ANSM - Mis à jour le : 04/06/2025

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

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NINTEDANIB EG 150 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

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Nintédanib (sous forme d’ésilate de nintédanib)..................................................................... 150 mg

Pour une capsule molle.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

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Capsule molle (capsule).

Capsule oblongue, opaque, de couleur marron, contenant une suspension visqueuse jaune, comportant l’inscription « NT 150 » à l'encre noire et mesurant environ 17 mm de long.

4. DONNEES CLINIQUES

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4.1. Indications thérapeutiques

NINTEDANIB EG est indiqué chez l'adulte pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI).

NINTEDANIB EG est également indiqué chez l’adulte pour le traitement d’autres pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif (voir rubrique 5.1).

NINTEDANIB EG est indiqué chez l'adulte pour le traitement de la pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par des médecins expérimentés dans la prise en charge des pathologies pour lesquelles NINTEDANIB EG est autorisé.

Posologie

Adultes

La dose recommandée de nintédanib est de 150 mg deux fois par jour, administrée à environ 12 heures d'intervalle.

La dose de 100 mg deux fois par jour n'est recommandée que pour les patients qui ne tolèrent pas la dose de 150 mg deux fois par jour.

En cas d'oubli d'une dose, l'administration doit reprendre à l'heure habituelle suivante, à la dose recommandée. En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire. La dose journalière maximale recommandée de 300 mg ne doit pas être dépassée.

Adaptation posologique

Outre un traitement symptomatique le cas échéant, la prise en charge des effets indésirables de NINTEDANIB EG (voir rubriques 4.4 et 4.8) peut inclure une diminution de la dose et une interruption temporaire jusqu'à ce que le ou les effets indésirables spécifiques aient diminué à un niveau permettant la poursuite du traitement. Le traitement par NINTEDANIB EG peut ensuite être repris à la dose maximale (150 mg deux fois par jour chez les patients adultes) ou à une dose réduite (100 mg deux fois par jour chez les patients adultes). En cas d'intolérance à la dose de 100 mg deux fois par jour chez un patient adulte, le traitement par NINTEDANIB EG doit être arrêté.

Si la diarrhée, les nausées et/ou les vomissements persistent malgré une prise en charge adaptée (incluant un traitement antiémétique), une diminution de la dose ou une interruption du traitement peut être nécessaire. Le traitement peut être repris à une dose réduite (100 mg deux fois par jour chez les patients adultes) ou à la dose maximale (150 mg deux fois par jour chez les patients adultes). En cas de diarrhée, nausées et/ou vomissements sévères persistant malgré un traitement symptomatique, le traitement par NINTEDANIB EG doit être arrêté (voir rubrique 4.4).

En cas d’interruption due à des élévations de l'aspartate aminotransférase (AST) ou de l'alanine aminotransférase (ALT) > 3 × la limite supérieure de la normale (LSN), le traitement par NINTEDANIB EG peut être réintroduit une fois les transaminases revenues aux valeurs initiales et ce, à une dose réduite (100 mg deux fois par jour chez les patients adultes), pouvant par la suite être augmentée à la dose maximale (150 mg deux fois par jour chez les patients adultes) (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Populations particulières

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucune différence notable de sécurité ou d'efficacité n'a été observée chez les patients âgés. Aucune adaptation de la posologie n'est a priori nécessaire chez les patients âgés. Les patients âgés de ≥ 75 ans sont davantage susceptibles de nécessiter une diminution de la dose pour la prise en charge des effets indésirables (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique du nintédanib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min).

Insuffisance hépatique

Chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), la dose recommandée de NINTEDANIB EG est de 100 mg, deux fois par jour à environ 12 heures d’intervalle. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), il convient de prévoir l’interruption ou l’arrêt du traitement dans le cadre de la prise en charge des effets indésirables. La sécurité et l'efficacité du nintédanib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique classée Child-Pugh B et C. Le traitement par NINTEDANIB EG n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Le nintédanib ne doit pas être utilisé chez les enfants (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Mode d’administration

NINTEDANIB EG doit être administré par voie orale. Les capsules doivent être prises avec des aliments, avalées entières avec de l'eau, sans être mâchées.

La capsule ne doit pas être ouverte ou écrasée, afin d'éviter une exposition involontaire des personnes manipulant les capsules (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse (voir rubrique 4.6)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

Au cours des essais cliniques (voir rubrique 5.1), la diarrhée a été l'effet indésirable gastro-intestinal le plus fréquemment rapporté (voir rubrique 4.8). Dans la plupart des cas, l’effet indésirable a été d’intensité légère à modérée et est apparu au cours des 3 premiers mois de traitement.

Des cas graves de diarrhée ayant entraîné une déshydratation et des troubles électrolytiques ont été rapportés depuis la mise sur le marché. Les patients doivent être traités dès l'apparition des premiers signes par une réhydratation adaptée et des anti-diarrhéiques (par exemple, lopéramide) ; une diminution de la dose ou l'interruption du traitement peut être nécessaire. Le traitement par NINTEDANIB EG peut être repris à une dose réduite ou à la dose maximale (voir rubrique 4.2 « Adaptation posologique »). En cas de diarrhée sévère persistante malgré un traitement symptomatique, le traitement par NINTEDANIB EG doit être arrêté.

Nausées et vomissements

Les nausées et les vomissements sont des effets indésirables gastro-intestinaux fréquemment rapportés (voir rubrique 4.8). Dans la plupart des cas, les nausées et les vomissements ont été d'intensité légère à modérée. Au cours des essais cliniques, jusqu’à 2,1 % des patients ont arrêté le traitement par NINTEDANIB EG en raison de nausées et jusqu’à 1,4 % des patients ont arrêté le traitement par NINTEDANIB EG en raison de vomissements.

Si les symptômes persistent malgré une prise en charge adaptée (incluant un traitement antiémétique), une diminution de la dose ou une interruption du traitement peut être nécessaire. Le traitement peut être repris à une dose réduite ou à la dose maximale (voir rubrique 4.2 « Adaptation posologique »). En cas de symptômes sévères persistants, le traitement par NINTEDANIB EG doit être arrêté.

Fonction hépatique

La sécurité et l'efficacité du nintédanib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C). Par conséquent, le traitement par NINTEDANIB EG n'est pas recommandé chez ces patients (voir la rubrique 4.2). Compte tenu de l'augmentation de l'exposition, le risque de survenue d'effets indésirables peut être accru chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) doivent être traités par une dose réduite de NINTEDANIB EG (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des cas d’atteinte hépatique d’origine médicamenteuse ont été observés au cours du traitement par nintédanib, dont un cas d’atteinte hépatique sévère d’issue fatale. La majorité des événements hépatiques survient au cours des trois premiers mois de traitement. Par conséquent, les taux de transaminases hépatiques et de bilirubine doivent être mesurés avant l’instauration du traitement et au cours du premier mois de traitement par NINTEDANIB EG. Les patients doivent ensuite être surveillés à intervalles réguliers pendant les deux mois de traitement suivants, puis régulièrement, par exemple à chaque visite du patient ou en fonction de l’état clinique.

Dans la majorité des cas, les élévations des enzymes hépatiques (ALT, AST, phosphatases alcalines sanguines [PAL], gamma-glutamyl transférase [γGT], voir rubrique 4.8) et de bilirubine étaient réversibles après diminution de la dose ou interruption du traitement. En cas d’élévations des transaminases (AST ou ALT) > 3 × LSN, une diminution de la dose ou une interruption du traitement par NINTEDANIB EG est recommandée et le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite. Une fois les transaminases revenues à leur valeur initiale, le traitement par NINTEDANIB EG peut être repris à la dose maximale ou à une dose réduite qui pourra être augmentée par la suite à la dose maximale (voir rubrique 4.2 « Adaptation posologique »). Si les élévations des enzymes hépatiques sont associées à des signes ou symptômes cliniques d'atteinte hépatique tels qu'un ictère, le traitement par NINTEDANIB EG doit être définitivement arrêté. Les autres causes possibles des élévations des enzymes hépatiques doivent être explorées.

Les patients adultes de faible poids corporel (< 65 kg), les patients d’origine asiatique et les femmes présentent un risque accru d’élévations des enzymes hépatiques. L’exposition au nintédanib augmentant de manière linéaire avec l’âge des patients, ceci peut également augmenter le risque d’élévations des enzymes hépatiques (voir rubrique 5.2). Il est recommandé de surveiller attentivement les patients présentant ces facteurs de risque.

Fonction rénale

Des cas d’atteinte/insuffisance rénale, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés avec l’utilisation du nintédanib (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être surveillés pendant le traitement par nintédanib, en accordant une attention particulière aux patients présentant des facteurs de risque d’atteinte/insuffisance rénale. En cas d’atteinte/insuffisance rénale, une adaptation du traitement doit être envisagée (voir rubrique 4.2 « Adaptation posologique »).

Hémorragie

L'inhibition du récepteur du facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGFR) peut être associée à une augmentation du risque hémorragique.

Les patients présentant un risque connu de saignement, y compris les patients ayant une prédisposition héréditaire aux saignements ou ceux recevant un traitement anticoagulant, n'ont pas été inclus dans les essais cliniques. Des saignements non graves et graves, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés depuis la mise sur le marché (notamment chez des patients recevant ou non un traitement anticoagulant ou d’autres médicaments pouvant provoquer des saignements).

Par conséquent, le traitement par NINTEDANIB EG ne sera envisagé chez ces patients que si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque potentiel de saignement.

Evénements thromboemboliques artériels

Les patients présentant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral n’ont pas été inclus dans les essais cliniques.

Au cours des essais cliniques menés chez des patients adultes, les événements thromboemboliques artériels ont été peu fréquemment rapportés (2,5 % dans le groupe nintédanib contre 0,7 % dans le groupe placebo pour INPULSIS ; 0,9 % dans le groupe nintédanib contre 0,9 % dans le groupe placebo pour INBUILD ; 0,7 % dans le groupe nintédanib contre 0,7 % dans le groupe placebo pour SENSCIS). Au cours des essais INPULSIS, le pourcentage de patients ayant présenté un infarctus du myocarde était plus élevé dans le groupe nintédanib (1,6 %) que dans le groupe placebo (0,5 %), bien que la fréquence de survenue des événements indésirables évoquant une atteinte cardiaque ischémique ait été du même ordre dans les groupes nintédanib et placebo. Au cours de l’essai INBUILD, l’infarctus du myocarde a été observé à une fréquence faible : 0,9 % dans le groupe nintédanib contre 0,9 % dans le groupe placebo. Au cours de l’essai SENSCIS, l’infarctus du myocarde a été rapporté à une fréquence faible dans le groupe placebo (0,7 %) et n’a pas été observé dans le groupe de patients traités par nintédanib.

La prudence est requise lors du traitement de patients présentant un risque cardiovasculaire accru, notamment une coronaropathie connue. Une interruption du traitement doit être envisagée chez les patients développant des signes ou symptômes d'ischémie myocardique aiguë.

Anévrismes et dissections artérielles

L’utilisation d’inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d’hypertension peut favoriser la formation d’anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l’instauration de NINTEDANIB EG, ce risque doit être soigneusement pris en compte chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l’hypertension ou des antécédents d’anévrisme.

Evénements thromboemboliques veineux

Au cours des essais cliniques, aucune augmentation du risque de thromboembolie veineuse n’a été observée chez les patients traités par nintédanib. En raison du mécanisme d'action du nintédanib, les patients peuvent présenter un risque accru d’événements thromboemboliques.

Perforations gastro-intestinales et colite ischémique

Au cours des essais cliniques menés chez des patients adultes, la fréquence des patients présentant une perforation allait jusqu’à 0,3 % dans les deux groupes de traitement. Néanmoins, compte tenu du mécanisme d'action du nintédanib, il existe un risque accru de perforations gastro-intestinales. Des cas de perforations gastro-intestinales et des cas de colite ischémique, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés depuis la mise sur le marché. Une prudence particulière est requise lors du traitement de patients ayant précédemment subi une intervention chirurgicale abdominale, chez ceux ayant des antécédents d’ulcère gastro-intestinal, de diverticulose ou chez les patients recevant, de façon concomitante, des corticostéroïdes ou des AINS. Le traitement par NINTEDANIB EG ne sera instauré qu'après un minimum de 4 semaines après une chirurgie abdominale. En cas de perforation gastro-intestinale ou de colite ischémique, le traitement par NINTEDANIB EG doit être arrêté définitivement. Dans des cas exceptionnels, le traitement par NINTEDANIB EG peut être repris après résolution complète de la colite ischémique et évaluation approfondie de l’état du patient et des autres facteurs de risque.

Protéinurie néphrotique et microangiopathie thrombotique

Très peu de cas de protéinurie néphrotique, avec ou sans altération de la fonction rénale, ont été rapportés depuis la mise sur le marché. L’histologie était, dans certains cas particuliers, compatible avec une microangiopathie glomérulaire avec ou sans thrombus rénaux. Les symptômes ont été réversibles après l’arrêt du traitement par nintédanib, et une protéinurie résiduelle a été observée dans certains cas. L’interruption du traitement doit être envisagée chez les patients qui développent des signes ou symptômes de syndrome néphrotique.

Les inhibiteurs de la voie du VEGF ont été associés à des microangiopathies thrombotiques (MAT), dont très peu de cas ont été rapportés avec le nintédanib. Si des signes biologiques ou cliniques de MAT surviennent chez un patient recevant du nintédanib, le traitement par nintédanib doit être arrêté et une évaluation approfondie de la MAT doit être réalisée.

Hypertension artérielle

L'administration de NINTEDANIB EG peut augmenter la pression artérielle. La pression artérielle systémique doit être mesurée à intervalles réguliers et en fonction de l’état clinique.

Hypertension pulmonaire

Les données relatives à l’utilisation du nintédanib chez des patients présentant une hypertension pulmonaire sont limitées.

Les patients qui présentaient une hypertension pulmonaire significative (index cardiaque ≤ 2 L/min/m², ou administration parentérale d’époprosténol/tréprostinil ou insuffisance cardiaque droite significative) n’ont pas été inclus dans les essais INBUILD et SENSCIS.

NINTEDANIB EG ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypertension pulmonaire sévère. Une surveillance étroite est recommandée chez les patients présentant une hypertension pulmonaire légère à modérée.

Troubles de la cicatrisation des plaies

Aucune augmentation de la fréquence de troubles de la cicatrisation des plaies n’a été observée au cours des essais cliniques. Compte tenu de son mécanisme d'action, le nintédanib peut altérer la cicatrisation des plaies. Aucune étude spécifique concernant l'effet du nintédanib sur la cicatrisation des plaies n’a été réalisée. Par conséquent, l’instauration ou, en cas d'interruption périopératoire, la reprise d'un traitement par NINTEDANIB EG ne doit être envisagée que lorsque la cicatrisation des plaies est jugée cliniquement satisfaisante.

Administration concomitante de pirfénidone

L'administration concomitante de nintédanib et de pirfénidone a été évaluée chez des patients atteints de FPI au cours d’une étude spécifique de pharmacocinétique. D’après ces résultats, aucune interaction pharmacocinétique significative n’a été mise en évidence entre le nintédanib et la pirfénidone en cas d’administration combinée (voir rubrique 5.2). Les profils de sécurité des deux médicaments étant similaires, un effet additif est attendu sur le risque de survenue d’effets indésirables, comprenant les troubles gastro-intestinaux et hépatiques. Le rapport bénéfice/risque d’un traitement concomitant par pirfénidone n’a pas été établi.

Effet sur l'intervalle QT

Aucun allongement de l'intervalle QT n’a été mis en évidence avec le nintédanib dans le programme d’essais cliniques (voir rubrique 5.1). Certains autres inhibiteurs de la tyrosine kinase étant connus pour exercer un effet sur l'intervalle QT, le nintédanib est administré avec prudence chez les patients à risque d'allongement du QTc.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Glycoprotéine P (P-gp)

Le nintédanib est un substrat de la P-gp (voir rubrique 5.2). Au cours d’une étude spécifique d'interaction médicamenteuse, la co-administration de kétoconazole, un puissant inhibiteur de la P-gp, a augmenté l'exposition au nintédanib d'un facteur 1,61 pour l'aire sous la courbe (ASC) et 1,83 pour la C_max. Au cours d’une étude d'interaction médicamenteuse, la co-administration de rifampicine, un puissant inducteur de la P-gp, a diminué l'exposition au nintédanib de 50,3 % pour l'ASC et de 60,3 % pour la C_max par rapport à l'administration du nintédanib en monothérapie. En cas de co-administration avec NINTEDANIB EG, les inhibiteurs puissants de la P-gp (par exemple, kétoconazole, érythromycine ou ciclosporine) peuvent augmenter l'exposition au nintédanib. Dans de tels cas, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour vérifier la tolérance du nintédanib. La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter l'interruption, la diminution de la dose ou l'arrêt du traitement par nintédanib (voir rubrique 4.2).

Les inducteurs puissants de la P-gp (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne et millepertuis) peuvent diminuer l'exposition au nintédanib. Il convient d'envisager de recourir à un autre médicament concomitant dont le potentiel d'induction de la P-gp est nul ou minime.

Enzymes du cytochrome (CYP)

La biotransformation du nintédanib ne fait intervenir les voies des CYP que dans une faible mesure. Le nintédanib et ses métabolites, le radical acide libre BIBF 1202 et le BIBF 1202 glucuronidé n'ont pas eu d'effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes des CYP au cours des études précliniques (voir rubrique 5.2). Le risque d'interactions médicamenteuses avec le nintédanib par effet sur la voie des CYP est donc considéré comme faible.

Co-administration avec d’autres médicaments

La co-administration de nintédanib et de contraceptifs hormonaux par voie orale n’a pas modifié la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux de façon significative (voir rubrique 5.2).

La co-administration de nintédanib et de bosentan n’a pas modifié la pharmacocinétique du nintédanib (voir rubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en capacité de procréer/Contraception

Le nintédanib peut avoir des effets délétères sur le fœtus humain (voir rubrique 5.3). Les femmes en capacité de procréer doivent être informées qu’une grossesse doit être évitée pendant le traitement par NINTEDANIB EG et que des méthodes de contraception hautement efficaces doivent être utilisées à l’instauration, au cours du traitement et pendant au moins 3 mois après l’administration de la dernière dose de NINTEDANIB EG. Le nintédanib n’a pas d’effet significatif sur la concentration plasmatique de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel (voir rubrique 5.2). L’efficacité des contraceptifs hormonaux par voie orale peut être diminuée en cas de vomissements et/ou de diarrhée ou d’autres troubles modifiant l’absorption digestive. Il doit être recommandé aux femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux par voie orale et qui présentent ces troubles, d’utiliser une autre méthode de contraception hautement efficace.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l'utilisation du nintédanib chez la femme enceinte ; les études précliniques effectuées chez l'animal ont toutefois mis en évidence une toxicité de cette substance active sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le nintédanib pouvant avoir des effets délétères sur le fœtus humain, il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubrique 4.3) et un test de grossesse doit être réalisé avant l’instauration du traitement par NINTEDANIB EG et au cours du traitement si nécessaire.

Les patientes susceptibles de procréer devront informer leur médecin ou leur pharmacien si elles débutent une grossesse lors du traitement par NINTEDANIB EG.

Si une patiente débute une grossesse en cours de traitement par NINTEDANIB EG, le traitement doit être arrêté et la patiente doit être informée du risque éventuel encouru pour le fœtus.

Allaitement

Il n’existe pas de données sur le passage du nintédanib et de ses métabolites dans le lait maternel humain.

Les études précliniques ont mis en évidence l'excrétion de petites quantités de nintédanib et de ses métabolites (≤ 0,5 % de la dose administrée) dans le lait des rates allaitantes. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par ce médicament.

Fertilité

Les études précliniques menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité des mâles (voir rubrique 5.3). Les études de toxicité subchronique et chronique chez le rat n'ont pas mis en évidence d'altération de la fertilité des femelles à un niveau d’exposition systémique comparable à celui obtenu à la dose maximale recommandée chez l’être humain (DMRH) de 150 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

NINTEDANIB EG a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il convient d'avertir les patients d'être prudents lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines durant le traitement par nintédanib.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au cours des essais cliniques et depuis la mise sur le marché, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de l'utilisation du nintédanib ont inclus la diarrhée, les nausées et vomissements, les douleurs abdominales, l'appétit diminué, le poids diminué et l'augmentation du taux d’enzymes hépatiques.

Pour la conduite à tenir en cas de survenue de certains effets indésirables, voir rubrique 4.4.

Tableau listant les effets indésirables

Le tableau 1 résume les effets indésirables par classes de systèmes d'organes MedDRA (SOC) et par catégorie de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Résumé des effets indésirables par catégorie de fréquence

Description de certains effets indésirables

Diarrhée

Au cours des essais cliniques (voir rubrique 5.1), la diarrhée a été l’événement gastro-intestinal le plus fréquemment rapporté. Chez la plupart des patients, l’événement a été d’intensité légère à modérée. La diarrhée est apparue au cours des trois premiers mois de traitement chez plus des deux tiers des patients. Chez la plupart des patients, un traitement antidiarrhéique a été instauré avec une diminution de la dose ou une interruption du traitement (voir rubrique 4.4). Une synthèse des événements diarrhéiques rapportés au cours des essais cliniques est présentée dans le tableau 2.

Tableau 2 : Diarrhée au cours des essais cliniques sur 52 semaines

Enzymes hépatiques augmentées

Au cours des essais INPULSIS, des élévations des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.4) ont été rapportées chez respectivement 13,6 % des patients traités par nintédanib contre 2,6 % des patients ayant reçu le placebo. Au cours de l’essai INBUILD, des élévations des enzymes hépatiques ont été rapportées chez respectivement 22,6 % des patients traités par nintédanib contre 5,7 % des patients ayant reçu le placebo. Au cours de l’essai SENSCIS, des élévations des enzymes hépatiques ont été rapportées chez respectivement 13,2 % des patients traités par nintédanib contre 3,1 % des patients ayant reçu le placebo. Les élévations des enzymes hépatiques ont été réversibles et n’ont pas été associées à des signes cliniques d'atteinte hépatique.

Pour plus d'informations concernant les populations particulières, les mesures recommandées et les adaptations posologiques en cas de diarrhée et d'enzymes hépatiques augmentées, voir également rubriques 4.4 et 4.2.

Saignements

Au cours des essais cliniques, la fréquence des patients ayant présenté des saignements a été légèrement supérieure chez les patients traités par nintédanib ou comparable entre les groupes de traitement (10,3 % dans le groupe nintédanib contre 7,8 % dans le groupe placebo pour INPULSIS ; 11,1 % dans le groupe nintédanib contre 12,7 % dans le groupe placebo pour INBUILD ; 11,1 % dans le groupe nintédanib contre 8,3 % dans le groupe placebo pour SENSCIS). L’épistaxis non grave a été l’événement de type saignement le plus fréquemment rapporté. Les saignements graves ont été rapportés avec des fréquences faibles dans les 2 groupes de traitement (1,3 % dans le groupe nintédanib contre 1,4 % dans le groupe placebo pour INPULSIS ; 0,9 % dans le groupe nintédanib contre 1,5 % dans le groupe placebo pour INBUILD ; 1,4 % dans le groupe nintédanib contre 0,7 % dans le groupe placebo pour SENSCIS).

Les saignements rapportés depuis la mise sur le marché concernent, sans s’y limiter, le tractus gastro-intestinal, l’appareil respiratoire et le système nerveux central, les saignements du tractus gastro-intestinal étant les plus fréquents (voir rubrique 4.4).

Protéinurie

Au cours des essais cliniques, la fréquence des patients ayant présenté une protéinurie était faible et comparable entre les groupes de traitement (0,8 % dans le groupe nintédanib contre 0,5 % dans le groupe placebo pour INPULSIS ; 1,5 % dans le groupe nintédanib contre 1,8 % dans le groupe placebo pour INBUILD ; 1,0 % dans le groupe nintédanib contre 0,0 % dans le groupe placebo pour SENSCIS). Aucun syndrome néphrotique n’a été rapporté au cours des essais cliniques. Très peu de cas de protéinurie néphrotique, avec ou sans atteinte de la fonction rénale, ont été rapportés depuis la mise sur le marché. L’histologie était, dans certains cas, compatible avec une microangiopathie glomérulaire avec ou sans thrombus rénaux. Les symptômes ont été réversibles après l’arrêt du traitement par nintédanib, et une protéinurie résiduelle a été observée dans certains cas. L’interruption du traitement doit être envisagée chez les patients qui développent des signes ou des symptômes de syndrome néphrotique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les données de sécurité du nintédanib chez les patients pédiatriques sont limitées.

Au total, 39 patients âgés de 6 à 17 ans ont été traités dans le cadre d’un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, d’une durée de 24 semaines, puis ont reçu un traitement en ouvert par nintédanib pendant une durée variable (voir rubrique 5.1). Conformément au profil de sécurité observé chez des patients adultes présentant une FPI, d’autres PID fibrosantes chroniques progressives ou une PID-ScS, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le nintédanib durant la phase contrôlée contre placebo ont été la diarrhée (38,5 %), les vomissements (26,9 %), les nausées (19,2 %), les douleurs abdominales (19,2 %) et les céphalées (11,5 %).

Les troubles hépatobiliaires rapportés avec le nintédanib durant la phase contrôlée contre placebo ont été l’atteinte hépatique (3,8 %) et le test hépatique augmenté (3,8 %). Les données étant limitées, il n’est pas certain que le risque d’atteinte hépatique d’origine médicamenteuse soit similaire chez les enfants et chez les adultes (voir rubrique 4.4).

Compte tenu des observations précliniques, le développement osseux et dentaire ainsi que la croissance ont été surveillés au cours de l’essai clinique pédiatrique en tant que risques potentiels (voir rubrique 5.3). L’impact potentiel sur la croissance et le développement dentaire n’est pas connu (voir rubrique 5.1).

Les données de sécurité à long terme dans la population pédiatrique ne sont pas disponibles. Il existe des incertitudes quant à l’impact potentiel sur la croissance, le développement dentaire et la puberté et quant au risque d’atteinte hépatique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas d'antidote ou de traitement spécifique pour le surdosage de nintédanib. Un surdosage a été rapporté chez deux patients ayant reçu un maximum de 600 mg deux fois par jour pendant une période allant jusqu'à huit jours au cours du programme d’oncologie. Les effets indésirables observés correspondaient au profil de sécurité connu du nintédanib, à savoir enzymes hépatiques augmentées et symptômes gastro-intestinaux. Ces effets indésirables se sont résorbés pour les deux patients. Au cours des essais INPULSIS, un patient a été exposé accidentellement à une dose de 600 mg par jour pendant 21 jours au total. Un événement indésirable sans gravité (rhinopharyngite) est survenu et s’est résolu au cours de la période d’administration de la dose incorrecte, sans apparition d'autres événements signalés. En cas de surdosage, le traitement par nintédanib doit être interrompu et des mesures de soutien générales doivent être instaurées, le cas échéant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

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5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, Inhibiteurs de protéine kinase, code ATC : L01EX09.

Mécanisme d’action

Le nintédanib est une molécule de faible poids moléculaire exerçant un effet inhibiteur sur des tyrosines kinases au niveau des récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) α et β, des récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) 1-3 et des récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGFR) 1-3. En outre, le nintédanib inhibe les kinases Lck (lymphocyte-specific tyrosine-protein kinase), Lyn (tyrosine-protein kinase lyn), Src (proto-oncogène tyrosine-protein kinase src) et CSF1R (colony stimulating factor 1 receptor). Le nintédanib se fixe de manière compétitive au site de liaison de l'adénosine triphosphate (ATP) de ces kinases et bloque ainsi les cascades de signalisation intracellulaire, pour lesquelles il a été démontré qu’elles interviennent dans la pathogenèse du remodelage du tissu fibrotique dans les pneumopathies interstitielles.

Effets pharmacodynamiques

Les études in vitro menées sur des cellules humaines ont révélé que le nintédanib inhibait des processus que l’on suppose impliqués dans l’initiation de la pathogenèse fibrotique, la libération de médiateurs profibrotiques par les cellules monocytaires du sang périphérique et la polarisation des macrophages en macrophages activés. Il a été démontré que le nintédanib inhibait des processus fondamentaux de la fibrose, la prolifération et la migration des fibroblastes ainsi que leur transformation en myofibroblastes actifs, et la sécrétion de matrice extracellulaire. Lors des études menées sur divers modèles animaux de FPI, de ScS/PID-ScS, de PID associée à la polyarthrite rhumatoïde (PR) et d’autres types de fibrose, le nintédanib a montré une activité anti-inflammatoire et antifibrotique au niveau des poumons, de la peau, du cœur, des reins et du foie.

Le nintédanib a également présenté une activité vasculaire. Il a réduit l’apoptose des cellules endothéliales microvasculaires dermiques et atténué le remodelage vasculaire pulmonaire en réduisant la prolifération des cellules des muscles lisses vasculaires, l’épaisseur de la paroi des vaisseaux pulmonaires et le pourcentage de vaisseaux pulmonaires obstrués.

Efficacité et sécurité clinique

Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI)

L'efficacité clinique du nintédanib a été étudiée chez des patients présentant une FPI dans deux études de phase III de schéma identique, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (INPULSIS-1 [1199.32] et INPULSIS-2 [1199.34]). Les patients, qui présentaient une CVF < 50 % de la valeur prédite à l’inclusion ou une capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO, corrigée selon l'hémoglobine) < 30 % de la valeur prédite à l’inclusion, n'ont pas été inclus dans les essais. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 3/2 pour recevoir un traitement par nintédanib 150 mg ou le placebo deux fois par jour pendant 52 semaines.

Le critère d’évaluation principal était le taux annuel de déclin de la capacité vitale forcée (CVF). Les critères d’évaluation secondaires étaient la variation du score total du Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) à 52 semaines par rapport à l’inclusion et le délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la FPI.

Taux annuel de déclin de la CVF

Le taux annuel de déclin de la CVF (en mL) était significativement diminué chez les patients recevant le nintédanib par rapport aux patients recevant le placebo. L'effet du traitement était concordant entre les deux essais. Voir le tableau 3 pour les résultats individuels et combinés des études.

Tableau 3 : Taux annuel de déclin de la CVF (mL) pour les essais INPULSIS-1 et INPULSIS-2 et pour les données combinées — Population traitée

¹ Estimé sur la base d'un modèle de régression à coefficient aléatoire.

IC : intervalle de confiance

Dans une analyse de sensibilité où il était supposé que chez les patients dont les données étaient manquantes à la Semaine 52, le déclin de la CVF après la dernière valeur observée serait le même que chez tous les patients sous placebo, la différence ajustée du taux annuel de déclin entre le nintédanib et le placebo était de 113,9 mL/an (IC à 95 % : 69,2 ; 158,5) dans INPULSIS-1 et de 83,3 mL/an (IC à 95 % : 37,6 ; 129,0) dans INPULSIS-2.

Voir la figure 1 pour l'évolution dans le temps de la CVF par rapport à l’inclusion pour les deux groupes de traitement, à partir des données issues de l'analyse combinée des études INPULSIS-1 et INPULSIS-2.

Figure 1 : Variation moyenne observée (ET) de la CVF par rapport à l’inclusion (mL) dans le temps, données combinées des études INPULSIS-1 et INPULSIS-2

Analyse des répondeurs en termes de CVF

Au cours des deux essais INPULSIS, la proportion de répondeurs en termes de CVF, définis comme les patients présentant un déclin absolu de la CVF (exprimée en % de la valeur prédite) ne dépassant pas 5 % (seuil indicateur d'un risque accru de mortalité dans la FPI), était significativement plus élevée dans le groupe nintédanib que dans le groupe placebo. Des résultats similaires ont été observés dans des analyses utilisant un seuil conservateur de 10 %. Voir le tableau 4 pour les résultats individuels et combinés à partir des deux études.

Tableau 4 : Proportion de répondeurs en termes de CVF à 52 semaines pour les essais INPULSIS-1 et INPULSIS-2 et pour les données combinées — Population traitée

¹ Les patients répondeurs sont ceux qui ne présentent pas de déclin absolu supérieur à 5 % ou supérieur à 10 % de la CVF (exprimé en % de la valeur prédite), selon le seuil, et avec une évaluation de la CVF à 52 semaines.

² Basée sur une régression logistique.

Délai jusqu'à progression (≥ 10 % de déclin absolu de la CVF ou décès)

Au cours des deux essais INPULSIS, le risque de progression de la maladie était réduit de manière statistiquement significative chez les patients traités par nintédanib par rapport au placebo. Dans l'analyse combinée, le RR (rapport de risque) était de 0,60, indiquant une réduction de 40 % du risque de progression de la maladie chez les patients traités par nintédanib par rapport au placebo.

Tableau 5 : Fréquence de patients présentant un déclin de la CVF ≥ 10 % ou patients décédés au cours des 52 semaines et délai jusqu'à progression de la maladie dans les essais INPULSIS-1, INPULSIS-2 et pour les données combinées — Population traitée

¹ Basée sur les données recueillies jusqu'à 372 jours (52 semaines + 7 jours de marge).

² Basée sur un test du log-rank.

³ Basé sur un modèle de régression de Cox.

Variation du score total SGRQ à la Semaine 52 par rapport à l'inclusion :

Dans l'analyse combinée des essais INPULSIS, le score SGRQ à l’inclusion était de 39,51 dans le groupe nintédanib et de 39,58 dans le groupe placebo. La variation moyenne du score total SGRQ estimée à la Semaine 52 par rapport à l'inclusion était plus faible dans le groupe nintédanib (3,53) que dans le groupe placebo (4,96), avec une différence entre les groupes de traitement de -1,43 (IC à 95 % : -3,09 ; 0,23 ; p = 0,0923). D’une manière générale, l'effet du nintédanib sur la qualité de vie liée à la santé telle que mesurée par le score total SGRQ est modeste, indiquant moins d'aggravation qu'avec le placebo.

Délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la FPI

Dans l'analyse combinée des essais INPULSIS, un risque numériquement inférieur de survenue de la première exacerbation aiguë a été observé chez les patients recevant le nintédanib par rapport au placebo. Voir le tableau 6 pour les résultats individuels et combinés des deux études.

Tableau 6 : Fréquence de patients présentant au moins une exacerbation aiguë de la FPI au cours des 52 semaines et délai de survenue de la première exacerbation évalué à partir des événements rapportés par l'investigateur dans les essais INPULSIS-1, INPULSIS-2 et pour les données combinées — Population traitée

¹ Basée sur les données recueillies jusqu'à 372 jours (52 semaines + 7 jours de marge).

² Basée sur un test du log-rank.

³ Basé sur un modèle de régression de Cox.

Dans une analyse de sensibilité préspécifiée, la fréquence de patients présentant au moins 1 exacerbation avérée au cours des 52 semaines était plus faible dans le groupe nintédanib (1,9 % des patients) que dans le groupe placebo (5,7 % des patients). Le rapport de risque (RR) de survenue des exacerbations estimée à partir des données combinées était de 0,32 (IC à 95 % : 0,16 ; 0,65 ; p = 0,0010).

Analyse de la survie

Dans l'analyse combinée préspécifiée des données de survie issues des essais INPULSIS, le taux de mortalité globale au cours des 52 semaines était inférieur dans le groupe nintédanib (5,5 %) par rapport au groupe placebo (7,8 %). L'analyse du délai de survenue du décès a entraîné un RR de 0,70 (IC à 95 % : 0,43 ; 1,12 ; p = 0,1399). Les résultats de tous les critères d’évaluation liés à la survie (tels que la mortalité pendant le traitement et la mortalité de cause respiratoire) ont révélé de la même façon une différence numérique en faveur du nintédanib.

Tableau 7 : Mortalité toutes causes confondues sur 52 semaines dans les essais INPULSIS-1 et INPULSIS-2 et pour les données combinées — Population traitée

¹ Basée sur les données recueillies jusqu'à 372 jours (52 semaines + 7 jours de marge).

² Basée sur un test du log-rank.

³ Basé sur un modèle de régression de Cox.

Traitement à long terme par nintédanib chez des patients présentant une FPI (INPULSIS-ON)

Un essai d’extension en ouvert a évalué le nintédanib chez 734 patients présentant une FPI. Les patients ayant terminé la période de traitement de 52 semaines dans le cadre de l’un des essais INPULSIS ont reçu un traitement par nintédanib en ouvert au cours de l’essai d’extension INPULSIS-ON. La durée médiane d’exposition chez les patients traités par nintédanib au cours des essais INPULSIS et INPULSIS-ON était de 44,7 mois (intervalle : 11,9– 68,3). Les critères d’efficacité exploratoires comprenaient le taux annuel de déclin de la CVF évalué sur 192 semaines. Celui-ci était de -135,1 (5,8) mL/an chez l’ensemble des patients traités, ce qui était cohérent avec le taux annuel de déclin de la CVF observé chez les patients traités par nintédanib au cours des essais de phase III INPULSIS (-113,6 mL par an). Le profil d’événements indésirables du nintédanib dans l’essai INPULSIS-ON était cohérent avec celui observé dans les essais de phase III INPULSIS.

Patients atteints de FPI avec atteinte avancée de la fonction pulmonaire (INSTAGE)

L’essai INSTAGE était un essai clinique international, multicentrique, prospectif, randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles mené chez des patients atteints de FPI présentant une atteinte avancée de la fonction pulmonaire (DLCO ≤ 35 % de la valeur prédite) pendant 24 semaines. Cent trente-six patients ont été traités par nintédanib en monothérapie. L’analyse du critère d’évaluation principal a mis en évidence une réduction du score total du Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) de -0,77 unité à la Semaine 12, sur la base d’une variation moyenne ajustée par rapport à l’inclusion. Une comparaison post hoc a mis en évidence chez ces patients un déclin de la CVF comparable à celui observé chez les patients des essais de phase III INPULSIS traités par nintédanib qui étaient à un stade moins avancé de la maladie.

Le profil de sécurité et de tolérance du nintédanib chez les patients présentant une FPI avec atteinte avancée de la fonction pulmonaire était comparable à celui observé lors des essais INPULSIS de phase III.

Données complémentaires issues de l’étude de phase IV INJOURNEY associant le nintédanib 150 mg deux fois par jour et la pirfénidone

L’administration concomitante de nintédanib et de pirfénidone a été étudiée au cours d’un essai exploratoire, en ouvert, randomisé. L’administration de 150 mg de nintédanib deux fois par jour associé à la pirfénidone (augmentation progressive de la dose jusqu’à 801 mg trois fois par jour) a été comparée à l’administration de nintédanib 150 mg deux fois par jour en monothérapie chez 105 patients randomisés pendant 12 semaines. Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de patients présentant des événements indésirables gastro-intestinaux entre l’inclusion et la Semaine 12. Les événements gastro-intestinaux étaient fréquents et correspondaient au profil de sécurité établi de chaque composant. La diarrhée, les nausées et les vomissements étaient les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par l’ajout de pirfénidone au nintédanib par rapport au traitement par nintédanib en monothérapie.

Les variations moyennes absolues (ET) de la CVF à la Semaine 12 par rapport à l’inclusion étaient de -13,3 (17,4) mL chez les patients traités par nintédanib avec ajout de pirfénidone (n = 48), par rapport à -40,9 (31,4) mL chez les patients traités par nintédanib en monothérapie (n = 44).

Autres pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif

L’efficacité clinique du nintédanib a été étudiée chez des patients atteints d’autres PID fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif dans le cadre d’un essai de phase III randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo (INBUILD). Les patients présentant une FPI n’ont pas été inclus dans l’essai. Les patients ayant un diagnostic clinique de PID fibrosante chronique étaient sélectionnés s’ils présentaient une fibrose significative (plus de 10 % de lésions fibrotiques) à la tomodensitométrie haute résolution (TDM-HR) ainsi que des signes cliniques de progression (définie comme un déclin de la CVF ≥ 10 %, un déclin de la CVF ≥ 5 % et < 10 % avec aggravation des symptômes ou à l’imagerie, ou une aggravation des symptômes et une aggravation à l’imagerie, au cours des 24 mois précédant la sélection). Les patients devaient présenter une CVF ≥ 45 % de la valeur prédite et une DLCO comprise entre 30 % et < 80 % de la valeur prédite. Les patients devaient avoir présenté une progression malgré une prise en charge appropriée en pratique clinique de leur PID.

Au total, 663 patients ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir le nintédanib 150 mg deux fois par jour ou le placebo pendant au moins 52 semaines. L’exposition médiane au nintédanib sur toute la durée de l’essai était de 17,4 mois et l’exposition moyenne au nintédanib sur toute la durée de l’essai était de 15,6 mois. La randomisation était stratifiée sur l’aspect de la fibrose sur les images de la TDM-HR évaluée par lecture centralisée. 412 patients avec un aspect de fibrose de type pneumopathie interstitielle commune (PIC) à la TDM-HR, et 251 patients avec d’autres aspects de fibrose à la TDM-HR ont été randomisés. Deux populations d’analyse co-principales ont été définies pour cet essai : l’ensemble des patients (la population globale) et les patients avec un aspect de fibrose de type PIC à la TDM-HR. Les patients avec d’autres aspects de fibrose à la TDM-HR constituaient la population dite « complémentaire ».

Le critère d’évaluation principal était le taux annuel de déclin de la CVF (en mL) sur 52 semaines. Les principaux critères secondaires étaient la variation absolue du score total au questionnaire King’s Brief Interstitial Lung Disease (K-BILD) à la Semaine 52 par rapport à l’inclusion, le délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la PID ou du décès sur 52 semaines, et le délai de survenue du décès sur 52 semaines.

L’âge moyen des patients (écart type [ET, min-max]) était de 65,8 (9,8 ; 27– 87) ans et la CVF moyenne en % de la valeur prédite était de 69,0 % (15,6 ; 42– 137). Les diagnostics cliniques sous-jacents de PID dans les groupes représentés dans l’essai étaient : pneumopathie d’hypersensibilité (26,1 %), PID auto-immunes (25,6 %), pneumopathie interstitielle non spécifique idiopathique (18,9 %), pneumopathie interstitielle idiopathique inclassable (17,2 %) et autres PID (12,2 %).

L’essai INBUILD n’était pas conçu ni doté d’une puissance suffisante pour apporter la preuve d’un bénéfice du nintédanib dans les sous-groupes de diagnostics spécifiques. Les effets observés étaient homogènes dans les sous-groupes en fonction des diagnostics de PID. Les données d’utilisation du nintédanib pour le traitement des PID fibrosantes progressives très rares sont limitées.

Taux annuel de déclin de la CVF

Le taux annuel de déclin de la CVF (en mL) sur 52 semaines était significativement diminué de 107,0 mL chez les patients recevant le nintédanib par rapport aux patients recevant le placebo (tableau 8), ce qui correspond à un effet relatif du traitement de 57,0 %.

Tableau 8 : Taux annuel de déclin de la CVF (mL) sur 52 semaines

¹ Basée sur un modèle de régression à coefficients aléatoires avec le traitement et l’aspect à la TDM-HR comme effets fixes catégoriels, et le temps et la valeur de CVF initiale (mL) comme effets fixes continus, et incluant les interactions traitement/temps et valeur à l’inclusion/temps.

Des résultats similaires ont été observés dans la population d’analyse co-principale de patients avec un aspect de fibrose de type PIC à la TDM-HR. L’effet du traitement était homogène dans la population complémentaire composée de patients avec d’autres aspects de fibrose à la TDM-HR (valeur de p de l’interaction : 0,2268) (figure 2).

Figure 2 : Forest plot du taux annuel de déclin de la CVF (mL) sur 52 semaines selon les populations de patients

Les résultats concernant l’effet du nintédanib sur la réduction du taux annuel de déclin de la CVF ont été confirmés par toutes les analyses de sensibilité préspécifiées, et des résultats homogènes ont été observés dans les sous-groupes d’efficacité prédéfinis : sexe, groupe d’âge, origine ethnique, valeur initiale de la CVF en % de la valeur prédite et diagnostic initial de la PID sous-jacente au sein des groupes.

La figure 3 présente l’évolution de la variation de la CVF dans le temps par rapport à l’inclusion, dans les groupes de traitement.

Figure 3 : Variation moyenne observée (ET) de la CVF par rapport à l’inclusion (mL) sur 52 semaines

Par ailleurs, les effets favorables du nintédanib ont été observés sur la variation absolue moyenne ajustée de la CVF en % de la valeur prédite à 52 semaines par rapport à l’inclusion. La variation absolue moyenne ajustée entre l’inclusion et la Semaine 52 était inférieure dans le groupe nintédanib (-2,62 %) par rapport au groupe placebo (-5,86 %). La différence moyenne ajustée entre les groupes de traitement était de 3,24 (IC à 95 % : 2,09 ; 4,40, valeur de p nominale < 0,0001).

Analyse des répondeurs en termes de CVF

La proportion de répondeurs en termes de CVF, définis par les patients ayant présenté un déclin relatif de la CVF en % de la valeur prédite non supérieur à 5 %, était supérieure dans le groupe nintédanib par rapport au groupe placebo. Des résultats similaires ont été observés dans les analyses réalisées avec un seuil de 10 % (tableau 9).

Tableau 9 : Proportion de répondeurs en termes de CVF à 52 semaines dans l’essai INBUILD

¹ Les patients répondeurs sont ceux n’ayant pas présenté de déclin relatif supérieur à 5 % ou supérieur à 10 % de la CVF en % de la valeur prédite, en fonction du seuil de déclin, et dont la CVF a été évaluée à 52 semaines (les patients dont les données étaient manquantes à la Semaine 52 ont été considérés comme non-répondeurs).

² Basé sur un modèle de régression logistique avec la valeur initiale de la CVF en % de la valeur prédite comme covariable continue, et l’aspect à la TDM-HR comme covariable binaire.

Délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la PID ou du décès

Sur toute la durée de l’essai, la proportion de patients ayant présenté au moins un événement de première exacerbation aiguë de la PID ou décédés était de 13,9 % dans le groupe nintédanib contre 19,6 % dans le groupe placebo. Le RR était de 0,67 (IC à 95 % : 0,46 ; 0,98 ; valeur de p nominale = 0,0387), indiquant une réduction de 33 % du risque de première exacerbation aiguë de la PID ou de décès chez les patients recevant le nintédanib par rapport au placebo (figure 4).

Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la PID ou du décès sur toute la durée de l’essai

Analyse de la survie

Le risque de décès était inférieur dans le groupe nintédanib par rapport au groupe placebo. Le RR était de 0,78 (IC à 95 % : 0,50 ; 1,21 ; valeur de p nominale = 0,2594), indiquant une réduction de 22 % du risque de décès chez les patients recevant le nintédanib par rapport au placebo.

Délai de survenue d’une progression (déclin absolu ≥ 10 % de la CVF en % de la valeur prédite) ou du décès

Dans l’essai INBUILD, le risque de progression (déclin absolu ≥ 10 % de la CVF exprimée en % de la valeur prédite) ou de décès était réduit chez les patients traités par nintédanib. La proportion de patients ayant présenté un événement était de 40,4 % dans le groupe nintédanib contre 54,7 % dans le groupe placebo. Le RR était de 0,66 (IC à 95 % : 0,53 ; 0,83 ; p = 0,0003), indiquant une réduction de 34 % du risque de progression (déclin absolu ≥ 10 % de la CVF exprimée en % de la valeur prédite) ou de décès chez les patients recevant le nintédanib par rapport au placebo.

Qualité de vie

La variation moyenne ajustée du score total K-BILD à la Semaine 52 par rapport à l’inclusion était de -0,79 unité dans le groupe placebo et de 0,55 unité dans le groupe nintédanib. La différence entre les groupes de traitement était de 1,34 (IC à 95 % : -0,31 ; 2,98 ; valeur de p nominale = 0,1115).

La variation absolue moyenne ajustée du score du domaine « dyspnée » du questionnaire L-PF (Living with Pulmonary Fibrosis) à la Semaine 52 par rapport à l’inclusion était de 4,28 dans le groupe nintédanib contre 7,81 dans le groupe placebo. La différence moyenne ajustée entre les groupes était de -3,53 en faveur du nintédanib (IC à 95 % : -6,14 ; -0,92 ; valeur de p nominale = 0,0081). La variation absolue moyenne ajustée du score du domaine « toux » du questionnaire L-PF à la Semaine 52 par rapport à l’inclusion était de -1,84 dans le groupe nintédanib contre 4,25 dans le groupe placebo. La différence moyenne ajustée entre les groupes était de -6,09 en faveur du nintédanib (IC à 95 % : -9,65 ; -2,53 ; valeur de p nominale = 0,0008).

Pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS)

L’efficacité clinique du nintédanib a été étudiée chez des patients présentant une PID-ScS dans le cadre d’un essai de phase III en double aveugle, randomisé, contrôlé contre placebo (SENSCIS). Le diagnostic de PID-ScS reposait sur les critères de classification American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism de 2013 pour la ScS, et sur une tomodensitométrie haute résolution (TDM-HR) du thorax réalisée dans les 12 mois précédents. Au total, 580 patients ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir 150 mg de nintédanib deux fois par jour ou le placebo pendant au moins 52 semaines, et 576 d’entre eux ont été traités. La randomisation était stratifiée sur le statut ATA (anticorps antitopoisomérase). Les patients ont reçu le traitement en aveugle jusqu’à 100 semaines (exposition médiane au nintédanib : 15,4 mois ; exposition moyenne au nintédanib : 14,5 mois).

Le critère d’évaluation principal était le taux annuel de déclin de la CVF sur 52 semaines. Les critères d’évaluation secondaires clés étaient la variation absolue du score de Rodnan modifié (mRSS) à la Semaine 52 par rapport à l’inclusion, et la variation absolue du score total au Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) à la Semaine 52 par rapport à l’inclusion.

Dans l'ensemble de la population, 75,2 % des patients étaient des femmes. L’âge moyen (écart type [ET, min-max]) était de 54,0 (12,2 ; 20– 79) ans. Dans l’ensemble, 51,9 % des patients présentaient une sclérodermie systémique (ScS) cutanée diffuse et 48,1 % une ScS cutanée limitée. Le délai moyen (ET) depuis l’apparition du premier symptôme non Raynaud était de 3,49 (1,7) ans. A l’inclusion, 49,0 % des patients recevaient un traitement stable par mycophénolate (mycophénolate mofétil [46,5 %], mycophénolate sodique [1,9 %] ou acide mycophénolique [0,5 %]). Le profil de sécurité était comparable chez les patients recevant ou non du mycophénolate à l’inclusion.

Taux annuel de déclin de la CVF

Le taux annuel de déclin de la CVF (en mL) sur 52 semaines était significativement diminué (de 41,0 mL) chez les patients recevant le nintédanib par rapport aux patients recevant le placebo (tableau 10), ce qui correspond à un effet thérapeutique relatif de 43,8 %.

Tableau 10 : Taux annuel de déclin de la CVF (mL) sur 52 semaines

¹ Basée sur un modèle de régression à coefficients aléatoires avec le traitement, le statut ATA et le sexe comme effets fixes catégoriels, et le temps, la valeur de CVF à l’inclusion (mL), l’âge et la taille comme effets fixes continus, et incluant les interactions traitement/temps et valeur à l’inclusion/temps. Un effet aléatoire était inclus pour l’intercept spécifique au patient et le temps. Les erreurs intra-individuelles ont été modélisées au moyen d’une matrice de variance-covariance non structurée. La variabilité interindividuelle a été modélisée au moyen d’une matrice de variance-covariance avec composantes de variance.

L’effet du nintédanib en termes de réduction du taux annuel de déclin de la CVF était comparable dans toutes les analyses de sensibilité préspécifiées, et aucune hétérogénéité n’a été observée dans les sous-groupes préspécifiés (par exemple, en fonction de l’âge, du sexe et de l’utilisation de mycophénolate).

En outre, des effets similaires ont été observés sur d’autres critères d’évaluation liés à la fonction pulmonaire, tels que la variation absolue de la CVF à la Semaine 52 par rapport à l’inclusion (figure 5 et tableau 11) et le taux de déclin de la CVF en % de la valeur prédite sur 52 semaines (tableau 12), confirmant les effets du nintédanib sur le ralentissement de la progression de la PID-ScS. Par ailleurs, le nombre de patients ayant présenté un déclin absolu de la CVF > 5 % de la valeur prédite était inférieur dans le groupe nintédanib (20,6 % dans le groupe nintédanib contre 28,5 % dans le groupe placebo, RG = 0,65, p = 0,0287). Le nombre de patients ayant présenté un déclin relatif de la CVF en mL > 10 % était comparable dans les deux groupes (16,7 % dans le groupe nintédanib contre 18,1 % dans le groupe placebo, RG = 0,91, p = 0,6842). Dans ces analyses, les valeurs de CVF manquantes à la Semaine 52 étaient imputées par la valeur la plus basse relevée chez le patient au cours du traitement.

Une analyse exploratoire des données allant jusqu’à 100 semaines (durée maximale du traitement dans SENSCIS) a suggéré que l’effet thérapeutique du nintédanib en termes de ralentissement de la progression de la PID-ScS persistait au-delà de 52 semaines.

Figure 5 : Variation moyenne observée (ET) de la CVF par rapport à l’inclusion (mL) sur 52 semaines

Tableau 11 : Variation absolue de la CVF à la Semaine 52 par rapport à l’inclusion (mL)

¹ Basée sur un modèle mixte pour mesures répétées (MMRM) avec le statut ATA, la visite, l’interaction traitement/visite, l’interaction inclusion/visite, l’âge, le sexe et la taille comme effets fixes catégoriels. La visite constituait la mesure répétée. Les erreurs intra-individuelles ont été modélisées au moyen d’une matrice de variance-covariance non structurée. La moyenne ajustée a été calculée en tenant compte de l’ensemble des patients analysés dans le modèle (et pas uniquement des patients pour lesquels une valeur à l’inclusion et une mesure à la Semaine 52 étaient disponibles).

Tableau 12 : Taux annuel de déclin de la CVF (en % de la valeur prédite) sur 52 semaines

¹ Basée sur un modèle de régression à coefficients aléatoires avec le traitement et le statut ATA comme effets fixes catégoriels, et le temps, la valeur de CVF initiale (% de la valeur prédite) comme effets fixes continus, et incluant les interactions traitement/temps et valeur à l’inclusion/temps. Un effet aléatoire était inclus pour l’intercept spécifique au patient et le temps. Les erreurs intra-individuelles ont été modélisées au moyen d’une matrice de variance-covariance non structurée. La variabilité interindividuelle a été modélisée au moyen d’une matrice de variance-covariance avec composantes de variance.

Variation du score mRSS à la Semaine 52 par rapport à l’inclusion

La variation absolue moyenne ajustée du score mRSS à la Semaine 52 par rapport à l’inclusion était comparable dans le groupe nintédanib (-2,17 [IC à 95 % : -2,69 ; -1,65]) et le groupe placebo (-1,96 [IC à 95 % : -2,48 ; -1,45]). La différence moyenne ajustée entre les groupes de traitement était de -0,21 (IC à 95 % : -0,94 ; 0,53 ; p = 0,5785).

Variation du score total SGRQ à la Semaine 52 par rapport à l’inclusion

La variation absolue moyenne ajustée du score total SGRQ à la Semaine 52 par rapport à l’inclusion était comparable dans le groupe nintédanib (0,81 [IC à 95 % : -0,92 ; 2,55]) et le groupe placebo (-0.88 [IC à 95 % : -2,58 ; 0,82]). La différence moyenne ajustée entre les groupes de traitement était de 1,69 (IC à 95 % : -0,73 ; 4,12 ; p = 0,1711).

Analyse de la survie

Tout au long de l’essai, la mortalité était comparable dans le groupe nintédanib (N = 10 ; 3,5 %) et le groupe placebo (N = 9 ; 3,1 %). L’analyse du délai de survenue du décès sur toute la durée de l’essai a donné lieu à un RR de 1,16 (IC à 95 % : 0,47 ; 2,84 ; p = 0,7535).

Intervalle QT

Dans une étude menée chez des patients atteints d'un cancer des cellules rénales, des mesures de QT/QTc ont été enregistrées et ont révélé que l’administration par voie orale d’une dose unique de nintédanib 200 mg et de plusieurs doses de nintédanib 200 mg administrées par voie orale deux fois par jour pendant 15 jours n'ont pas prolongé l'intervalle QTcF.

Population pédiatrique

Pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chez les enfants et les adolescents

La sécurité et l’efficacité du nintédanib chez les enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans présentant une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) fibrosante cliniquement significative, ont été évaluées dans le cadre d’un essai de phase III randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo (InPedILD 1199.337) (voir rubrique 4.2).

L’essai InPedILD a recruté des enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans présentant une PID fibrosante cliniquement significative et une CVF d’au moins 25 % de la valeur prédite. Le diagnostic de PID fibrosante reposait sur l’observation d’une fibrose lors de deux TDM-HR (dont l’une réalisée dans les 12 mois précédents) ou sur la présence d’une fibrose sur la biopsie pulmonaire et sur les images d’une TDM-HR réalisée dans les 12 mois précédents.

Une maladie cliniquement significative était définie par un score de Fan ≥ 3 ou par une progression clinique documentée à un moment quelconque. La progression clinique était définie par un déclin relatif de la CVF ≥ 10 % de la valeur prédite, un déclin relatif de la CVF de 5– 10 % de la valeur prédite avec aggravation des symptômes, une aggravation de la fibrose sur les images de la TDM-HR ou d’autres signes de détérioration clinique attribués à une progression de la fibrose pulmonaire (par exemple, augmentation des besoins en oxygène, diminution de la capacité de diffusion pulmonaire), bien qu’il ne s’agissait pas d’une exigence pour le recrutement des patients présentant un score de Fan ≥ 3.

Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2/1 pour recevoir du nintedanib deux fois par jour (dose ajustée en fonction du poids en utilisant notamment des capsules de 25 mg) ou un placebo pendant 24 semaines, puis le traitement par nintédanib était administré en ouvert pendant une durée variable. Les traitements conventionnels jugés cliniquement pertinents par le médecin traitant étaient autorisés.

Au total, 39 patients ont été randomisés (61,5 % étaient de sexe féminin, 12 patients étaient âgés de 6 à 11 ans et 27 patients étaient âgés de 12 à 17 ans). L’âge moyen (écart type [ET]) était de 12,6 (3,3) ans.

Le poids moyen (ET) était de 42,2 kg (17,8 kg) soit 26,6 kg (10,4 kg) chez les patients âgés de 6 à 11 ans et 49,1 kg (16,0 kg) chez les patients âgés de 12 à 17 ans. L’essai 1199--0337 a recruté des patients présentant un large éventail de maladies. Le plus souvent, le diagnostic sous-jacent à la PID était un déficit en surfactant (nintédanib : 26,9 % ; placebo : 38,5 %), une sclérodermie systémique (nintédanib : 15,4 % ; placebo : 23,1 %) et une pneumopathie toxique/radique/médicamenteuse (nintédanib : 11,5 % ; placebo : 7,7 %). Une pneumopathie d’hypersensibilité chronique a été rapportée chez 2 patients (nintédanib : 7,7 %). Les autres diagnostics sous-jacents de la PID étaient une fibrose consécutive à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), une PR juvénile, une arthrite juvénile idiopathique, une dermatomyosite, une pneumopathie interstitielle desquamative, une grippe H1N1, un diagnostic non élucidé (pneumopathie diffuse chronique), un syndrome COPA, une mutation du gène COPA, une pathologie du tissu conjonctif indifférenciée, une bronchiolite oblitérante post-infectieuse, une PID non spécifiée, une vasculopathie associée à STING et idiopathique (1 patient dans chaque cas).

Tous les patients ont reçu au moins un traitement concomitant durant la période en double aveugle. L’utilisation de traitements concomitants (à l’inclusion, en cours de traitement et après l’arrêt du traitement de l’étude) pour traiter la maladie sous-jacente, notamment l’utilisation de corticoïdes et d’immunomodulateurs, était autorisée.

Les résultats des critères d’évaluation principaux étaient les suivants :

· L’exposition au nintédanib (décrite comme l’ASC_τ,éé calculée sur la base d’échantillons prélevés à l’état d’équilibre), était globalement similaire chez les enfants et les adolescents, et comparable à l’ASC_τ,éé observée chez les adultes (voir rubrique 5.2).

· Le pourcentage de patients présentant des événements indésirables apparus sous traitement à la Semaine 24 était de 84,6 % dans le groupe nintédanib (75,0 % chez les enfants âgés de 6 à 11 ans et 88,9 % chez les enfants âgés de 12 à 17 ans) et de 84,6 % dans le groupe placebo (100 % chez les enfants âgés de 6 à 11 ans et 77,8 % chez les enfants âgés de 12 à 17 ans).

L’étude ne comportait aucun critère d’efficacité principal.

Le critère d’évaluation secondaire pour la fonction pulmonaire était la variation de la capacité vitale forcée (CVF) en % de la valeur prédite aux Semaines 24 et 52 par rapport à l’inclusion. La variation moyenne ajustée de la CVF en % de la valeur prédite à la Semaine 24 par rapport à l’inclusion était de 0,31 (IC à 95 % : ‑2,36 ; 2,98) dans le groupe nintédanib, et de ‑0,89 (IC à 95 % : ‑4,61 ; 2,82) dans le groupe placebo, avec une différence moyenne ajustée (IC à 95 %) de 1,21 (IC à 95 % : ‑3,40 ; 5,81) en faveur du nintédanib. A la Semaine 52, la moyenne ajustée de la différence de variation de la CVF en % de la valeur prédite par rapport à l’inclusion entre les deux groupes de traitement était de 1,77 (IC à 95 % : ‑4,70 ; 8,25).

Une forte variabilité de la réponse au traitement par nintédanib a été observée chez les patients pédiatriques sur le critère de CVF en % de la valeur prédite et sur plusieurs autres critères d’efficacité exploratoires.

Les critères d’évaluation secondaires de tolérance comprenaient :

· Le pourcentage de patients présentant des altérations pathologiques de l’épiphyse apparues sous traitement, qui était comparable dans les groupes de traitement à la Semaine 24 (7,7 % dans les deux groupes de traitement). A la Semaine 52, le pourcentage de patients présentant des altérations pathologiques était de 11,5 % pour le groupe nintédanib/nintédanib et de 15,4 % pour le groupe placebo/nintédanib.

· Le pourcentage de patients présentant des altérations pathologiques apparues sous traitement détectées à l’examen dentaire ou à l’imagerie, qui était de 46,2 % dans le groupe nintédanib contre 38,5 % dans le groupe placebo à la Semaine 24. A la Semaine 52, le pourcentage de patients présentant des altérations pathologiques était de 50,0 % pour le groupe nintédanib/nintédanib et de 46,2 % pour le groupe placebo/nintédanib.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant du nintédanib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la FPI (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique). L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le médicament de référence contenant du nintédanib dans la population pédiatrique âgée de moins de 6 ans dans les PID fibrosantes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le nintédanib a atteint des concentrations plasmatiques maximales environ 2 à 4 heures après administration orale sous forme de capsule de gélatine molle avec prise de nourriture (intervalle : 0,5– 8 h). La biodisponibilité absolue d'une dose de 100 mg était de 4,69 % (IC à 90 % : 3,615– 6,078) chez les volontaires sains. L'absorption et la biodisponibilité sont réduites par les effets de transporteur et un métabolisme de premier passage important. L’exposition au nintédanib a augmenté proportionnellement à la dose dans l’intervalle de doses de 50 à 450 mg une fois par jour et de 150 à 300 mg deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes au plus tard une semaine après l'administration.

Après une prise alimentaire, l'exposition au nintédanib était augmentée d'environ 20 % par rapport à son administration à jeun (IC : 95,3– 152,5 %) et l'absorption était retardée (t_max médian à jeun : 2,00 h ; alimenté : 3,98 h).

Au cours d’une étude in vitro, la qualité pharmaceutique du nintédanib n’a pas été altérée lorsque les capsules ont été mélangées avec une petite quantité de compote de pommes ou de crème au chocolat pendant 15 minutes maximum. Le gonflement et la déformation des capsules dus à l’absorption d’eau par l’enveloppe en gélatine ont été observés avec un temps d’exposition plus long aux aliments mous. La prise des capsules avec un aliment mou ne devrait donc pas modifier l’effet clinique dès lors que les capsules sont avalées immédiatement.

Distribution

Le nintédanib a une cinétique d'élimination au moins bi-phasique. Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution observé était important (V_éé : 1 050 L, CVg : 45,0 %).

In vitro, la liaison du nintédanib aux protéines plasmatiques humaines était élevée, avec une fraction liée de 97,8 %. L'albumine sérique est considérée comme étant la principale protéine de liaison. Le nintédanib est de préférence distribué dans le plasma avec un rapport sang-plasma de 0,869.

Biotransformation

Le nintédanib est principalement métabolisé par hydrolyse par des estérases entraînant la formation du métabolite principal porteur d'un radical acide libre BIBF 1202. Le BIBF 1202 subit ensuite une glucuronidation en BIBF 1202 glucuronidé par des enzymes uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransférases (UGT) : UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 et UGT 1A10 pour donner le BIBF 1202 glucuronidé.

Le métabolisme du nintédanib ne fait intervenir les voies du CYP que dans une faible mesure, le CYP 3A4 étant la principale enzyme impliquée. Le principal métabolite CYP-dépendant n'a pu être détecté dans le plasma humain dans l'étude clinique ADME. In vitro, le métabolisme CYP-dépendant correspond à environ 5 % par rapport à environ 25 % pour l'hydrolyse de l'ester. Le nintédanib, le BIBF 1202 et le BIBF 1202 glucuronidé n'ont pas eu d'effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes CYP dans les études précliniques. Aucune interaction médicamenteuse n'est donc attendue entre le nintédanib et les substrats des CYP, les inhibiteurs des CYP ou les inducteurs des CYP.

Elimination

La clairance plasmatique totale après une perfusion intraveineuse était élevée (CL : 1 390 mL/min ; CVg : 28,8 %). L'excrétion urinaire de la substance active inchangée dans un délai de 48 h représentait environ 0,05 % de la dose (CVg : 31,5 %) après administration par voie orale et environ 1,4 % de la dose (CVg : 24,2 %) après administration intraveineuse ; la clairance rénale était de 20 mL/min (CVg : 32,6 %). Après administration orale de nintédanib marqué au carbone 14 [¹⁴C], la voie principale d'élimination de la radioactivité était l'excrétion fécale/biliaire (93,4 % de la dose ; CVg : 2,61 %). La contribution de l'excrétion rénale à la clairance totale était faible (0,649 % de la dose ; CVg : 26,3 %). La dose récupérée était considérée comme totale (plus de 90 %) dans les 4 jours suivant l'administration. La demi-vie terminale du nintédanib était comprise entre 10 et 15 h (CVg d’environ 50 %).

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique (PK) du nintédanib peut être considérée comme linéaire (les données en doses uniques peuvent être extrapolées à l'administration en doses multiples). Le facteur d’accumulation lors de l’administration multiple était de 1,04 pour la C_max et 1,38 pour l'ASC_τ. Les concentrations minimales de nintédanib sont restées stables pendant plus d'un an.

Transport

Le nintédanib est un substrat de la P-gp. Voir la rubrique 4.5 pour le potentiel d'interactions médicamenteuses. Il a été démontré que le nintédanib n'était ni un substrat ni un inhibiteur de l’OATP-1B1, l’OATP-1B3, l’OATP-2B1, l’OCT-2 ou la MRP-2 in vitro. Le nintédanib n’était pas non plus un substrat de la BCRP. Seul un faible potentiel d'inhibition a été observé in vitro sur l’OCT-1, la BCRP, et la P-gp, ce qui est considéré comme étant peu pertinent d'un point de vue clinique. Il en est de même pour le nintédanib en tant que substrat de l’OCT-1.

Analyse de pharmacocinétique de population dans des populations particulières

Les propriétés PK du nintédanib étaient similaires chez les volontaires sains, les patients présentant une FPI, les patients présentant des PID fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif, les patients présentant une PID-ScS et les patients atteints de cancer. Sur la base des résultats issus d’une analyse PK de population menée chez des patients atteints de FPI et de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) (N = 1 191) et d'autres investigations, l'exposition au nintédanib n'a pas été influencée par le sexe (après correction en fonction du poids corporel), l'insuffisance rénale légère à modérée (estimée par la clairance de la créatinine), la consommation d'alcool ou le génotype de la P-gp.

Les analyses PK de population ont indiqué des effets modérés sur l'exposition au nintédanib en fonction de l'âge, du poids corporel et de l’origine ethnique (voir ci-dessous). Du fait de l'importante variabilité inter-individuelle d'exposition observée, les effets modérés observés ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents (voir rubrique 4.4).

Age

L'exposition au nintédanib a augmenté de façon linéaire avec l'âge. L'ASC_τ,éé a diminué de 16 % chez un patient de 45 ans et a augmenté de 13 % chez un patient de 76 ans par rapport à un patient d’âge médian de 62 ans. La tranche d'âge couverte par l'analyse était de 29 à 85 ans ; environ 5 % de la population avaient plus de 75 ans. Selon un modèle d'analyse PK de population, une augmentation de l'exposition au nintédanib d’environ 20– 25 % a été observée chez les patients âgés de ≥ 75 ans par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans.

Population pédiatrique

D’après l’analyse des données pharmacocinétiques issues de l’étude InPedILD (1199.337), l’administration orale de nintédanib à des doses calculées selon un algorithme basé sur le poids a donné lieu à des niveaux d’exposition comparables à ceux observés chez les patients adultes. L’ASC_τ,éé moyenne géométrique observée (coefficient géométrique de variation) était de 175 ng/mL h (85,1 %) chez 10 patients âgés de 6 à 11 ans et de 167 ng/mL h (83,6 %) chez 23 patients âgés de 12 à 17 ans.

Poids corporel

Une corrélation inversement proportionnelle a été observée entre le poids corporel et l'exposition au nintédanib. L'ASC_τ,éé a augmenté de 25 % chez un patient de 50 kg (5^e percentile) et a diminué de 19 % chez un patient de 100 kg (95^e percentile) par rapport à un patient ayant un poids médian de 71,5 kg.

Origine ethnique

La moyenne d'exposition de la population au nintédanib était supérieure de 33– 50 % chez les patients chinois, taïwanais et indiens, supérieure de 16 % chez les patients japonais, et inférieure de 16 à 22 % chez les patients coréens, par rapport aux patients caucasiens (après correction en fonction du poids corporel). Les données obtenues chez les patients noirs étaient très limitées mais du même ordre que celles observées chez les patients caucasiens.

Insuffisance hépatique

Dans une étude dédiée de Phase I en dose unique, l'exposition au nintédanib évaluée par la C_max et l'ASC a été 2,2 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A ; C_max : IC à 90 % : 1,3– 3,7 et ASC : 1,2– 3,8) que chez les volontaires sains. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l'exposition systémique a été augmentée de 7,6 fois selon la C_max (IC à 90 % : 4,4– 13,2) et de 8,7 fois selon l'ASC (IC à 90 % : 5,7– 13,1) par rapport aux volontaires sains.

Les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) n'ont pas été étudiés.

Traitement concomitant par pirfénidone

L’administration concomitante de nintédanib et pirfénidone a été étudiée chez des patients atteints de FPI au cours d’une étude de pharmacocinétique spécifique. Le groupe 1 a reçu une dose unique de 150 mg de nintédanib avant et après une phase d’augmentation progressive de dose jusqu'à 801 mg de pirfénidone administré trois fois par jour, correspondant à l’état d’équilibre (N = 20 patients traités). Le groupe 2 a reçu un traitement à l’état d’équilibre de 801 mg de pirfénidone trois fois par jour et le profil PK a été établi avant et après un traitement concomitant d’au moins 7 jours par 150 mg de nintédanib deux fois par jour (N = 17 patients traités). Dans le groupe 1, les rapports des moyennes géométriques ajustées (intervalle de confiance [IC] à 90 %) étaient de 93 % (57 %– 151 %) et de 96 % (70 %– 131 %) pour la C_max et l’ASC_0-tz du nintédanib, respectivement (n = 12 pour la comparaison intra-individuelle). Dans le groupe 2, les rapports des moyennes géométriques ajustées (IC à 90 %) étaient de 97 % (86 %– 110 %) et de 95 % (86 %– 106 %) pour la C_max et l’ASC_τ,éé de la pirfénidone, respectivement (n = 12 pour la comparaison intra-individuelle).

Ces résultat n’ont pas mis en évidence d’interaction médicamenteuse pharmacocinétique significative entre le nintédanib et la pirfénidone en cas d’administration en association (voir rubrique 4.4).

Traitement concomitant par bosentan

L’administration concomitante de nintédanib et de bosentan a été étudiée chez des volontaires sains au cours d’une étude de pharmacocinétique spécifique. Les sujets ont reçu une dose unique de 150 mg de nintédanib avant et après plusieurs administrations de 125 mg de bosentan deux fois par jour à l’état d’équilibre. Les rapports des moyennes géométriques ajustées (intervalle de confiance [IC] à 90 %) étaient de 103 % (86 %– 124 %) et de 99 % (91 %– 107 %) pour la C_max et l’ASC_0-tz du nintédanib, respectivement (n = 13), indiquant que l’administration concomitante de nintédanib et de bosentan n’a pas modifié la pharmacocinétique du nintédanib.

Traitement concomitant par des contraceptifs hormonaux par voie orale

Au cours d’une étude de pharmacocinétique spécifique, des patientes présentant une PID-ScS ont reçu une dose unique de l’association de 30 microgrammes d’éthinylestradiol et de 150 microgrammes de lévonorgestrel avant et après l’administration de 150 mg de nintédanib deux fois par jour pendant au moins 10 jours. Les rapports des moyennes géométriques ajustées (intervalle de confiance [IC] à 90 %) étaient de 117 % (108 %– 127 %) et de 101 % (93 %– 111 %) respectivement pour la C_max et l’ASC_0-tz de l’éthinylestradiol, et de 101 % (90 %– 113 %) et de 96 % (91 %– 102 %) respectivement pour la C_max et l’ASC_0-tz du lévonorgestrel (n = 15), indiquant que la co-administration de nintédanib n’a pas d’effet significatif sur l’exposition plasmatique de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel.

Relation exposition-réponse

Les analyses de la relation exposition-réponse menées chez les patients présentant une FPI ou d’autres PID fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif ont indiqué une faible relation entre l’exposition plasmatique au nintédanib et les élévations de l’ALT et/ou de l’AST. La dose réelle administrée pourrait constituer un meilleur facteur prédictif du risque de développer une diarrhée quelle qu’en soit l’intensité, même s’il n’a pas été possible d’exclure que l’exposition plasmatique pourrait constituer un facteur prédictif du risque (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicologie générale

Les études de toxicité après administration en dose unique chez le rat et la souris ont indiqué un faible potentiel de toxicité aiguë du nintédanib. Lors d'études de toxicologie en administration répétée chez de jeunes rats, des modifications irréversibles de l’émail et de la dentine ont été observées au niveau des incisives (qui poussent rapidement et de façon constante), mais pas au niveau des prémolaires ni des molaires. De plus, un épaississement des plaques épiphysaires pendant les phases de croissance osseuse, réversible après l’arrêt du traitement, a été observé. Ces modifications sont connues pour d'autres inhibiteurs du VEGFR-2 et peuvent être considérées comme des effets liés à cette classe.

Des diarrhées et des vomissements, associés à une réduction de la consommation alimentaire et à une perte de poids corporel, ont été observés lors d'études de toxicité chez d'autres animaux que les rongeurs.

Il n'a pas été mis en évidence d'augmentation des enzymes hépatiques chez le rat, le chien ou le singe cynomolgus. De légères augmentations des enzymes hépatiques, qui n'étaient pas dues à des effets indésirables graves tels que la diarrhée, n'ont été observées que chez le singe rhésus.

Toxicité sur la reproduction

Chez le rat, une létalité embryo-fœtale et des effets tératogènes ont été observés à des niveaux d’exposition inférieurs à l’exposition humaine observée à la DMRH de 150 mg deux fois par jour. Des effets sur le développement du squelette axial et le développement des grosses artères ont également été observés à des niveaux d'exposition infra-thérapeutiques.

Chez le lapin, une létalité embryo-fœtale et des effets tératogènes ont été observés à une exposition environ 3 fois plus élevée que celle observée à la DMRH mais des effets équivoques sur le développement embryo-fœtal du squelette axial et du cœur ont déjà été observés à une exposition inférieure à celle de la DMRH de 150 mg deux fois par jour.

Dans une étude chez le rat, des effets sur le développement pré- et post-natal ont été observés à une exposition inférieure à celle obtenue avec la DMRH.

Une étude de fertilité chez les mâles et de développement embryonnaire précoce jusqu'à l'implantation menée chez le rat n'a pas révélé d'effets sur le système reproducteur et la fertilité des mâles.

Chez le rat, de petites quantités de nintédanib et/ou de ses métabolites marqués par un isotope radioactif ont été excrétés dans le lait (≤ 0,5 % de la dose administrée).

Les études de carcinogenèse d'une durée de 2 ans sur la souris et le rat n'ont pas mis en évidence de potentiel carcinogène du nintédanib.

Les études de génotoxicité n'ont indiqué aucun potentiel mutagène pour le nintédanib.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

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6.1. Liste des excipients

Contenu des capsules

Triglycérides à chaîne moyenne, graisse solide, dioléate de polyglycéryle-3.

Enveloppe

Gélatine, glycérol, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer jaune (E 172), eau purifiée.

Encre d'impression

Gomme laque, propylèneglycol (E 1520), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 × 1 capsules molles sous plaquettes prédécoupées unitaires en OPA/Aluminium/PVC-Aluminium

60 × 1 capsules molles sous plaquettes prédécoupées unitaires en OPA/Aluminium/PVC-Aluminium

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

En cas de contact avec le contenu d’une capsule, se laver immédiatement et abondamment les mains à l’eau (voir rubrique 4.2).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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· 34009 302 890 8 2 : capsules molles sous plaquettes prédécoupées unitaires (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium). Boite de 30.

· 34009 302 891 0 5 : capsules molles sous plaquettes prédécoupées unitaires (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium). Boite de 60.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

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[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

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[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

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Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

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Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en MEDECINE INTERNE, PNEUMOLOGIE et RHUMATOLOGIE.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

ANSM - Mis à jour le : 04/06/2025

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

NINTEDANIB EG 150 mg, capsule molle

Nintédanib

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu'est-ce que NINTEDANIB EG 150 mg, capsule molle et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre NINTEDANIB EG 150 mg, capsule molle ?

3. Comment prendre NINTEDANIB EG 150 mg, capsule molle ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver NINTEDANIB EG 150 mg, capsule molle ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE NINTEDANIB EG 150 mg, capsule molle ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, Inhibiteurs de protéine kinase - code ATC : L01EX09

NINTEDANIB EG contient la substance active nintédanib, un médicament appartenant à la classe des inhibiteurs de la tyrosine kinase ; il est utilisé pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), d’autres pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif et de la pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS) chez l'adulte.

Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI)

La FPI est une maladie au cours de laquelle le tissu de vos poumons devient progressivement plus épais, rigide et cicatriciel. De ce fait, ce tissu cicatriciel réduit la capacité de transfert de l'oxygène des poumons vers la circulation sanguine et il devient difficile de respirer profondément. Ce médicament aide à réduire la progression du tissu cicatriciel et de la rigidité des poumons.

Autres pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif

Outre la FPI, d’autres maladies entraînent un épaississement, une rigidité et l’apparition dans le temps de tissu cicatriciel au niveau des poumons (fibrose pulmonaire) et qui s’aggravent progressivement (phénotype progressif). C’est notamment le cas des pneumopathies d’hypersensibilité, des pneumopathies interstitielles diffuses auto-immunes (ex., pneumopathie interstitielle diffuse associée à la polyarthrite rhumatoïde), des pneumopathies interstitielles non spécifiques idiopathiques, des pneumopathies interstitielles idiopathiques inclassables et d’autres pneumopathies interstitielles diffuses. NINTEDANIB EG aide à réduire la progression du tissu cicatriciel et de la rigidité des poumons.

Pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS)

La sclérodermie systémique (ScS), également connue sous le nom de sclérodermie, est une maladie auto-immune chronique rare qui touche le tissu conjonctif dans de nombreuses parties du corps. La ScS entraîne une fibrose (formation de tissu cicatriciel et rigidité) de la peau et d’organes internes comme les poumons. Quand les poumons sont atteints par la fibrose, on parle de pneumopathie interstitielle diffuse (PID), c’est pourquoi la maladie est appelée « pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS) ». La fibrose pulmonaire limite la capacité des poumons à transférer l’oxygène dans le sang ainsi que la capacité respiratoire. Ce médicament aide à réduire la progression du tissu cicatriciel et de la rigidité des poumons.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE NINTEDANIB EG 150 mg, capsule molle ? Redirection vers le haut de page

Ne prenez jamais NINTEDANIB EG 150 mg, capsule molle

· si vous êtes allergique au nintédanib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· si vous êtes enceinte.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre NINTEDANIB EG :

· si vous avez ou avez eu des problèmes hépatiques ;

· si vous avez ou avez eu des problèmes rénaux, ou si un taux élevé de protéines a été détecté dans vos urines ;

· si vous avez ou avez eu une prédisposition au risque de saignement ;

· si vous prenez des médicaments anticoagulants (tels que la warfarine, la phenprocoumone ou l'héparine) pour empêcher la coagulation du sang ;

· si vous prenez de la pirfénidone, car cela peut augmenter le risque de diarrhées, de nausées, de vomissements et de problèmes hépatiques ;

· si vous avez ou avez eu des problèmes cardiaques (par exemple, une crise cardiaque) ;

· si vous avez récemment subi une intervention chirurgicale. Le nintédanib peut affecter la cicatrisation de vos plaies. Par conséquent, votre traitement par ce médicament sera généralement arrêté pendant un certain temps si vous devez subir une intervention chirurgicale. Votre médecin déterminera la reprise du traitement par ce médicament ;

· si vous avez une pression artérielle élevée ;

· si vous avez une pression artérielle anormalement élevée dans les poumons (hypertension pulmonaire) ;

· si vous souffrez ou avez souffert d’un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin) ou d’une déchirure dans la paroi d’un vaisseau sanguin.

Votre médecin vous prescrira certains examens sanguins, par exemple pour vérifier votre fonction hépatique. Votre médecin vous informera des résultats de ces examens et décidera si vous êtes en mesure de recevoir NINTEDANIB EG.

Lors de la prise de ce médicament, informez immédiatement votre médecin :

· si vous avez la diarrhée. Il est important de traiter la diarrhée de manière précoce (voir rubrique 4) ;

· si vous vomissez ou si vous avez des nausées ;

· si vous présentez des symptômes inexpliqués comme l’apparition d’une coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse), des urines foncées ou brunes (couleur thé), des douleurs dans la partie supérieure droite de votre estomac (abdomen), des saignements ou des ecchymoses (« bleus ») apparaissant plus facilement que d’habitude ou si vous ressentez une fatigue inhabituelle ou inexpliquée. Il pourrait s’agir de symptômes d’une atteinte grave du foie ;

· si vous ressentez une douleur intense au niveau de l'estomac, si vous avez de la fièvre, des frissons, des nausées, des vomissements, une rigidité abdominale ou une sensation de ballonnement, car il pourrait s’agir des symptômes d’une perforation gastro-intestinale. Informez également votre médecin si vous avez déjà eu des ulcères gastro-intestinaux ou des diverticules de l’intestin ou si vous êtes traité(e) de façon concomitante par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (utilisés pour traiter les douleurs et l’inflammation) ou des corticostéroïdes (utilisés pour traiter l’inflammation et les allergies), car cela peut augmenter le risque de perforation gastro-intestinale ;

· si vous ressentez des douleurs ou des crampes abdominales sévères associées à la présence de sang rouge dans les selles ou de diarrhées, car il pourrait s’agir des symptômes d’une inflammation due à une vascularisation inadaptée au niveau des intestins ;

· si vous ressentez une douleur, un gonflement, une rougeur, de la chaleur dans un membre car il pourrait s’agir des symptômes indiquant la présence d'un caillot sanguin dans l'une de vos veines (un type de vaisseau sanguin) ;

· si vous ressentez une oppression ou une douleur au niveau de la poitrine, généralement du côté gauche du corps, une douleur dans le cou, la mâchoire, l'épaule ou le bras, si vous avez des palpitations cardiaques, si vous présentez un essoufflement, des nausées ou des vomissements, car il pourrait s’agir des symptômes d’une crise cardiaque ;

· si vous avez des saignements importants, quels qu’ils soient ;

· si vous présentez des ecchymoses (« bleus »), des saignements, de la fièvre, une fatigue et une confusion. Cela pourrait être le signe d’une lésion des vaisseaux sanguins connue sous le nom de microangiopathie thrombotique (MAT).

Enfants et adolescents

NINTEDANIB EG ne doit pas être pris par des enfants ou des adolescents âgés de moins de 18 ans.

Autres médicaments et NINTEDANIB EG 150 mg, capsule molle

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments à base de plantes et des médicaments obtenus sans ordonnance.

NINTEDANIB EG peut interagir avec certains autres médicaments. Les médicaments suivants comptent parmi ceux qui peuvent augmenter les taux de nintédanib dans votre sang et donc augmenter le risque d'effets indésirables (voir rubrique 4) :

· un médicament utilisé pour traiter les infections fongiques (kétoconazole) ;

· un médicament utilisé pour traiter les infections bactériennes (érythromycine) ;

· un médicament qui agit sur votre système immunitaire (ciclosporine).

Les médicaments suivants comptent parmi ceux qui peuvent diminuer les taux de nintédanib dans votre sang et donc réduire l'efficacité de NINTEDANIB EG :

· un antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose (rifampicine) ;

· des médicaments utilisés pour traiter les crises d'épilepsie (carbamazépine, phénytoïne) ;

· une plante médicinale utilisée pour traiter la dépression (millepertuis).

NINTEDANIB EG 150 mg, capsule molle avec des aliments

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Vous ne devez pas prendre ce médicament pendant la grossesse, car il peut nuire à l'enfant que vous portez et provoquer des anomalies congénitales.

Un test de grossesse devra être effectué pour s’assurer que vous n’êtes pas enceinte avant le début du traitement par ce médicament. Parlez-en à votre médecin.

Contraception

· Une méthode hautement efficace de contraception doit être utilisée par les femmes pouvant être enceintes, pour éviter toute grossesse dès le début du traitement par NINTEDANIB EG, pendant le traitement par NINTEDANIB EG et pendant au moins 3 mois après l’arrêt du traitement.

· Vous devez discuter avec votre médecin des méthodes de contraception les plus adaptées à votre situation.

· Les vomissements et/ou la diarrhée ou d’autres troubles gastro-intestinaux peuvent diminuer l’absorption digestive des contraceptifs hormonaux par voie orale tels que la pilule contraceptive et réduire leur efficacité. Par conséquent, si vous présentez de tels troubles, demandez l’avis de votre médecin, qui déterminera si une autre méthode de contraception pourrait être plus adaptée à votre situation.

· Informez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous êtes enceinte ou pensez être enceinte pendant le traitement par ce médicament.

Allaitement

N’allaitez pas pendant le traitement par ce médicament, car il peut y avoir un risque d'effet délétère pour l'enfant allaité.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament peut avoir une influence mineure sur votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Vous ne devez pas conduire de véhicules ou utiliser des machines si vous vous sentez mal.

NINTEDANIB EG 150 mg, capsule molle contient

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE NINTEDANIB EG 150 mg, capsule molle ? Redirection vers le haut de page

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Prenez les capsules deux fois par jour à environ 12 heures d'intervalle, à peu près à la même heure chaque jour, par exemple une capsule le matin et une capsule le soir. Ceci assure le maintien d'une quantité constante de nintédanib dans votre circulation sanguine. Avalez les capsules entières avec de l'eau, sans les mâcher. Il est recommandé de prendre les capsules avec des aliments, c’est-à-dire pendant, juste avant ou après un repas. N’ouvrez pas la capsule et ne l’écrasez pas (voir rubrique 5).

Adultes

La dose recommandée est d’une capsule de 150 mg deux fois par jour (soit un total de 300 mg par jour).

Ne prenez pas plus que la dose recommandée de deux capsules de NINTEDANIB EG 150 mg par jour.

Si vous ne tolérez pas la dose recommandée de deux capsules de NINTEDANIB EG 150 mg par jour (voir les effets indésirables éventuels dans la rubrique 4), votre médecin pourra réduire la dose journalière de NINTEDANIB EG. Ne réduisez pas la dose et n'arrêtez pas le traitement de vous-même sans avoir tout d'abord consulté votre médecin.

Votre médecin pourra réduire votre dose recommandée à 100 mg deux fois par jour (soit un total de 200 mg par jour). Dans ce cas, votre médecin prescrira des capsules de NINTEDANIB EG 100 mg pour votre traitement. Ne prenez pas plus de la dose recommandée de deux capsules de NINTEDANIB EG 100 mg par jour si votre dose journalière a été réduite à 200 mg par jour.

Si vous avez pris plus de NINTEDANIB EG 150 mg, capsule molle que vous n’auriez dû

Contactez immédiatement votre médecin ou pharmacien.

Si vous oubliez de prendre NINTEDANIB EG 150 mg, capsule molle

Ne prenez pas deux capsules à la fois si vous avez oublié de prendre la dose précédente. Vous devez prendre la dose de 150 mg suivante de NINTEDANIB EG comme programmé, à l'heure prévue recommandée par votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous arrêtez de prendre NINTEDANIB EG 150 mg, capsule molle

N'arrêtez pas le traitement par NINTEDANIB EG sans avoir auparavant consulté votre médecin. Il est important de prendre ce médicament chaque jour, tant que votre médecin vous l'aura prescrit.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Vous devez être particulièrement attentif si vous ressentez les effets indésirables suivants pendant votre traitement par NINTEDANIB EG :

Diarrhée (très fréquent, pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :

La diarrhée peut entraîner une déshydratation : une perte de liquide et de sels importants (électrolytes, tels que le sodium ou le potassium) dans votre organisme. Dès les premiers signes de diarrhée, buvez une grande quantité de liquide et contactez immédiatement votre médecin. Démarrez dès que possible un traitement anti-diarrhéique approprié, par exemple du lopéramide.

Les autres effets indésirables suivants ont été observés au cours d'un traitement par nintédanib (la substance active de ce médicament).

Si vous présentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin.

Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI)

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)

· Nausées

· Douleurs abdominales

· Résultats anormaux des tests hépatiques

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)

· Vomissements

· Perte d'appétit

· Perte de poids

· Saignement

· Eruption cutanée

· Maux de tête

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)

· Pancréatite

· Inflammation du côlon

· Atteintes hépatiques graves

· Faible taux de plaquettes (thrombopénie)

· Pression artérielle élevée (hypertension)

· Coloration jaune de la peau et du blanc des yeux en raison d'un taux élevé de bilirubine (jaunisse)

· Démangeaisons

· Crise cardiaque

· Chute de cheveux (alopécie)

· Taux élevé de protéines dans les urines (protéinurie)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· Insuffisance rénale

· Elargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi d’un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles)

Autres pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)

· Nausées

· Vomissements

· Perte d’appétit

· Douleurs abdominales

· Résultats anormaux des tests hépatiques

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)

· Perte de poids

· Pression artérielle élevée (hypertension)

· Saignement

· Atteintes hépatiques graves

· Eruption cutanée

· Maux de tête

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)

· Pancréatite

· Inflammation du côlon

· Faible taux de plaquettes (thrombopénie)

· Coloration jaune de la peau et du blanc des yeux en raison d'un taux élevé de bilirubine (jaunisse)

· Démangeaisons

· Crise cardiaque

· Chute de cheveux (alopécie)

· Taux élevé de protéines dans les urines (protéinurie)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· Insuffisance rénale

· Elargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi d’un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles)

Pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS)

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)

· Nausées

· Vomissements

· Douleurs abdominales

· Résultats anormaux des tests hépatiques

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)

· Saignement

· Pression artérielle élevée (hypertension)

· Perte d'appétit

· Perte de poids

· Maux de tête

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)

· Inflammation du côlon

· Atteintes hépatiques graves

· Insuffisance rénale

· Faible taux de plaquettes (thrombopénie)

· Eruption cutanée

· Démangeaisons

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· Crise cardiaque

· Pancréatite

· Coloration jaune de la peau et du blanc des yeux en raison d'un taux élevé de bilirubine (jaunisse)

· Elargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi d’un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles)

· Chute de cheveux (alopécie)

· Taux élevé de protéines dans les urines (protéinurie)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER NINTEDANIB EG 150 mg, capsule molle ? Redirection vers le haut de page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la plaquette contenant les capsules est ouverte ou si une capsule est abîmée.

En cas de contact avec le contenu d’une capsule, lavez-vous immédiatement et abondamment les mains à l’eau (voir rubrique 3).

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient NINTEDANIB EG 150 mg, capsule molle

· La substance active est :

Nintédanib (sous forme d’ésilate de nintédanib)..................................................................... 150 mg

Pour une capsule molle.

· Les autres composants sont :

o Contenu des capsules : triglycérides à chaîne moyenne, graisse solide et dioléate de polyglycéryle-3.

o Enveloppe: gélatine, glycérol, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer jaune (E 172) et eau purifiée.

o Encre d'impression : gomme laque, , propylèneglycol (E 1520) et oxyde de fer noir (E172).

Qu’est-ce que NINTEDANIB EG 150 mg, capsule molle et contenu de l’emballage extérieur

Les capsules molles de NINTEDANIB EG 150 mg sont oblongues, opaques, de couleur marron, contenant une suspension visqueuse jaune, comportant l’inscription « NT 150 » à l'encre noire et mesurant environ 17 mm de long.

NINTEDANIB EG 150 mg, capsule molle est disponible en boîte de plaquettes prédécoupées unitaires en OPA/Alu/PVC-Aluminium

Présentations :

30 × 1 capsules molles

60 × 1 capsules molles

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

Fabricant

PHARMADOX HEALTHCARE LIMITED

KW20A KORDIN INDUSTRIAL PARK

PAOLA PLA 3000

MALTE

ou

ADALVO LIMITED

MALTA LIFE SCIENCES PARK BUILDING 1 LEVEL 4

SIR TEMI ZAMMIT BUILDINGS

SAN GWANN INDUSTRIAL ESTATE

SGN 3000

MALTE

ou

QUALIMETRIX S.A.

579 MESOGEION AVENUE

AGIA PARASKEVI

ATHENS, 15343

GRECE

ou

STADA ARZNEIMITTEL AG

STADASTRASSE 2 - 18

DORTELWEIL

BAD VILBEL, HASSIA, 61118

ALLEMAGNE

ou

CENTRAFARM SERVICES B.V.

VAN DE REIJTSTRAAT 31 E

4814NE BREDA

PAYS-BAS

ou

STADA ARZNEIMITTEL GMBH

MUTHGASSE 36/2

1190 WIEN

AUTRICHE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).