ANSM - Mis à jour le : 28/10/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méthoxsalène....................................................................................................... 20 microgrammes

Pour 1 ml de solution.

Une ampoule de 5 ml contient 100 microgrammes de méthoxsalène.

Excipients à effet notoire : 10,4 mg d’éthanol à 96 %, 17,7 mg de sodium par ampoule

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour la modification de la fraction sanguine sans particules visibles

Solution claire et incolore

pH 5,0 à 7

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La solution de METHOXSALENE MACOPHARMA est indiquée chez les adultes pour une utilisation extracorporelle dans le traitement palliatif du lymphome cutané à cellules T à un stade avancé chez les patients qui n’ont pas répondu à d’autres formes de traitement.

4.2. Posologie et mode d'administration

METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine ne doit pas être injecté directement aux patients.

Posologie

Adultes

Lors de chaque traitement par photophérèse avec du méthoxsalène, la dose est calculée en fonction du volume de traitement, à l’aide de la formule ci-dessous :

Volume de traitement x 0,017 ml de METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine pour chaque traitement

Par exemple : Volume de traitement = 240 ml x 0,017 = 4,1 ml de METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans) n’ont pas été établies pour cette indication.

Insuffisance hépatique ou rénale

METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine n’a pas été testé cliniquement chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.

Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées régulièrement avant et pendant le traitement (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Utilisation extracorporelle.

Durant le processus de photophérèse, les composants du sang total sont séparés. Les érythrocytes et l’excès de plasma sont immédiatement retransfusés au patient. Le METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine est ajouté à la couche leucoplaquettaire (sang enrichi en leucocytes) et à une partie du plasma, avant irradiation par la lumière UV, puis reperfusion au patient.

METHOXSALENE

Les règles de base suivantes doivent être respectées :

· L’hématocrite de la fraction sanguine séparée ne doit pas dépasser 5 %, afin de ne pas bloquer l’exposition aux rayonnements UVA et donc de diminuer l’efficacité du traitement.

· Avant l’irradiation par la lumière UVA (dans la poche d’illumination), de l’héparine, une solution saline isotonique et la quantité prescrite de METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine sont ajoutés à la couche leucoplaquettaire.

· Les quantités collectées pour le traitement peuvent varier (de 120 à 540 ml) en fonction du poids corporel, du volume sanguin et de la méthode de traitement utilisée (système ouvert ou fermé).

· Lors de la photoactivation, le sang enrichi en leucocytes est irradié par lumière UVA (1 à 2 J/cm²).

· À la fin du cycle de photoactivation, les cellules photoactivées sont reinjectées par perfusion intraveineuse. La durée recommandée de la réinjection est de 15 à 20 minutes.

· Le cycle de collecte de la couche leuco-plaquettaire est répété jusqu’à six fois, et la procédure complète de photophérèse dure environ 3 à 4 heures.

· Pendant le traitement, la tension artérielle, le rythme cardiaque et la température corporelle doivent être surveillés.

Durée du traitement

Au cours des trois premiers mois, il est recommandé d’effectuer un traitement sur deux jours successifs toutes les 2 à 4 semaines. Ensuite, des cycles de traitement de deux jours toutes les 3 à 4 semaines sont recommandés.

Il a été démontré qu’une fréquence de traitement plus élevée n’entraîne pas de meilleurs résultats.

Dès que la réponse maximale au traitement est atteinte, les intervalles doivent être progressivement étendus de 4 et à 8 semaines, puis poursuivis comme traitement d’entretien toutes les 8 semaines.

La durée du traitement par photophérèse doit être d’au moins 6 mois. Chez les patients qui répondent bien au traitement ou dont la maladie peut être stabilisée en leur offrant une bonne qualité de vie, la photophérèse peut être effectuée pendant 2 ans ou plus.

Les recommandations ci-dessus constituent une ligne directrice générale. Les cycles de traitement peuvent être adaptés individuellement au tableau clinique spécifique et à la réponse du patient. Voir également la rubrique 6.6

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à d’autres composés de psoralène ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Tumeur cutanée maligne coexistante (par exemple, mélanome, basaliome)

· Maladie photosensible (par exemple porphyrie, lupus érythémateux disséminé ou albinisme)

· Utilisation par des hommes et des femmes sexuellement actifs et en âge de procréer, sauf si une contraception adéquate est utilisée pendant le traitement (voir rubrique 4.6)

· Aphakie

· Grossesse et allaitement.

Contre-indications à la procédure de photophérèse :

· Incapacité à tolérer la perte de volume transitoire (par exemple en raison d’une maladie cardiaque grave, d’une anémie grave, etc.)

· Splénectomie antérieure

· Trouble de la coagulation

· Nombre de leucocytes supérieur à 25 000/mm³.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La photochimiothérapie extracorporelle ne doit être pratiquée que par des personnes ayant une formation spéciale et dans des institutions disposant du matériel approprié pour ce traitement.

Le traitement par psoralène et irradiation UV doit se faire sous la surveillance constante d’un médecin ayant la formation appropriée.

En raison de la possibilité de dommages irréversibles à l’œil qui peuvent se produire comme effet indésirable, le patient doit être pleinement informé des risques de ce type de traitement.

METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine ne doit être utilisé qu’ex vivo et doit être ajouté directement aux leucocytes séparés. S’il est possible que le sang ait été endommagé pendant l’intervention, il ne doit être reperfusé au patient que s’il n’y a pas eu d’hémolyse.

Hypotension

Une hypotension transitoire peut survenir chez certains patients pendant le traitement. Chez la plupart des patients, elle reste asymptomatique et disparaît après une réinjection de sang. De temps en temps, une solution saline normale doit être perfusée pendant la photophérèse pour stabiliser la tension artérielle. Les patients qui prennent régulièrement des antihypertenseurs doivent attendre la fin de la procédure de photophérèse avant de les reprendre (voir rubrique 4.8).

Hypertriglycéridémie

Chez les patients présentant des taux de triglycérides sanguins élevés, l’efficacité de la procédure peut être limitée car les instruments de photophérèse ne peuvent pas séparer les globules blancs du sang riche en graisses. C’est pourquoi les patients sur le point de recevoir un traitement par photophérèse doivent être à jeun avant le traitement – leur taux de triglycérides doit être inférieur à 300 mg/dL au début du traitement.

Formation de cataractes

L’exposition à de fortes doses de lumière UVA provoque des cataractes chez les animaux, un effet renforcé par l’administration de méthoxsalène par voie orale. Comme la concentration de méthoxsalène dans le cristallin humain est proportionnelle au taux sérique, la concentration sera sensiblement plus faible après un traitement ex vivo par du méthoxsalène (avec du METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine) par rapport à la concentration observée après une administration par voie orale. Néanmoins, si le cristallin est exposé à la lumière UVA pendant le temps où le méthoxsalène est présent dans le cristallin, l’action photochimique peut conduire à une liaison irréversible du méthoxsalène aux composants protéiques et à l’ADN du cristallin. Pour cette raison, les yeux des patients doivent être protégés de la lumière UVA par des lunettes de soleil enveloppantes opaques aux UVA pendant le cycle de traitement et pendant les 24 heures qui suivent (voir rubrique 4.8).

Effets cutanés indésirables

Après l’administration par voie orale de psoralène (dont les concentrations sériques peuvent dépasser 200 ng/ml), l’exposition au soleil ou aux rayons UV (même à travers une vitre) peut entraîner de graves brûlures et, à long terme, un « vieillissement prématuré » de la peau.

L’utilisation extracorporelle de la solution de METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine est associée à une exposition systémique beaucoup plus faible au méthoxsalène (plus de 80 % des échantillons de sang prélevés 30 minutes après la réinjection de la couche leuco-plaquettaire photoactivée présentaient des taux de méthoxsalène < 10 ng/ml et la concentration moyenne de méthoxsalène dans le plasma était d’environ 25 ng/ml). Toutefois, le degré de phototoxicité de ces quantités n’a pas été étudié de manière systématique. Par conséquent, par précaution, les patients doivent éviter de s’exposer au soleil pendant les 24 heures qui suivent le traitement par photophérèse.

Insuffisance hépatique

Comme la biotransformation hépatique est nécessaire à l’excrétion urinaire, il est possible que l’insuffisance hépatique entraîne une prolongation de la demi-vie du méthoxsalène. Cela peut entraîner une photosensibilité prolongée. Chez les patients atteints de maladies hépatiques, les précautions contre l’exposition au soleil doivent donc être prolongées si nécessaire.

Aucune information spécifique n’est disponible sur l’utilisation de la photophérèse avec METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Bien que plusieurs receveurs de greffe rénale ayant une fonction rénale déficiente aient été traités par photophérèse, peu d’informations supplémentaires sont disponibles sur l’utilisation du méthoxsalène chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Aucune précaution supplémentaire, telle que la réduction de la dose ou la prolongation de la protection contre la lumière UV, n’a été prise chez les quelques receveurs de greffe rénale qui ont subi un traitement par photophérèse et les procédures ont été bien tolérées et efficaces.

Informations sur certains excipients

Ce médicament contient de petites quantités d’éthanol à 96 % (alcool) : Pour un volume de traitement supposé de 240 ml, le patient est exposé à 4,1 ml de METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine et donc à 8,528 mg d’alcool à 96 % (2,08 mg d’alcool à 96 %/ml).

Chaque ampoule de ce médicament contient 9,984 mg d’alcool (éthanol à 96 %). La quantité d’alcool présente dans une ampoule de 5 ml de ce médicament est inférieure à celle contenue dans 0,25 ml de bière ou 0,1 ml de vin.

En cas d’administration extracorporelle, l’exposition systémique devrait être faible et aucun effet clinique n’a encore été observé. Toutefois, le médecin prescripteur doit garder à l’esprit les interactions possibles avec d’autres médicaments. Une prudence particulière est conseillée en cas de maladie hépatique, d’alcoolisme, d’épilepsie, de lésion cérébrale ou de maladie du cerveau.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par millilitre, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient 35,4 mg de sodium dans deux ampoules (10 ml), ce qui équivaut à 1,77 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Phénytoïne

La phénytoïne peut induire le métabolisme des psoralènes. L’échec du traitement au méthoxsalène peut être attribué à cette interaction si les deux médicaments sont administrés en même temps.

Tolbutamide

Le méthoxsalène est fortement lié à l’albumine sérique mais peut également être déplacé, notamment par le tolbutamide. L’utilisation concomitante de méthoxsalène et de tolbutamide peut entraîner une photosensibilité accrue.

Cytochrome P450

Le méthoxsalène est métabolisé par le cytochrome P450 (CYP1A2). Par conséquent, la prudence s’impose si des médicaments métabolisés principalement par le CYP1A2 (mélatonine, xanthines telles que la caféine, théophylline) sont administrés en même temps. La co-administration peut prolonger la demi-vie du méthoxsalène et entraîner une photosensibilité prolongée.

Bien qu’il ait été démontré chez l’homme que le méthoxsalène est capable à la fois d’induire et d’inhiber les enzymes hépatiques, il semble agir principalement comme un puissant inhibiteur des processus métaboliques oxydatifs microsomaux. Il est donc à prévoir des interactions entre le méthoxsalène et d’autres médicaments dont le métabolisme fait intervenir le système du cytochrome P450 (en particulier le CYP1A2). Les taux d’élimination de la caféine ont été nettement réduits après le traitement au méthoxsalène. Des métabolites conjugués et non conjugués ont été identifiés, mais aucun d’eux n’a montré d’activité pharmacologique pertinente.

Agents photosensibilisants

La prudence est également de mise chez les patients qui prennent des agents cytotoxiques ou d’autres agents photosensibilisants en même temps :

Fluoroquinolones, furosémide, rétinoïdes, sulfonylurées, anthraline, goudron de houille, griséofulvine, acide nalidixique, sulfonamides, tétracyclines, dérivés halogénés du salicylanilide, thiazides, phénothiazines, bleu de méthylène, chlorure de tolonium, rose Bengale, hélianthine, anticoagulants coumariniques par voie oral.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception masculine et féminine

Les hommes et les femmes traités par METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine doivent utiliser des méthodes de contraception appropriées pendant la durée du traitement par photophérèse.

Chez les hommes et les femmes, la contraception doit être poursuivie pendant 3 mois et 6 mois, respectivement, après la fin du dernier cycle de traitement par photophérèse.

Grossesse

À ce jour, il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation du méthoxsalène chez les femmes enceintes. Le méthoxsalène est donc contre-indiqué pendant la grossesse.

Les données précliniques indiquent que le méthoxsalène peut éventuellement endommager le fœtus lorsqu’il est utilisé chez les animaux en gestation.

Allaitement

On ignore si le méthoxsalène est excrété dans le lait maternel, il est donc contre-indiqué pendant l’allaitement.

Fertilité

Aucune donnée clinique sur la fertilité n’est disponible.

Les données précliniques indiquent qu’une exposition à long terme à des psoralènes oraux à forte dose peut avoir des effets négatifs sur la fertilité masculine et féminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

En raison du mode d’administration particulier (utilisation extracorporelle), une instabilité cardiovasculaire transitoire peut se produire. En outre, les patients doivent porter des lunettes de soleil après le traitement par photophérèse (voir rubrique 4.4). Par conséquent, les patients ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser des machines immédiatement après le traitement par photophérèse.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés lors de l’utilisation extracorporelle du méthoxsalène sont les réactions phototoxiques, les nausées, les vomissements, l’insuffisance cardiaque congestive et l’hypotension. Au cours du traitement, la gravité et la fréquence des effets indésirables peuvent diminuer et ne nécessitent généralement pas l’arrêt du traitement.

Très fréquent : ≥1/10

Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare : < 1/10 000

Indéterminé : La fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage dangereux de méthoxsalène extracorporel est très peu probable. À ce jour, aucun cas n’est connu.

En cas d’intoxication orale, les symptômes les plus susceptibles de se produire sont des nausées, des vomissements intenses et des vertiges.

En cas de surdose de méthoxsalène, le patient doit être maintenu dans une pièce sombre pendant au moins 24 heures.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, autres immunostimulants, code ATC : L03AX

Mécanisme d’action

Le méthoxsalène est un agent photosensibilisant. Bien que la photochimiothérapie soit utilisée cliniquement depuis de nombreuses années, le mécanisme par lequel le traitement est efficace reste à élucider.

L’hypothèse générale est que les processus moléculaires qui conduisent à la mort cellulaire apoptotique impliquent l’intercalation de méthoxsalène dans la molécule d’ADN double brin à l’intérieur du noyau. Les complexes acide nucléique-furocoumarine formés dans ce processus d’intercalation impliquent des forces de liaison faibles telles que les forces de van der Waals, la liaison hydrogène et les forces hydrophiles. Ces forces de liaison sont facilement réversibles et, en l’absence de photoactivation, elles sont sans conséquence pharmacologique. Cependant, lors de l’activation par absorption de la lumière UVA, le méthoxsalène se lie aux bases pyrimidines de l’acide nucléique (thymine, cytosine et uracile) et forme des liaisons réticulées covalentes entre les deux brins d’ADN.

La réaction se produit en quelques microsecondes, et lorsque le rayonnement est stoppé, la substance active retourne immédiatement à sa forme inerte.

Le mécanisme par lequel la procédure de photophérèse agit a été étudié en observant certaines protéines qui induisent l’apoptose (bcl-2 et fas). Les lymphocytes présents dans le sang périphérique ont été isolés immédiatement avant et 24 heures après le traitement, et les nombres de bcl-2 et de fas ont été enregistrés par rapport à un groupe témoin non traité. Il a été démontré que la part des protéines fas était significativement plus élevée après le traitement, alors que celle de la bcl-2 restait inchangée. Il a également été démontré que la procédure de photophérèse augmentait la proportion de cellules apoptotiques dans les lymphocytes en culture. Ces cellules apoptotiques semblent être absorbées par les cellules dendritiques et agissent comme des antigènes, de sorte qu’une réponse immunitaire spécifique à médiation cellulaire est déclenchée suivant une mise en œuvre immédiate.

Le mécanisme exact n’a pas été élucidé en détail.

Effets pharmacodynamiques

La formation de photo-adduits entraîne l’arrêt de la prolifération des lymphocytes et, sur une période d’environ 72 heures, ils meurent. Cet effet aigu sur la cellule T est probablement un effet mineur en ce qui concerne l’efficacité thérapeutique. Il existe un nombre croissant de preuves suggérant que la photophérèse pourrait agir comme un immunomodulateur conduisant à l’augmentation des réponses anti-tumorales systémiques.

Efficacité et sécurité clinique

41 patients atteints de diverses maladies (LCCT, GVHD, sclérose systémique) ont reçu un total de 1 210 traitements par photophérèse. Les patients atteints de LCCT avec érythrodermie et une compétence immunitaire intacte sont ceux qui ont répondu le plus favorablement, mais même le LCCT au stade avancé de la tumeur a été traité avec succès.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Au cours de la photophérèse, les composants du sang total sont séparés. Les érythrocytes et l’excès de plasma sont immédiatement reperfusés au patient, tandis que la couche leuco-plaquettaire (sang enrichi en leucocytes) et une partie du plasma sont prélevés, traités avec du méthoxsalène, exposés à la lumière UVA (320 à 400 nm) puis réinjectés ou reperfusés dans le patient.

Dans une enquête menée sur 16 patients, la quantité de méthoxsalène nécessaire pour une utilisation extracorporelle a été comparée à la quantité de méthoxsalène oral nécessaire pour atteindre des niveaux similaires de substance active dans la fraction leucocytaire. Il a été démontré que pour la technique extracorporelle, entre 1/250 et 1/500 de la quantité orale était utilisée.

Distribution et biotransformation

La demi-vie plasmatique est d’environ 2 heures.

Le méthoxsalène est presque entièrement métabolisé dans le foie par hydroxylation et glucuronidation.

Élimination

Les métabolites sont éliminés principalement par les reins. 90 % de la dose administrée se retrouve dans les urines après 6 à 8 heures.

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été menée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale, chez les personnes âgées ou dans la population pédiatrique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets précliniques n’ont été observés qu’à des expositions considérées comme supérieures de manière significative à l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu de signification clinique.

L’administration chronique de 12 mg/kg par jour à des souris pendant plus d’un an n’a produit aucun effet toxique. L’administration intrapéritonéale chronique de 4 mg de méthoxsalène en combinaison avec de la lumière UV (320 à 400 nm) a entraîné des réactions toxiques de la peau et du foie. Des effets oculotoxiques ont été observés pour le méthoxsalène en combinaison avec la lumière UVA.

Le potentiel de phototoxicité a été largement étudié dans des modèles animaux. Des manifestations de réactions phototoxiques ont été identifiées dans la peau et les yeux après administration par voie orale et dans le foie après administration par voie intrapéritonéale. Des études chez l’homme ont montré qu’il est peu probable que des réponses phototoxiques se produisent à moins qu’une exposition systémique ne s’élève à au moins 30 ng/ml.

Des doses quotidiennes comprises entre 15 et 150 mg/kg ont entraîné une altération de la reproductivité des rats en fonction de la dose. La croissance, la viabilité et le développement morphologique du fœtus ont été affectés.

Des études expérimentales ont indiqué que le méthoxsalène suivi d’une exposition à la lumière UV peut augmenter la susceptibilité à la cancérogenèse cutanée. Le méthoxsalène aurait induit une augmentation des tumeurs rénales, sous-cutanées et pulmonaires chez les rats mâles après administration par voie orale à des doses de 37,5 et 75 mg/kg/jour pendant une période pouvant atteindre deux ans.

Il a été démontré que le méthoxsalène non photoactivé induit des mutations génétiques dans les bactéries ainsi que des aberrations chromosomiques et des échanges de chromatides sœurs dans les cellules de mammifères.

En raison de son mécanisme d’action, la possibilité d’effets tératogènes ou embryotoxiques ne peut être exclue pour le méthoxsalène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, éthanol à 96 pour cent, eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

Le méthoxsalène peut s’adsorber sur le PVC et d’autres matériaux synthétiques.

Une fois que la solution de méthoxsalène est aspirée dans une seringue en plastique, elle doit être immédiatement injectée dans la poche de photoactivation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments ou solutions de perfusion.

6.3. Durée de conservation

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Ce médicament doit être utilisé immédiatement après ouverture.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoules en verre (brun) de 5 ml

Conditionnement : boîte de 50 ampoules

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le méthoxsalène ne doit pas être dilué.

Le contenu de l’ampoule ne doit pas être injecté directement aux patients. Voir également la rubrique 4.2

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MACO PHARMA

RUE LORTHIOIS

59420 MOUVAUX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 852 0 1 : 5 mL de solution en ampoule (verre) ; boîte de 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

ANSM - Mis à jour le : 28/10/2021

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine

Méthoxsalène

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu'est-ce que METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine ?

3. Comment utiliser METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, autres immunostimulants - code ATC : L03AX

La substance active de METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine est le méthoxsalène, un médicament qui devient actif grâce aux rayons UV.

Le méthoxsalène est ajouté à vos globules blancs à l’extérieur de votre corps et activé par la lumière ultraviolette (lumière UV à ondes longues). Les globules blancs sont ensuite réinjectés dans votre organisme. Ce processus est appelé photophérèse. Ce processus permet de détruire les globules blancs malades pour les empêcher d’attaquer votre corps de l’intérieur. Cela va interrompre les mécanismes de défense du système immunitaire afin d’éliminer les symptômes de la maladie.

METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine est utilisé pour atténuer les symptômes cutanés du stade avancé du lymphomes cutané à cellules T (une tumeur apparaissant dans la peau et causée par des globules blancs spécifiques appelés lymphocytes T) lorsque les autres traitements n’ont pas été efficaces.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine? Redirection vers le haut de page

N’utilisez jamais METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine

· si vous êtes allergique au méthoxsalène, aux substances apparentées (psoralènes) ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6);

· si vous avez un cancer de la peau (par exemple un mélanome ou un basaliome);

· si vous souffrez d’une maladie associée à une sensibilité accrue à la lumière, telle que la porphyrie, le lupus érythémateux systémique ou l’albinisme;

· si vous êtes sexuellement actif et en âge de procréer et que vous n’avez pas encore pris de mesures contraceptives;

· si vous avez subi l’extraction du cristallin d’un des yeux;

· si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

La procédure de photophérèse ne doit pas être utilisée:

· si votre corps ne peut pas tolérer la perte temporaire de sang causée par le traitement, par exemple en raison d’une maladie cardiaque ou d’une anémie grave;

· si vous avez subi une ablation de la rate;

· si vous souffrez d’un trouble de la coagulation du sang;

· si vous avez un nombre élevé de globules blancs (plus de 25 000/mm3).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/ mL, solution pour la modification de la fraction sanguine

· Si vous prenez normalement des médicaments qui font baisser la tension artérielle, vous devez attendre la fin du traitement par photophérèse avant de les prendre.

· Pour que la procédure de photophérèse puisse être effectuée efficacement, le taux de triglycérides (un certain composant gras) dans votre sang doit être aussi bas que possible. Votre médecin vous demandera donc de jeûner avant chaque traitement.

· Pendant le traitement par METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguineMETHOXSALENE, les hommes et les femmes sexuellement actifs en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception appropriée.

· Si vous avez des problèmes de foie, votre médecin peut faire surveiller vos valeurs hépatiques

Remarques importantes pour prévenir les lésions de la peau et des yeux

METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine rendra votre peau plus sensible à la lumière du soleil et à la lumière artificielle qui ressemble au soleil. Comme la quantité de médicament utilisée dans le traitement par photophérèse est très faible, cet effet indésirable est plutôt improbable. Néanmoins, afin de minimiser le risque d’effets indésirables, en particulier pour les yeux et la peau, vous ne devez pas vous exposer au soleil pendant les 24 premières heures suivant le traitement par photophérèse.

Pendant le traitement par METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine et pendant les 24 heures qui suivent, vous devez porter des lunettes de soleil spéciales, enveloppantes et bloquant les UVA afin d’éviter d’endommager vos yeux.

Informez votre médecin si vous avez des problèmes de fonctionnement du foie, car vous devrez peut-être continuer à prendre ces précautions contre l’exposition au soleil pendant une période plus longue.

Enfants et adolescents

METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine n’est pas destiné aux enfants et aux adolescents (moins de 18 ans) car il n’y a pas suffisamment de données disponibles pour cette tranche d’âge.

Autres médicaments et METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine

Informez votre médecin si vous prenez/utilisez, avez récemment pris/utilisé ou pourriez prendre/ utiliser tout autre médicament.

La Phénytoïne (un médicament utilisé pour traiter les crises d’épilepsie) peut entraîner une élimination plus rapide de METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine de l’organisme et réduire ainsi l’efficacité du traitement par photophérèse.

L’effet de METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine est influencé par des substances qui peuvent également détruire les cellules ou augmenter la sensibilité à la lumière. Il s’agit notamment des substances suivantes :

· d’autres médicaments utilisés pour traiter les maladies de la peau (par exemple l’anthraline, le goudron de houille, la griséofulvine, les rétinoïdes);

· divers antibiotiques (par exemple les tétracyclines, les fluoroquinolones) et agents chimiothérapeutiques (par exemple l’acide nalidixique, les sulfonamides);

· des médicaments utilisés pour traiter le diabète (les sulfonylurées, en particulier le tolbutamide);

· des diurétiques (par exemple les thiazides, le furosémide);

· des médicaments ayant un effet calmant et/ou sédatif (les phénothiazines);

· certains médicaments qui affectent la coagulation sanguine (les anticoagulants oraux dérivés de la coumarine, les dérivés halogénés du salicylanilide);

· des colorants (par exemple le bleu de méthylène/toluidine, le rose Bengale, l’hélianthine);

· des médicaments contenant de la caféine.

METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine avec des boissons et de l’alcool

Vous devez éviter de boire du café ou du thé pendant le traitement par METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine. Les substances qu’ils contiennent (caféine, théophylline) peuvent prolonger la durée de la sensibilité à la lumière.

Vous devez éviter la prise d’alcool pendant le traitement par METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine car les effets de l’éthanol (alcool) contenu dans METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine peuvent être augmentés par d’autres médicaments pris en même temps.

Grossesse et allaitement

METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et l’allaitement.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Si vous êtes sexuellement actif et en âge de procréer, vous devez utiliser des méthodes de contraception appropriées pendant le traitement par METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine, car la substance active, le méthoxsalène peut nuire à un enfant conçu pendant le traitement. Chez les hommes et les femmes, la contraception doit être poursuivie pendant 3 mois et 6 mois, respectivement, après la fin du dernier cycle de traitement par photophérèse.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Avertissement : Ce médicament peut affecter la réactivité et la capacité à conduire des véhicules.

Vous ne devez pas conduire de véhicules ou utiliser des machines immédiatement après le traitement.

METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine contient de l’éthanol et du sodium

Chaque ampoule de ce médicament contient 9,984 mg d’alcool (éthanol). La quantité d’alcool présente dans une ampoule de 5 ml de ce médicament est inférieure à celle contenue dans 0,25 ml de bière ou 0,1 ml de vin. La faible quantité d’alcool contenue dans ce médicament n’aura pas d’effets notables.

Toutefois, le médecin prescripteur vous surveillera pour détecter d’éventuelles interactions avec d’autres médicaments. Une prudence particulière est requise chez les patients souffrant de troubles hépatiques, d’alcoolisme, d’épilepsie, de lésions cérébrales ou de troubles du cerveau.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par millilitre, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient 35,4 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/de table) dans deux ampoules (10 ml). Cela équivaut à 1,77 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

3. COMMENT UTILISER METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine ? Redirection vers le haut de page

Ce médicament est toujours administré par un médecin spécialiste qui connaît parfaitement la manipulation de METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine. Votre médecin décidera du nombre de séances de traitement dont vous avez besoin.

Mode d’administration

Utilisation extracorporelle (c’est-à-dire en dehors du corps du patient).

Le contenu de l’ampoule n’est jamais injecté directement au patient.

Un professionnel spécialement formé à l’administration de la photophérèse utilisera une aiguille pour prélever une petite quantité de sang dans l’une de vos veines. Ce sang est séparé en globules rouges, en globules blancs et en plasma. Les globules rouges et la majeure partie du plasma sont remis dans la circulation sanguine pendant l’intervention. Les globules blancs et le reste du plasma seront mélangés à une dose de METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine calculée individuellement pour vous, exposés à un rayonnement de lumière UV et ensuite également réinjectés dans votre organisme.

Pendant l’administration de votre traitement et pendant les 24 heures qui suivent, vous devez porter en permanence des lunettes de soleil spéciales bloquant les UVA pour éviter d’endommager vos yeux, ce qui peut entraîner la formation de cataractes.

Durée du traitement

Pendant les 3 premiers mois, il est recommandé de traiter les patients pendant 2 jours successifs toutes les 2 à 4 semaines. Par la suite, des cycles de traitement de 2 jours ont généralement lieu toutes les 3 à 4 semaines.

Au moment de la meilleure réponse au traitement, les intervalles seront lentement portés de 4 à 8 semaines et le traitement devra alors être poursuivi toutes les 8 semaines.

La photophérèse doit être effectuée pendant au moins 6 mois.

Si vous répondez bien au traitement ou si votre maladie ne s’aggrave pas, la photophérèse doit être poursuivie pendant 2 ans ou plus.

Si vous ne répondez pas au traitement par photophérèse seul, votre médecin peut vous recommander un autre médicament en complément (par exemple l’interféron et/ou le bexarotène).

Il s’agit d’une ligne directrice générale. Le cycle de traitement peut être adapté par votre médecin en fonction de vos symptômes et de votre réponse.

La procédure dure environ trois à quatre heures au total, entre le moment où votre médecin place l’aiguille et celui où tous vos composants sanguins vous ont été re-transfusés.

Patients souffrant d’une insuffisance hépatique ou rénale

Si vous avez des problèmes de foie ou de rein, votre médecin vérifiera probablement votre numération sanguine régulièrement ; METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine n’a pas été testé cliniquement chez les patients dont les fonctions rénales ou hépatiques sont altérées.

Après le traitement

Après avoir reçu votre traitement, vous devez éviter de vous exposer directement au soleil pendant au moins 24 heures, car des dommages cutanés résultant d’un coup de soleil ou, à long terme, un vieillissement prématuré de la peau sont possibles. Si vous devez aller à l’extérieur, couvrez votre peau, utilisez un écran solaire avec un facteur de protection élevé et portez des lunettes de soleil spéciales (voir ci-dessus).

Si on vous avez utilisé plus de METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine que vous n’auriez dû

Un surdosage est peu probable. Toutefois, si vous avez reçu une surdose, vous devrez rester dans une pièce obscure pendant 24 heures ou plus.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables suivants ont été signalés :

Fréquent (peut concerner jusqu’à 1 personne sur 10)

· Infections

· Tension artérielle faible, vertiges

· Nausées, vomissements

· Complications de l’accès veineux après un accès répété aux veines (ponction veineuse)

Indéterminé (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)

· Modifications de l’œil dues à l’exposition à la lumière (réactions phototoxiques) telles que l’opacification du cristallin (formation de cataracte) et inflammation de la couche moyenne de l’œil (choroïde) avec inflammation ultérieure de la rétine (chorio-rétinite)

· Modifications de la peau dues à l’exposition à la lumière (réactions phototoxiques), telles que des démangeaisons ou des rougeurs de la peau

· Fièvre (une légère fièvre peut survenir 2 à 12 heures après le traitement)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine ? Redirection vers le haut de page

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Ce médicament doit être utilisé immédiatement après ouverture.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez des particules visibles.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine

· La substance active est le méthoxsalène.

Une ampoule de 5 mL contient 100 microgrammes (µg) de méthoxsalène. Un millilitre de solution contient 20 microgrammes de méthoxsalène.

· Les autres composants sont du chlorure de sodium, de l’éthanol à 96 % et de l’eau pour injection.

Qu’est-ce que METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine et contenu de l’emballage extérieur

Solution claire et incolore sans particules visibles.

La solution a un pH compris entre 5,0 et 7,0.

METHOXSALENE MACOPHARMA 20 microgrammes/mL, solution pour la modification de la fraction sanguine est distribué dans des ampoules en verre (brun) de 5 ml, placées dans des plaquettes en PVC avec ou sans opercule, elles même placées dans une boîte.

Conditionnement : boite de 50 ampoules

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

MACO PHARMA

RUE LORTHIOIS

59420 MOUVAUX

FRANCE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

MACO PHARMA

RUE LORTHIOIS

59420 MOUVAUX

FRANCE

Fabricant

G.L. PHARMA GMBH

SCHLOSSPLATZ 1

8502 LANNACH

AUTRICHE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

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Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).