ANSM - Mis à jour le : 31/07/2025

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

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CAPECITABINE ZENTIVA KS 150 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

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Capécitabine........................................................................................................................ 150 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 7 mg de lactose et contient également du sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

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Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés biconvexes de couleur rose clair, en forme de gélule, mesurant 11,5 mm de long et 5,5 mm de large, comportant la mention « CAP » gravée en creux sur une face et la mention « 150 » gravée en creux sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

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4.1. Indications thérapeutiques

La capécitabine est indiquée :

· en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Dukes C) après résection (voir rubrique 5.1) ;

· dans le traitement du cancer colorectal métastatique (voir rubrique 5.1) ;

· en première ligne, dans le traitement du cancer gastrique avancé, en association à une chimiothérapie à base de sel de platine (voir rubrique 5.1) ;

· en association avec le docétaxel (voir rubrique 5.1) dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie cytotoxique. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline ;

· en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie à base de taxane et d’une chimiothérapie à base d’anthracycline ou lorsqu'une chimiothérapie par anthracycline n’est pas indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration

La capécitabine doit être prescrite uniquement par un médecin qualifié, expérimenté dans l’utilisation des médicaments anti-cancéreux. Une surveillance attentive est recommandée pour tous les patients pendant le premier cycle de traitement.

Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie ou d’apparition d’une toxicité intolérable. Pour le calcul des doses standard et réduites de capécitabine en fonction de la surface corporelle, pour des doses initiales de 1 250 mg/m² et 1 000 mg/m², se reporter respectivement aux tableaux 1 et 2.

Posologie

Posologie recommandée (voir rubrique 5.1) :

Monothérapie

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein

En monothérapie, la posologie initiale recommandée de capécitabine dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, du cancer colorectal métastatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de 1 250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir ; soit une dose quotidienne totale de 2 500 mg/m²) pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, la durée totale de traitement recommandée est de 6 mois.

Association de traitement

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique

En association de traitement, la dose initiale recommandée de capécitabine doit être réduite à 800-1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d’une période sans traitement de 7 jours, ou à 625 mg/m² deux fois par jour en administration continue (voir rubrique 5.1). En cas d’association avec l’irinotécan, la dose initiale recommandée est de 800 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, associée à l’irinotécan à la dose de 200 mg/m² le Jour 1, suivie d’une période sans traitement de 7 jours. L’ajout du bévacizumab à un traitement d’association n’a pas d’effet sur la dose initiale de capécitabine. Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine/cisplatine, une prémédication destinée à maintenir une bonne hydratation ainsi qu’un antiémétique doivent être débutés avant l’administration du cisplatine (conformément au résumé des caractéristiques du produit du cisplatine). Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine/oxaliplatine, une prémédication par un antiémétique est recommandée conformément au résumé des caractéristiques du produit de l’oxaliplatine. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, la durée de traitement recommandée est de 6 mois.

Cancer du sein

En association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du cancer du sein métastatique est de 1 250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d’une période sans traitement de 7 jours, associée à 75 mg/m² de docétaxel, en perfusion d’une heure, toutes les 3 semaines. Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine/docétaxel, une prémédication avec un corticostéroïde oral, tel que la dexaméthasone, doit être débutée avant l’administration de docétaxel (conformément au résumé des caractéristiques du produit du docétaxel).

Calcul de la dose de capécitabine

Tableau 1 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1 250 mg/m²

Tableau 2 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1 000 mg/m²

Ajustements posologiques en cours de traitement :

Généralités

La toxicité due à l'administration de capécitabine peut être contrôlée par un traitement symptomatique et/ou par une modification de la posologie (interruption du traitement ou réduction de la dose). Une fois la dose réduite, celle-ci ne devra pas être augmentée ultérieurement. Pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme ne pouvant probablement pas s’aggraver ou menacer le pronostic vital, telles qu’une alopécie, une altération du goût, des modifications unguéales, le traitement peut être poursuivi à la même dose, sans diminution ni interruption. Les patients sous traitement par capécitabine doivent être informés de la nécessité d’interrompre immédiatement le traitement en cas de survenue d’une toxicité modérée ou sévère. Les doses de capécitabine non prises en raison de la toxicité ne sont pas remplacées. Les modifications posologiques recommandées en cas de toxicité figurent dans le tableau suivant :

Tableau 3 Schéma d’adaptation de dose de la capécitabine (cycle de 3 semaines ou traitement continu)

* Conformément aux critères de toxicité du NCIC CTG (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group) (version 1) ou aux critères du CTEP (Cancer Therapy Evaluation Program) pour les CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du programme d’évaluation des traitements anticancéreux de l’US National Cancer Institute (version 4.0). Pour le syndrome mains-pieds et l’hyperbilirubinémie, voir la rubrique 4.4.

Hématologie

Les patients présentant une neutropénie < 1,5 × 10⁹/L et/ou une thrombopénie < 100 × 10⁹/L à l’initiation du traitement ne doivent pas être traités par capécitabine. Si des analyses biologiques non programmées, effectuées au cours d’un cycle de traitement, révèlent une neutropénie inférieure à 1,0 × 10⁹/L ou que le taux de plaquettes chute à une valeur inférieure à 75 × 10⁹/L, le traitement par capécitabine doit être interrompu.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association pendant des cycles de 3 semaines

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association pendant des cycles de 3 semaines, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le tableau 3 ci-dessus pour la capécitabine, et conformément au résumé des caractéristiques du produit du (des) médicament(s) associé(s).

Au début d’un cycle, s’il est indiqué de retarder le traitement, qu’il s’agisse de la capécitabine ou du (des) médicament(s) associé(s), alors l’administration de tous les médicaments devra être retardée jusqu’à ce que les conditions pour la réinstauration de tous les traitements soient réunies.

Pendant un cycle de traitement, pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme non liées à la capécitabine, la capécitabine devra être poursuivie et la posologie du médicament associé devra être ajustée conformément au résumé des caractéristiques du produit.

Si le ou les médicaments associés doivent être arrêtés définitivement, le traitement par capécitabine pourra être repris lorsque les conditions pour la réinstauration du traitement par capécitabine seront réunies.

Cette recommandation s’applique à toutes les indications et à toutes les populations particulières.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en continu et en association :

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le tableau 3 ci-dessus pour la capécitabine et conformément au résumé des caractéristiques du produit du ou des médicament(s) associé(s).

Ajustements de posologie pour des populations particulières :

Insuffisance hépatique

Les données disponibles d’efficacité et de sécurité concernant les patients présentant une insuffisance hépatique ne sont pas suffisantes pour établir des recommandations d'ajustements posologiques. Il n’existe pas de données disponibles sur l’insuffisance hépatique consécutive à une cirrhose ou une hépatite.

Insuffisance rénale

La capécitabine est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine avant traitement inférieure à 30 mL/min [formule de Cockcroft et Gault]). Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre 30 et 50 mL/min) est augmentée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, il est recommandé de réduire la posologie à 75 % pour une dose initiale de 1 250 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, aucune réduction de posologie n’est recommandée pour une dose initiale de 1 000 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre 51 et 80 mL/min), aucun ajustement posologique de la dose initiale n'est recommandé. Une surveillance attentive et une rapide interruption du traitement sont recommandées en cas d’effet indésirable de grade 2, 3 ou 4 pendant le traitement et après ajustement de la posologie comme indiqué dans le tableau 3 ci-dessus. Si la clairance de la créatinine calculée diminue pendant le traitement à une valeur inférieure à 30 mL/min, le traitement par capécitabine doit être interrompu. Ces recommandations d’adaptation de posologie pour l’insuffisance rénale concernent à la fois la monothérapie et l’association (voir aussi le paragraphe « Personnes âgées » ci-dessous).

Sujets âgés

Lorsque la capécitabine est administrée en monothérapie, aucun ajustement de la posologie initiale n’est nécessaire. Cependant, les effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement ont été plus fréquemment observés chez les patients âgés de 60 ans ou plus par rapport aux patients plus jeunes.

Lorsque la capécitabine a été associée à d’autres médicaments, les patients âgés (≥ 65 ans) ont présenté davantage d’effets indésirables de grade 3 et 4, y compris ceux pouvant conduire à un arrêt du traitement, par rapport aux patients plus jeunes. Une surveillance attentive des patients âgés de 60 ans ou plus est recommandée.

En association avec le docétaxel :

Une augmentation de l’incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement et des effets indésirables graves liés au traitement ont été observés chez des patients âgés de 60 ans ou plus (voir rubrique 5.1). Pour les patients âgés de 60 ans ou plus, une réduction de la dose initiale de capécitabine à 75 % (950 mg/m² deux fois par jour) est recommandée. Si aucune toxicité n’est observée chez les patients âgés de 60 ans ou plus, avec une posologie initiale réduite de capécitabine en association au docétaxel, la posologie de la capécitabine peut être augmentée avec précaution jusqu'à 1 250 mg/m² deux fois par jour.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de la capécitabine dans la population pédiatrique dans les indications du cancer du côlon, du cancer colorectal, du cancer gastrique et du cancer du sein.

Mode d’administration

Les comprimés de capécitabine doivent être avalés entiers avec de l’eau dans les 30 minutes qui suivent le repas. Les comprimés de capécitabine ne doivent pas être écrasés ou coupés.

4.3. Contre-indications

· Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitement contenant une fluoropyrimidine.

· Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s), ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou au fluorouracile.

· Déficit complet connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4).

· Pendant la grossesse et l'allaitement.

· Chez les patients présentant une leucopénie, une neutropénie ou une thrombopénie sévère.

· Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

· Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min).

· Traitement récent ou concomitant par la brivudine (voir rubriques 4.4 et 4.5 concernant les interactions médicamenteuses).

· En cas de contre-indication avec l’un des médicaments associés, quel qu’il soit, ce médicament ne doit pas être utilisé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les toxicités limitant la dose comprennent notamment : diarrhée, douleur abdominale, nausées, stomatite et syndrome mains-pieds (réaction cutanée des mains et des pieds, érythrodysesthésie palmo-plantaire). La plupart des effets secondaires sont réversibles et n’entraînent pas l’arrêt définitif du traitement bien qu'il puisse être nécessaire de suspendre le traitement ou de réduire les doses.

Diarrhée. Les patients présentant une diarrhée sévère doivent être surveillés attentivement. En cas de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique par voie parentérale est nécessaire. Un traitement anti-diarrhéique standard (par exemple, lopéramide) peut être utilisé. Les diarrhées de grade 2 selon la NCIC CTC sont définies comme une augmentation des selles jusqu’à 4 à 6/jour ou des selles nocturnes, les diarrhées de grade 3 comme une augmentation des selles jusqu’à 7 à 9/jour ou une diarrhée profuse et une malabsorption. Les diarrhées de grade 4 correspondent à une augmentation des selles jusqu’à 10 ou plus/jour ou des diarrhées très sanglantes ou la nécessité d’un apport parentéral. Une diminution de la dose sera envisagée si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Déshydratation. Une déshydratation doit être prévenue ou corrigée le plus tôt possible. Les patients présentant une anorexie, une asthénie, des nausées, des vomissements ou une diarrhée peuvent rapidement se déshydrater. La déshydratation peut entraîner une insuffisance rénale aiguë, en particulier chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée ou lorsque la capécitabine est associée à des médicaments connus comme étant néphrotoxiques. Une insuffisance rénale aiguë secondaire à une déshydratation peut être potentiellement fatale. Si une déshydratation de grade 2 (ou plus) survient, le traitement par capécitabine doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement ne pourra être réinstauré que lorsque le patient sera réhydraté et que toutes les causes aggravantes seront corrigées ou contrôlées. Les modifications de doses appliquées doivent correspondre aux événements indésirables à l’origine de la déshydratation (voir rubrique 4.2).

Syndrome mains-pieds (également connu sous le nom de réaction cutanée des mains et des pieds ou d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ou d’érythème acral induit par la chimiothérapie). Le syndrome mains-pieds de grade 1 se définit par un engourdissement, une dysesthésie/paresthésie, des picotements, un œdème sans douleur ou un érythème des mains et/ou des pieds et/ou un inconfort qui n’empêchent pas les activités normales du patient.

Le syndrome mains-pieds de grade 2 se définit par la présence d'un érythème douloureux et d'un œdème des mains et/ou des pieds, et/ou un inconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités quotidiennes.

Le syndrome mains-pieds de grade 3 se définit par la présence d'une desquamation humide, d'ulcérations, de vésications et de douleurs sévères des mains et/ou des pieds, et/ou d’un inconfort sévère, empêchant le patient de travailler ou d’effectuer ses activités quotidiennes. Un syndrome mains-pieds persistant ou sévère (de grade 2 ou plus) peut à terme entraîner la perte d'empreintes digitales, ce qui pourrait avoir une incidence sur l'identification du patient. Si un syndrome mains-pieds de grade 2 ou 3 survient, l'administration de la capécitabine doit être interrompue jusqu'à disparition des symptômes ou régression à une intensité de grade 1.

Après un syndrome mains-pieds de grade 3, les doses ultérieures de capécitabine devront être diminuées. Lorsque la capécitabine et le cisplatine sont associés, l’utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) en traitement symptomatique ou en traitement prophylactique secondaire du syndrome mains-pieds n’est pas recommandée ; en effet, les publications indiquent qu’elle peut diminuer l’efficacité du cisplatine. Le dexpanthénol a montré une certaine efficacité dans la prophylaxie du syndrome mains-pieds chez les patients traités par capécitabine.

Cardiotoxicité. Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par les fluoropyrimidines, telles qu’infarctus du myocarde, angor, dysrythmies, choc cardiogénique, mort subite et anomalies électrocardiographiques (y compris de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT). Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients ayant des antécédents de coronaropathie. Des cas de troubles du rythme cardiaque (tels que fibrillation ventriculaire, torsade de pointes et bradycardie), d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et de cardiomyopathie ont été rapportés chez des patients traités par capécitabine. La prudence est de mise chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque significative, d’arythmie ou d'angor (voir rubrique 4.8).

Hypo-ou hypercalcémie. Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement par capécitabine. La prudence est de mise chez les patients présentant une hypo- ou une hypercalcémie préexistante (voir rubrique 4.8).

Atteinte du système nerveux central ou périphérique. La prudence est de mise en cas d'atteinte du système nerveux central ou périphérique, par exemple, métastases cérébrales ou neuropathie (voir rubrique 4.8).

Diabète ou troubles électrolytiques. La prudence est de mise chez les patients présentant un diabète ou des troubles électrolytiques car ceux-ci peuvent être aggravés lors du traitement par capécitabine.

Anticoagulants coumariniques. Dans une étude d’interaction avec administration d'une dose unique de warfarine, une augmentation significative de l’aire sous la courbe (ASC) moyenne de S-warfarine (+57 %) a été observée. Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition de l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par capécitabine. Les paramètres de la coagulation (International Normalized Ratio [INR] ou temps de prothrombine [TP]) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants coumariniques par voie orale, doivent être surveillés régulièrement et la dose d’anticoagulants ajustée en conséquence (voir rubrique 4.5).

Brivudine. La brivudine ne doit pas être administrée avec la capécitabine de manière concomitante. Des cas d’issue fatale ont été rapportés à la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par capécitabine. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.5). En cas d’administration accidentelle de brivudine à des patients traités par capécitabine, des mesures efficaces doivent être prises pour réduire la toxicité de la capécitabine. Une hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures doivent être prises pour prévenir les infections systémiques et la déshydratation.

Insuffisance hépatique. En l’absence de données d’efficacité et de tolérance chez les insuffisants hépatiques, l’utilisation de la capécitabine doit faire l’objet d’une surveillance étroite chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, en présence ou non de métastases hépatiques. L'administration de la capécitabine doit être interrompue en cas d'élévation de la bilirubine > 3,0 × LSN ou des aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) > 2,5 × LSN liées au traitement. Le traitement par capécitabine en monothérapie peut être réinstauré lorsque la bilirubine diminue à ≤ 3,0 × LSN ou que les aminotransférases hépatiques diminuent à ≤ 2,5 × LSN.

Insuffisance rénale. Par rapport à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine : 30 à 50 mL/min) est augmentée (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) :

L’activité de la DPD détermine la vitesse du catabolisme du 5-fluorouracile (voir section 5.2). Les patients présentant un déficit en DPD ont, par conséquent, un risque accru de toxicité liée aux fluropyrymidines, incluant par exemple la survenue de stomatite, de diarrhée, d’inflammation muqueuse, de neutropénie et de neurotoxicité.

La toxicité liée au déficit en DPD survient généralement durant le premier cycle de traitement ou après une augmentation de la dose.

Déficit complet en DPD

Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé de toxicité engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale, et ne doivent pas être traités par capécitabine (voir rubrique 4.3).

Déficit partiel en DPD

Il est estimé que le déficit partiel en DPD concerne 3 à 9 % de la population caucasienne. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru de toxicité sévère et susceptible d’engager le pronostic vital. Une réduction de la dose initiale doit être envisagée pour limiter cette toxicité. Le déficit en DPD doit être considéré comme un paramètre à prendre en compte, conjointement avec d’autres mesures de routine, pour la réduction de la dose. La réduction de la dose initiale peut impacter l’efficacité du traitement. En l’absence de toxicité grave, les doses ultérieures pourraient être augmentées sous étroite surveillance.

Dépistage du déficit en DPD

Il est recommandé de procéder à un dépistage phénotypique et/ou génotypique avant le début du traitement par capécitabine, en dépit d’incertitudes relatives aux méthodologies optimales de dépistage avant traitement. Les recommandations cliniques en vigueur doivent être prises en considération.

Une insuffisance rénale peut entraîner une augmentation du taux d'uracile dans le sang, avec un risque de diagnostic erroné de déficit en DPD chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. La capécitabine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).

Caractérisation génotypique du déficit en DPD

Le dépistage avant le début du traitement des mutations rares du gène DPYD permet d’identifier les patients présentant un déficit en DPD.

Les quatre variants DPYD c.1905+1G>A (également connu sous le nom de DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent entraîner une absence complète ou une diminution de l’activité enzymatique de la DPD. D’autres variants rares pourraient également être associés à un risque accru de toxicité grave ou engageant le pronostic vital.

Certaines mutations homozygotes et hétérozygotes combinées du locus du gène DPYD (par exemple, des associations des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou c.1679T>G) sont connues pour être responsables de l’absence complète ou quasi complète de l’activité enzymatique de la DPD.

Les patients porteurs de certains variants hétérozygotes DPYD (incluant les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont à risque accru de toxicité grave s’ils sont traités par fluoropyrimidines.

La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A pour le gène DPYD chez les patients caucasiens est environ de 1 %, 1,1 % pour les variants c.2846A>T, de 2,6 % à 6,3 % pour les variants c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 % à 0,1 % pour les variants c.1679T>G.

Les données sont limitées sur la fréquence de ces quatre variants DPYD dans les populations autres que la population caucasienne. A ce jour, les quatre variants DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont considérés comme pratiquement absents dans les populations d’origine africaine (afro-américaine) ou asiatique.

Caractérisation phénotypique du déficit en DPD

Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer, avant l’initiation du traitement, le taux sanguin du substrat endogène de la DPD, l’uracile (U) dans le plasma.

Des concentrations élevées d’uracile avant traitement sont associées à un risque accru de toxicité. Malgré les incertitudes sur les seuils d’uracile définissant un déficit complet et partiel en DPD, une uracilémie ≥ 16 ng/mL et < 150 ng/mL doit être considérée comme évocatrice d’un déficit partiel en DPD et associée à un risque accru de toxicité aux fluoropyrimidines. Une uracilémie ≥ 150 ng/mL doit être considérée comme évocatrice d’un déficit complet en DPD et associée à un risque de toxicité aux fluorpyrimidines engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale. Les taux sanguins d'uracile doivent être interprétés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir « Test de dépistage du déficit en DPD » ci-dessus).

Complications ophtalmologiques : les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter l’apparition de complications ophtalmologiques telles que kératites ou troubles cornéens, en particulier s’ils ont des antécédents d’affections oculaires. Le traitement des affections oculaires doit être initié en fonction des signes cliniques.

Réactions cutanées sévères : la capécitabine peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. En cas de survenue d’une réaction cutanée sévère pendant le traitement, la capécitabine doit être arrêtée définitivement.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Les comprimés de capécitabine ne doivent être ni écrasés ni coupés. En cas d’exposition du patient ou du soignant à des comprimés écrasés ou coupés, des effets indésirables du médicament peuvent survenir (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Interactions avec d'autres médicaments :

Brivudine : une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (par exemple, capécitabine, 5-fluorouracile, tégafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition de la dihydropyrimidine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique, est potentiellement fatale. Par conséquent, la brivudine ne doit pas être administrée en même temps que la capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4). Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par capécitabine. Le traitement par brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de capécitabine.

Substrats du cytochrome P-450 2C9 : à l’exception de la warfarine, aucune étude formelle d’interaction entre la capécitabine et d'autres substrats du CYP2C9 n’a été menée. Des précautions doivent être prises lorsque la capécitabine est administrée de manière concomitante avec des substrats 2C9 (par exemple, la phénytoïne). Voir également l'interaction avec les anticoagulants coumariniques ci-dessous, et la rubrique 4.4.

Anticoagulants coumariniques : des altérations des paramètres de la coagulation et/ou des saignements ont été rapportés chez des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine, tels que la warfarine et la phenprocoumone. Ces effets sont survenus dans les jours, voire les mois suivant le début du traitement par capécitabine et dans quelques cas, dans le mois suivant l’arrêt du traitement par capécitabine. Dans une étude clinique d’interaction pharmacocinétique, après une dose unique de 20 mg de warfarine, un traitement par capécitabine a augmenté l’ASC de la S-warfarine de 57 % avec une augmentation de 91 % de la valeur de l’INR. Le métabolisme de la R-warfarine n’ayant pas été affecté, ces résultats indiquent que la capécitabine diminue la régulation de l’isoenzyme 2C9, mais n'a pas d'effet sur les isoenzymes 1A2 et 3A4. Les paramètres de la coagulation (TP ou INR) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine doivent être surveillés régulièrement et la dose d’anticoagulants ajustée en conséquence.

Phénytoïne : une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne entraînant des symptômes d’intoxication à la phénytoïne a été rapportée dans des cas isolés lors de l'administration concomitante de capécitabine et de phénytoïne. Un contrôle régulier des patients prenant de façon concomitante de la phénytoïne et de la capécitabine doit être effectué afin de surveiller l'augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

Acide folinique/acide folique : une étude portant sur l'association capécitabine-acide folinique a montré que l'acide folinique n'exerce aucun effet important sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. L'acide folinique influe cependant sur la pharmacodynamie de la capécitabine, dont la toxicité peut être augmentée par l’acide folinique : la dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine seule, en traitement intermittent, est de 3 000 mg/m² par jour, alors qu'elle n'est que de 2 000 mg/m² par jour lorsque la capécitabine est associée à l'acide folinique (30 mg × 2/jour par voie orale). L'augmentation de la toxicité doit être prise en considération lors du passage d’un traitement par 5- FU/LV à un traitement par capécitabine. Cela doit également être pris en considération lors d’une supplémentation en acide folique en cas de carence en folate en raison de la similitude entre l'acide folinique et de l'acide folique.

Antiacides : l'effet d'un antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium sur la pharmacocinétique de la capécitabine a été étudié. Les concentrations plasmatiques de la capécitabine et de l'un de ses métabolites (5'-DFCR) ont légèrement augmenté ; aucun effet n'a été observé sur les trois métabolites majeurs (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).

Allopurinol : des interactions entre le 5-FU et l’allopurinol ont été observées, avec une diminution possible de l'efficacité du 5-FU. L’administration concomitante de l’allopurinol avec la capécitabine doit être évitée.

Interféron alpha : la DMT de la capécitabine est de 2 000 mg/m² par jour, en association avec l'interféron alpha-2a (3 MUI/m² par jour) ; elle est de 3 000 mg/m² par jour lorsque la capécitabine est utilisée seule.

Radiothérapie : la DMT de la capécitabine administrée en monothérapie, avec un schéma intermittent, est de 3 000 mg/m² par jour, alors qu’en association à la radiothérapie pour le cancer rectal, la DMT de la capécitabine est de 2 000 mg/m² par jour administrée soit en schéma continu, soit quotidiennement du lundi au vendredi pendant une cure de radiothérapie de 6 semaines.

Oxaliplatine : aucune différence cliniquement significative d’exposition à la capécitabine ou à ses métabolites, au platine libre ou au platine total n’a été observée lorsque la capécitabine a été administrée en association avec l’oxaliplatine ou en association avec l’oxaliplatine et le bévacizumab.

Bévacizumab : il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif du bévacizumab sur les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ou de ses métabolites, en présence d’oxaliplatine.

Interaction avec les aliments

Dans tous les essais cliniques, les patients devaient prendre la capécitabine dans les 30 minutes suivant un repas. Les données actuelles de tolérance et d'efficacité étant fondées sur une telle administration, il est recommandé d’administrer la capécitabine avec de la nourriture. La prise de nourriture diminue le taux d’absorption de la capécitabine (voir rubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en capacité de procréer/Contraception chez l’homme et la femme

Il convient de recommander aux femmes en capacité de procréer d'éviter toute grossesse au cours du traitement par capécitabine. En cas de grossesse survenue au cours d’un traitement par capécitabine, les risques potentiels pour le fœtus doivent être expliqués. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de capécitabine.

D’après les données de toxicité génétique, les patients de sexe masculin ayant des partenaires de sexe féminin en capacité de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant la dernière dose de capécitabine.

Grossesse

Il n'existe pas d'étude chez la femme enceinte sous capécitabine ; toutefois on peut supposer que la capécitabine administrée chez la femme enceinte pourrait entraîner des effets délétères chez le fœtus. Lors d’études de la toxicité au cours de la reproduction chez l’animal, l'administration de la capécitabine a provoqué une mortalité embryonnaire et des effets tératogènes. Ces effets observés sont attendus pour les dérivés de la fluoropyrimidine. La capécitabine est contre-indiquée au cours de la grossesse.

Allaitement

Le passage de la capécitabine dans le lait maternel n’est pas connu. Aucune étude pour évaluer l’impact de la capécitabine sur la production de lait ou sur sa présence dans le lait maternel humain n’a été conduite. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont été retrouvées dans le lait de souris allaitantes. Etant donné que le risque d’effets délétères sur le nourrisson allaité n’est pas connu, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par capécitabine et pendant les 2 semaines suivant la dernière dose.

Fertilité

Il n'existe pas de donnée concernant l’impact de la capécitabine sur la fertilité. Les études pivotales sur la capécitabine ont inclus des femmes en capacité de procréer et des hommes, sous réserve qu’ils aient accepté d’utiliser une méthode de contraception afin d’éviter toute grossesse pendant la durée de l’étude et pendant une durée appropriée après la fin de l’étude.

Des effets sur la fertilité ont été observés dans les études menées chez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La capécitabine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La capécitabine peut provoquer des sensations vertigineuses, une fatigue et des nausées.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité global de la capécitabine est issu de données recueillies chez plus de 3 000 patients, traités par capécitabine en monothérapie, ou par capécitabine en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les profils de tolérance de la capécitabine en monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancer colorectal métastatique et le cancer du côlon en traitement adjuvant sont comparables. Pour les détails relatifs aux principales études, incluant le schéma et les principaux résultats d’efficacité, se reporter à la rubrique 5.1.

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés et/ou cliniquement pertinents étaient les suivants : affections gastro-intestinales (en particulier diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales, stomatite), syndrome mains-pieds (érythrodysesthésie palmo-plantaire), fatigue, asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles rénaux chez des patients présentant une fonction rénale déjà altérée, et thrombose/embolie.

Tableau listant les effets indésirables

Les effets indésirables, dont le lien de causalité avec l’administration de la capécitabine a été considéré par les investigateurs comme possible, probable ou douteux, sont listés dans le tableau 4 lorsque la capécitabine est administrée en monothérapie et dans tableau 5 lorsque la capécitabine est administrée en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Capécitabine administrée en monothérapie :

Le tableau 4 liste les effets indésirables, associés à l’utilisation de la capécitabine en monothérapie, d’après une analyse de l’ensemble des données de tolérance des trois principales études cliniques incluant plus de 1 900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirables sont classés dans le groupe de fréquence approprié selon l’incidence globale provenant de l’analyse de l’ensemble des données.

Tableau 4 Résumé des effets indésirables rapportés chez les patients traités par capécitabine en Monothérapie

** D’après l’expérience post-commercialisation, une érythrodysesthésie palmo-plantaire persistante ou sévère peut à terme entraîner la perte d'empreintes digitales (voir rubrique 4.4).

Capécitabine en association :

Le tableau 5 liste les effets indésirables liés à l’utilisation de la capécitabine associée à différentes chimiothérapies dans différentes indications, d’après les données de tolérance chez plus de 3 000 patients. Les effets indésirables sont classés par groupe de fréquence (très fréquent ou fréquent) selon l’incidence la plus élevée retrouvée dans chacun des principaux essais cliniques et uniquement s’il s’agissait d’autres effets indésirables que ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou à une fréquence supérieure, par rapport à la capécitabine en monothérapie (voir tableau 4). Les effets indésirables peu fréquents observés lors de l’association de la capécitabine à un autre traitement sont comparables à ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou à ceux du médicament associé utilisé en monothérapie (conformément aux données publiées et/ou aux résumés des caractéristiques du produit respectifs).

Certains de ces effets indésirables correspondent à ceux fréquemment observés avec un médicament associé (par exemple, neuropathie sensitive périphérique avec le docétaxel ou l’oxaliplatine, hypertension avec le bévacizumab) ; toutefois une exacerbation lors du traitement par capécitabine ne peut être exclue.

Tableau 5 Résumé des effets indésirables rapportés chez les patients traités par capécitabine en association de traitement, autres que ceux déjà observés avec la capécitabine en monothérapie ou à une fréquence supérieure, par rapport à la capécitabine en monothérapie

⁺Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de tous grades. Pour les termes marqués avec « ⁺ », le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de grade 3-4. Les effets indésirables sont classés suivant la fréquence la plus élevée observée dans les principales études cliniques.

Description de certains effets indésirables

Syndrome mains-pieds (voir rubrique 4.4) :

Lorsque la capécitabine a été administrée à la dose de 1 250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 53 à 60 % du syndrome mains-pieds de tous grades a été observée dans des études cliniques incluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancer du côlon en traitement adjuvant, le cancer colorectal métastatique et le cancer du sein) et une fréquence de 63 % a été observée dans le groupe capécitabine/docétaxel dans le traitement du cancer du sein métastatique. Lorsque la capécitabine a été administrée à la dose de 1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à 30 % du syndrome mains-pieds de tous grades a été observée avec la capécitabine en association de traitement.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques, à partir de données issues de plus de 4 700 patients traités soit par capécitabine en monothérapie, soit par capécitabine en association avec différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, cancer colorectal, cancer gastrique et cancer du sein) a montré qu’un syndrome mains-pieds (tous grades) est survenu chez 2 066 patients (43 %) avec une durée moyenne de survenue de 239 jours [IC à 95 % 201, 288] après le début du traitement par capécitabine. Dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome mains-pieds : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), diminution de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg), augmentation de l’intensité de la dose relative durant les six premières semaines, augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans), sexe féminin, et un bon score ECOG à l’inclusion (0 versus ≥ 1).

Diarrhée (voir rubrique 4.4) :

La capécitabine peut induire une diarrhée, qui a été observée chez plus de 50 % des patients traités.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques, à partir de données issues de plus de 4 700 patients traités par capécitabine, a montré que dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés à une augmentation du risque de développer une diarrhée de manière statistiquement significative : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans) et sexe féminin. Les facteurs suivants étaient associés de manière significative à une diminution du risque de survenue de diarrhée : augmentation de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg) et augmentation de l’intensité de la dose relative durant les 6 premières semaines.

Cardiotoxicité (voir rubrique 4.4) :

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de moins de 0,1 % avec la capécitabine en monothérapie, d’après une analyse de l’ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques incluant 949 patients (2 études cliniques de phase III et 5 études cliniques de phase II dans le cancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique) : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles ventriculaires.

Encéphalopathie :

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, et d’après l’analyse de l’ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques, citée ci-dessus, l’encéphalopathie a également été associée à l’utilisation de la capécitabine en monothérapie avec une incidence de moins de 0,1 %.

Exposition à des comprimés de capécitabine écrasés ou coupés :

En cas d’exposition à des comprimés de capécitabine écrasés ou coupés, les effets indésirables suivants ont été rapportés : irritation oculaire, gonflement oculaire, rash cutané, céphalées, paresthésie, diarrhée, nausées, irritation gastrique et vomissements.

Populations particulières

Patients âgés (voir rubrique 4.2) :

Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ou plus traités par capécitabine en monothérapie et une analyse des patients traités par l'association capécitabine /docétaxel, ont montré une augmentation de l’incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsi que des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport aux patients de moins de 60 ans. Les patients de 60 ans ou plus traités par l’association capécitabine/docétaxel ont également présenté plus d’arrêts prématurés de traitement dus à des effets indésirables, par rapport aux patients âgés de moins de 60 ans.

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques, à partir de données issues de plus de 4 700 patients traités par capécitabine, ont montré que dans toutes les études combinées, l’augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome mains-pieds et une diarrhée et à une diminution du risque de développer une neutropénie.

Sexe

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques, à partir de données issues de plus de 4 700 patients traités par capécitabine, ont montré que dans toutes les études combinées, le sexe féminin était associé de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome mains-pieds et une diarrhée et à une diminution du risque de développer une neutropénie.

Patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2) :

Une analyse de la tolérance chez les patients traités par capécitabine en monothérapie (cancer colorectal) présentant une insuffisance rénale avant traitement, a montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement par rapport aux patients dont la fonction rénale était normale (respectivement 36 % chez les patients sans insuffisance rénale n = 268, versus 41 % chez les patients présentant une insuffisance rénale légère n = 257, et 54 % lorsque l'insuffisance rénale était modérée n = 59) (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, il a été observé un taux plus élevé de réduction de la dose (44 %) versus 33 % chez les patients sans insuffisance rénale et 32 % chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, ainsi qu'une augmentation des arrêts de traitement précoces (21 % d'arrêts de traitement pendant les deux premiers cycles) versus 5 % chez les patients sans insuffisance rénale et 8 % chez les patients présentant une insuffisance rénale légère.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Les manifestations d’un surdosage aigu sont les suivantes : nausées, vomissements, diarrhée, mucite, irritation gastro-intestinale et saignement et dépression de la moelle osseuse. Le traitement médical du surdosage doit associer les mesures thérapeutiques et de soutien habituellement prises pour corriger les troubles cliniques et prévenir leurs éventuelles complications.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

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5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Cytostatiques (antimétabolites), code ATC : L01BC06.

La capécitabine est un carbamate de la fluoropyrimidine non cytotoxique qui se comporte comme un précurseur administré par voie orale de la fraction cytotoxique, le 5-fluorouracile (5-FU). L'activation de la capécitabine suit plusieurs étapes enzymatiques (voir rubrique 5.2). L'enzyme impliquée dans la conversion finale en 5-FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase) est localisée dans les tissus tumoraux, mais également dans les tissus sains, bien qu'à des niveaux généralement inférieurs. Dans des modèles de xénogreffe de cancer humain, la capécitabine a démontré un effet synergique en association avec le docétaxel, qui serait lié à la régulation positive de la thymidine phosphorylase par le docétaxel.

Il a été démontré que le métabolisme du 5-FU dans la voie anabolique bloquait la méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'incorporation du 5-FU entraîne également une inhibition de la synthèse de l'ARN et des protéines. L'ADN et l'ARN étant indispensables à la division et à la croissance cellulaire, il est possible que le 5-FU agisse en générant une carence en thymidine qui provoque des déséquilibres de croissance et la mort cellulaire. Les effets de la carence en ADN et en ARN sont plus intenses au niveau des cellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent plus rapidement le 5-FU.

Cancer du côlon et cancer colorectal

Capécitabine en monothérapie en traitement adjuvant dans le cancer du côlon

Les données d’une étude clinique de phase III (Etude X-ACT ; M66001), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de l’utilisation de la capécitabine en traitement adjuvant chez des patients présentant un cancer du côlon. 1 987 patients ont été randomisés dans cette étude pour être traités soit par capécitabine (1 250 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivies d’une période de 1 semaine sans traitement, ce cycle de 3 semaines était administré pendant 24 semaines) soit par 5-FU et leucovorine (LV) (protocole Mayo Clinic : 20 mg/m² de leucovorine IV suivi de 425 mg/m² de 5-FU en bolus intraveineux, les jours 1 à 5, tous les 28 jours pendant 24 semaines). La capécitabine était au moins équivalente à 5-FU/LV par voie IV pour la survie sans maladie de la population per protocole (rapport de risque 0,92 ; IC à 95 % : 0,80-1,06). Sur l’ensemble de la population randomisée, les tests statistiques comparant la capécitabine vs 5-FU/LV en termes de survie sans maladie et de survie globale ont montré respectivement des rapports de risque de 0,88 (IC à 95 % : 0,77-1,01 ; p = 0,068) et 0,86 (IC à 95 % : 0,74-1,01 ; p = 0,060). Le suivi médian à la date de l’analyse était de 6,9 ans. La supériorité de la capécitabine vs 5-FU bolus/LV a été démontrée dans une analyse multivariée de Cox planifiée. Les facteurs spécifiés dans le plan d’analyse statistique et inclus dans le modèle ont été : l’âge, le délai entre la chirurgie et la randomisation, le sexe, le taux d’ACE (antigène carcino-embryonnaire) à l’inclusion, les ganglions lymphatiques à l’inclusion et le pays. Sur l’ensemble de la population randomisée, la capécitabine s’est montrée supérieure au 5-FU/LV tant en termes de survie sans maladie (rapport de risque 0,849 ; IC à 95 % 0,739-0,976 ; p = 0,0212) que de survie globale (rapport de risque 0,828 ; IC à 95 % 0,705-0,971 ; p = 0,0203).

Capécitabine en association dans le traitement en adjuvant du cancer du côlon

Les données d’une étude clinique de phase III (étude NO16968), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de l’utilisation de la capécitabine en association avec l’oxaliplatine (XELOX) en traitement adjuvant chez des patients présentant un cancer du côlon. Dans cette étude, 944 patients ont été randomisés et traités par des cycles de 3 semaines de capécitabine, pendant 24 semaines (1 000 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivies d’une période de 1 semaine sans traitement) en association avec l’oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion intraveineuse de plus de 2 heures au Jour 1 toutes les 3 semaines) ; 942 patients ont été randomisés et traités par des bolus de 5-FU et de leucovorine. Dans l’analyse principale de la survie sans maladie dans la population en intention de traiter, XELOX s’est révélé significativement supérieur à 5-FU/LV (rapport de risque = 0,80, IC à 95 % : 0,69-0,93 ; p = 0,0045). Le taux de survie sans maladie à 3 ans était de 71 % pour XELOX versus 67 % pour 5-FU/LV. L’analyse de la survie sans rechute, critère d’évaluation secondaire, vient étayer ces résultats avec un rapport de risque de 0,78 (IC à 95 % ; 0,67-0,92 ; p = 0,0024) pour XELOX vs 5-FU/LV. XELOX a montré une tendance à une survie globale supérieure avec un rapport de risque de 0,87 (IC à 95 % ; 0,72-1,05 ; p = 0,1486) qui se traduit par une diminution de 13 % du risque de décès. Le taux de survie globale à 5 ans était de 78 % pour XELOX versus 74 % pour 5-FU/LV. Les données d’efficacité sont basées sur une durée d’observation médiane de 59 mois pour la survie globale et de 57 mois pour la survie sans maladie. Dans la population en intention de traiter, le taux de sorties d'étude dû aux événements indésirables était plus important dans le bras en association de traitements XELOX (21 %) que dans le bras en monothérapie 5-FU/LV (9 %).

Capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique

Les résultats de deux études cliniques de phase III (SO14695 ; SO14796) de protocole identique, multicentriques, randomisées et contrôlées sont en faveur de l'utilisation de la capécitabine en première ligne dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Dans ces essais, 603 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement par capécitabine (1 250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivies de 1 semaine sans traitement, soit un cycle de 3 semaines). 604 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement par le 5-FU et la leucovorine (protocole Mayo : 20 mg/m² de leucovorine par voie intraveineuse suivi de 425 mg/m² de 5-FU en bolus intraveineux ; les Jours 1 à 5, tous les 28 jours). Les taux de réponse objective globale dans toute la population randomisée (évaluation de l'investigateur) étaient de 25,7 % (capécitabine) versus 16,7 % (protocole Mayo) ; p < 0,0002. Le temps de progression médian était de 140 jours (capécitabine) versus 144 jours (protocole Mayo). La survie médiane était de 392 jours (capécitabine) versus 391 jours (protocole Mayo). On ne dispose actuellement pas de données comparant la capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal avec des associations en première ligne.

Traitement en association de première ligne du cancer colorectal métastatique

Les données d’une étude clinique de phase III (NO16966) multicentrique, randomisée et contrôlée sont en faveur de l’utilisation de la capécitabine en association à l’oxaliplatine seul ou associé au bévacizumab en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique.

L’étude comportait deux parties : une partie initiale de 2 bras, dans laquelle 634 patients ont été randomisés en deux groupes de traitement, incluant XELOX ou FOLFOX-4, puis une partie factorielle 2x2 dans laquelle 1 401 patients ont été randomisés en quatre groupes de traitement : XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bévacizumab, et FOLFOX-4 plus bévacizumab. Voir tableau 6 pour les traitements.

Tableau 6 Traitements de l’étude NO16966 (CCRm)

De manière globale, la non-infériorité des bras contenant XELOX comparés aux bras contenant FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population des patients éligibles et dans la population en intention de traiter (voir tableau 7). Ces résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir tableau 7). La comparaison de XELOX plus bévacizumab à FOLFOX-4 plus bévacizumab était une analyse exploratoire prédéfinie. Dans cette comparaison de sous-groupes de traitement, XELOX plus bévacizumab a été similaire à FOLFOX-4 plus bévacizumab en termes de survie sans progression (risque relatif 1,01 ; IC à 97,5 % : 0,84-1,22). Le suivi médian au moment de l’analyse principale de la population en intention de traiter était de 1,5 ans ; les données issues des analyses réalisées après une année supplémentaire de suivi sont également présentées dans le tableau 7. Cependant, les résultats de la SSP et de la survie globale n’ont pas été confirmés lors de l’analyse de la SSP « sous traitement » : le risque relatif de XELOX versus FOLFOX-4 était de 1,24 avec un intervalle de confiance IC à 97,5 % 1,07-1,44. Bien que les analyses de sensibilité indiquent que les différences de schéma d’administration des traitements ainsi que le temps d’évaluation de la tumeur impactent l’analyse de la SSP « sous traitement », aucune autre explication n’a pu être apportée.

Tableau 7 Principaux résultats d’efficacité selon l’analyse de non infériorité de l’étude NO16966

*PPE : population des patients éligibles ; **ITT : population en intention de traiter

L’effet de l’utilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1 000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines, en association à l’irinotécan dans le traitement de première ligne de patients présentant un cancer colorectal métastatique a été évalué dans une étude de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n = 410), soit une association de traitement (n = 410). Le traitement séquentiel se composait d’un traitement de première ligne par capécitabine (1 250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au Jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) à l’oxaliplatine (130 mg/m² au Jour 1). Le traitement en association se composait d’un traitement de première ligne par capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associée à l'irinotécan (250 mg/m² au Jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m² au Jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines. En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC à 95 % 5,1-6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC à 95 % 7,0-8,3 mois ; p = 0,0002) pour XELIRI. Toutefois, cela était associé à une augmentation de l’incidence de toxicité gastrointestinale et de neutropénie pendant le traitement de première ligne avec XELIRI (respectivement, 26 % pour XELIRI et 11 % pour la capécitabine en première ligne).

XELIRI a été comparé avec 5-FU + irinotécan (FOLFIRI) dans trois études randomisées chez des patients présentant un cancer colorectal métastatique. Les protocoles XELIRI se composaient de la capécitabine à 1 000 mg/m² deux fois par jour les Jours 1 à 14 d'un cycle de trois semaines et l'irinotécan à la dose de 250 mg/m² au Jour 1. Dans la plus large étude (BICC-C), les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI en ouvert (n = 144), 5-FU en bolus (mIFL) (n = 145) ou XELIRI (n = 141) et ont été randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. La médiane de SSP était de 7,6 mois pour FOLFIRI, 5,9 mois pour mIFL (p = 0,004 pour la comparaison avec FOLFIRI), et de 5,8 mois pour XELIRI (p = 0,015). La médiane de survie globale était de 23,1 mois pour FOLFIRI, 17,6 mois pour mIFL (p = 0,09) et 18,9 mois pour XELIRI (p = 0,27). Une augmentation de la toxicité gastrointestinale a été observée chez les patients traités par XELIRI par rapport à ceux traités par FOLFIRI (48 % de diarrhée pour XELIRI et 14 % pour FOLFIRI, respectivement).

Dans l'étude EORTC, les patients ont été randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 41) soit XELIRI (n = 44) et ont été randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. Les médianes de SSP et de survie globale (SG) étaient plus courtes pour XELIRI versus FOLFIRI (SSP de 5,9 versus 9,6 mois et SG de 14,8 versus 19,9 mois) ; en outre, un taux excessif de diarrhée a été rapporté chez les patients recevant le traitement par XELIRI (41 % pour XELIRI, 5,1 % pour FOLFIRI).

Dans l'étude publiée par Skof et al, les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI soit XELIRI. Le taux de réponse globale était de 49 % dans le bras XELIRI et 48 % dans le bras FOLFIRI (p = 0,76). A la fin du traitement, 37 % des patients du bras XELIRI et 26 % des patients du bras FOLFIRI ne montraient aucun signe de la maladie (p = 0,56). La toxicité était similaire entre les traitements à l’exception de la neutropénie, rapportée plus fréquemment chez les patients traités par FOLFIRI.

Montgnani et al ont utilisé les résultats des trois études ci-dessus pour effectuer une analyse globale des études randomisées comparant les protocoles FOLFIRI et XELIRI dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Une réduction significative du risque de progression a été associée à FOLFIRI (rapport de risque = 0,76 ; IC à 95 % : 0,62-0,95, p < 0,01), ce résultat est en partie dû à une faible tolérance aux protocoles XELIRI utilisés.

Les données d'une étude clinique randomisée (Souglakos et al, 2012), comparant FOLFIRI + bévacizumab avec XELIRI + bévacizumab n'a pas montré de différence significative de SSP ou de SG entre les traitements. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI plus bévacizumab (bras A, n = 167) soit XELIRI plus bévacizumab (bras B, n = 166). Dans le bras B, le protocole XELIRI se composait de la capécitabine à 1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours et l'irinotécan à la dose de 250 mg/m² au Jour 1. Pour FOLFIRI-bev et XELIRI-bev, respectivement, la médiane de survie sans progression (SSP) était de 10,0 mois et 8,9 mois, p = 0,64 ; la survie globale était de 25,7 mois et 27,5 mois, p = 0,55 et le taux de réponse était de 45,5 % et 39,8 %, p = 0,32. Une incidence significativement plus élevée de diarrhée, de neutropénie fébrile et de réaction cutanée des mains et des pieds a été rapportée chez les patients traités par XELIRI+bévacizumab par rapport aux patients traités par FOLFIRI+bévacizumab avec une augmentation significative de traitements retardés, de réductions de doses et d’arrêts de traitement.

Les données d’une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée sont en faveur de l’utilisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines, en association à l’irinotécan et au bévacizumab dans le traitement de première ligne de patients présentant un cancer colorectal métastatique. 120 patients ont été randomisés pour recevoir un protocole XELIRI modifié composé de capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivies d’une période sans traitement de sept jours), d’irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes au Jour 1 toutes les trois semaines) et de bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes au Jour 1 toutes les trois semaines) ; 127 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement composé de capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivies d’une période sans traitement de sept jours), l’oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures au Jour 1 toutes les trois semaines) et le bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes au Jour 1 toutes les trois semaines). Le tableau ci-dessous présente les réponses aux traitements après une durée moyenne de suivi de la population de l’étude de 26,2 mois.

Tableau 8 : Principaux résultats d’efficacité de l’étude AIO KRK

Traitement en association de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique

Les données d’une étude clinique de phase III (NO16967) multicentrique, randomisée et contrôlée sont en faveur de l’utilisation de la capécitabine en association à l’oxaliplatine en traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique. Dans cette étude, 627 patients présentant un cancer colorectal métastatique ayant reçu en première ligne de l’irinotécan en association à un traitement à base de fluoropyrimidine, ont été randomisés pour recevoir XELOX ou FOLFOX-4. Pour plus de précisions sur le schéma posologique des traitements par XELOX et FOLFOX-4 (sans addition de placebo ou bévacizumab), se reporter au tableau 6. La non infériorité de XELOX versus FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population per protocole et dans la population en intention de traiter (voir tableau 9). Les résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir tableau 10). Le suivi médian au moment de l’analyse principale de la population en intention de traiter était de 2,1 ans ; les données issues des analyses réalisées après six mois supplémentaires de suivi sont également présentées dans le tableau 9.

Tableau 9 Principaux résultats d’efficacité selon l’analyse de non infériorité de l’étude NO16967

*PPP : population per protocole ; **ITT : population en intention de traiter

Cancer gastrique avancé :

Les données d’une étude de phase III (ML17032), multicentrique, randomisée, contrôlée sont en faveur de l’utilisation de la capécitabine en première ligne pour le traitement du cancer gastrique avancé. Dans cet essai, 160 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivies d'une période sans traitement de 7 jours) et le cisplatine (80 mg/m² en perfusion de 2 heures toutes les 3 semaines). 156 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par 5-FU (800 mg/m² par jour en perfusion continue les Jours 1 à 5, toutes les 3 semaines) et le cisplatine (80 mg/m² en perfusion de 2 heures le Jour 1, toutes les 3 semaines. Lors de l’analyse per protocole, la survie sans progression de la capécitabine associée au cisplatine était non inférieure à celle du 5-FU associé au cisplatine (rapport de risque = 0,81 ; IC à 95 % : 0,63– 1,04). La médiane de survie sans progression était de 5,6 mois (capécitabine + cisplatine) versus 5,0 mois (5-FU + cisplatine). Le rapport de risque de la survie globale était similaire à celui de la survie sans progression (rapport de risque = 0,85 ; IC à 95 % : 0,64-1,13). La durée médiane de survie était de 10,5 mois (capécitabine + cisplatine) versus 9,3 mois (5-FU + cisplatine).

Les données d’une étude randomisée, multicentrique de phase III comparant la capécitabine au 5-FU et l’oxaliplatine au cisplatine, chez des patients présentant un cancer gastrique avancé, viennent étayer l’utilisation de la capécitabine en traitement de première ligne du cancer gastrique avancé (étude REAL-2). Dans cette étude, 1 002 patients ont été randomisés selon un plan factoriel en 2x2 dans l’un des 4 groupes suivants :

· ECF : épirubicine (50 mg/m² en bolus le Jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m² en perfusion de deux heures le Jour 1 toutes les trois semaines) et 5-FU (200 mg/m² par jour, en perfusion continue par voie centrale).

· ECX : épirubicine (50 mg/m² en bolus le Jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m² en perfusion de deux heures le Jour 1 toutes les 3 semaines) et capécitabine (625 mg/m² deux fois par jour en continu).

· EOF : épirubicine (50 mg/m² en bolus le Jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures le Jour 1 toutes les 3 semaines), et 5-FU (200 mg/m² une fois par jour en perfusion continue par voie centrale).

· EOX : épirubicine (50 mg/m² en bolus le Jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures le Jour 1 toutes les 3 semaines), et capécitabine (625 mg/m² deux fois par jour en continu).

Les analyses principales d’efficacité dans la population per protocole, ont démontré la non infériorité de la survie globale pour les chimiothérapies à base de capécitabine par rapport à celles à base de 5-FU (rapport de risque = 0,86 ; IC à 95 % 0,8-0,99) et pour celles à base d’’oxaliplatine par rapport à celles à base de cisplatine (rapport de risque = 0,92 ; IC à 95 % 0,80-1,1). La médiane de survie globale était de 10,9 mois avec les chimiothérapies à base de capécitabine et de 9,6 mois avec celles à base de 5-FU.

La médiane de survie globale était de 10,0 mois avec les chimiothérapies à base de cisplatine et de 10,4 mois avec celles à base d’oxaliplatine.

La capécitabine a également été utilisée en association à l’oxaliplatine pour le traitement du cancer gastrique avancé. Les études menées avec la capécitabine en monothérapie montrent que la capécitabine est active dans le cancer gastrique avancé.

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique avancé : méta-analyse

Une méta-analyse de six études cliniques (études SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) est en faveur du remplacement par capécitabine du 5-FU en monothérapie comme en association dans le traitement des cancers gastro-intestinaux. Cette analyse de l’ensemble des données a porté sur 3 097 patients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et 3 074 patients traités par des protocoles à base de 5-FU. La durée médiane de la survie globale était de 703 jours (IC à 95 % : 671 ; 745) chez les patients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et de 683 jours (IC à 95 % : 646 ; 715) chez ceux traités par des protocoles contenant le 5-FU. Le rapport de risque pour la survie globale était de 0,94 (IC à 95 % : 0.89 ; 1.00, p = 0,0489), ce qui démontre que les protocoles contenant de la capécitabine sont non-inférieurs à ceux contenant le 5-FU.

Cancer du sein :

Capécitabine en association avec le docétaxel dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique

Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III sont en faveur de l’utilisation de la capécitabine en association avec le docétaxel pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie à base d’anthracycline. Dans cet essai, 255 patients ont été randomisés pour recevoir de la capécitabine (1 250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivies d'une période sans traitement d'une semaine) et 75 mg/m² de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec association capécitabine + docétaxel (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours (capécitabine + docétaxel) versus 352 jours (docétaxel seul). Les taux de réponse objective globale dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) étaient de 41,6 % (capécitabine + docétaxel) vs 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Le temps jusqu’à progression était supérieur dans le bras avec association capécitabine + docétaxel (p < 0,0001). Le temps médian jusqu’à progression était de 186 jours (capécitabine + docétaxel) vs 128 jours (docétaxel seul).

Capécitabine en monothérapie après échec d’une chimiothérapie à base de taxane, à base d’anthracycline ou pour lesquels des anthracyclines ne sont pas indiquées

Les données de deux études multicentriques de phase II sont en faveur de l’utilisation de la capécitabine en monothérapie pour le traitement des patients chez lesquels une chimiothérapie à base de taxane et d’anthracycline a échoué ou un traitement par anthracycline n'est pas indiqué. Dans ces essais, 236 patients au total ont été traités par capécitabine (1 250 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivies d’une semaine sans traitement). Les taux de réponse objective globale (évaluation par l'investigateur) étaient de 20 % (premier essai) et 25 % (second essai). Le temps médian jusqu’à progression était respectivement de 93 et 98 jours. La survie médiane était de 384 et 373 jours.

Toutes indications :

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques à partir de données issues de plus de 4 700 patients traités par capécitabine en monothérapie ou en association à différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, cancer colorectal, cancer gastrique et cancer du sein), ont montré que les patients sous capécitabine qui ont développé un syndrome mains-pieds ont eu une survie globale plus longue comparée aux patients qui ne l’ont pas développé : temps de survie globale médian 1 100 jours (IC à 95 % 1 007 ; 1 200) vs 691 jours (IC à 95 % 638 ; 754) avec un risque relatif de 0,61 (IC à 95 % 0,56 ; 0,66).

Population pédiatrique :

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications de l’adénocarcinome du côlon et du rectum, de l’adénocarcinome gastrique et du carcinome du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués dans l'intervalle posologique compris entre 502 et 3 514 mg/m²/jour. Les paramètres de la capécitabine, des 5’-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluorouridine (5’-DFUR) mesurés aux Jours 1 et 14 étaient identiques. Au Jour 14, l'ASC du 5-FU était augmentée de 30 à 35 %. La diminution de l’exposition systémique au 5-FU n’est pas proportionnelle à la diminution de la dose de capécitabine ; elle est plus importante en raison de la pharmacocinétique non linéaire du métabolite actif.

Absorption :

Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée, puis transformée de façon importante en ses métabolites : 5'-DFCR et 5'-DFUR. L'administration avec des aliments diminue le taux d'absorption de la capécitabine, mais n'a que peu d’effet sur l'ASC du 5'-DFUR et l'ASC du métabolite ultérieur, le 5-FU. A J14, à la dose de 1 250 mg/m², le produit étant administré après un repas, les pics de concentration plasmatique (C_max en μg/mL) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 4,67 ; 3,05 ; 12,1 ; 0,95 et 5,46. Le délai d'obtention des pics de concentration plasmatique (Tmax en heures) était respectivement de 1,50 ; 2,00 ; 2,00 ; 2,00 et 3,34. Les valeurs de l'ASC_0-∞ en μg•h/mL étaient respectivement de 7,75 ; 7,24 ; 24,6 ; 2,03 et 36,3.

Distribution :

Les études in vitro avec du plasma humain ont montré que la capécitabine, les 5'-DFCR, 5'-DFUR et 5-FU sont liés aux protéines, principalement à l'albumine, respectivement à 54 %, 10 %, 62 % et 10 %.

Biotransformation :

La capécitabine est d'abord métabolisée par la carboxylestérase hépatique en 5'-DFCR qui est ensuite converti en 5'-DFUR par la cytidine désaminase, principalement localisée dans le foie et les tissus tumoraux. L'activation catalytique du 5'-DFUR se déroule ensuite sous l'action de la thymidine phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans l'activation catalytique se trouvent dans les tissus tumoraux, mais aussi dans les tissus sains, bien qu'à des niveaux généralement inférieurs. La biotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine en 5-FU conduit à des concentrations plus élevées dans les cellules tumorales. Dans le cas des tumeurs colorectales, la formation du 5-FU apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales. Après l'administration orale de capécitabine à des patients présentant un cancer colorectal, le ratio de la concentration du 5-FU dans les tumeurs colorectales par rapport à la concentration dans les tissus voisins était de 3,2 (valeurs extrêmes 0,9 à 8,0). Le ratio tumeur/plasma de la concentration du 5-FU était de 21,4 (valeurs extrêmes 3,9 à 59,9 ; n = 8), alors que le ratio tissus sains/plasma était de 8,9 (valeurs extrêmes 3,0 à 25,8 ; n = 8). L'activité thymidine phosphorylase mesurée était 4 fois plus élevée dans la tumeur colorectale primitive que dans le tissu sain voisin. Selon les études immuno-histochimiques, la thymidine phosphorylase apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales.

Le 5-FU est ensuite catabolisé par l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5 fluorouracil (FUH2) qui est beaucoup moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le noyau pyrimidine pour donner l’acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Enfin, la β-uréidopropionase clive le FUPA en α-fluoro β-alanine (FBAL) qui est éliminé dans l’urine. L’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constitue l’étape limitante. Un déficit en DPD peut conduire à une augmentation de la toxicité de la capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Élimination

Les demi-vies d'élimination (t1/2 en heures) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 0,85 ; 1,11 ; 0,66 ; 0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont excrétés essentiellement dans les urines ; 95,5 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines. L’excrétion fécale est minimale (2,6 %). Le métabolite principal éliminé dans les urines est le FBAL qui représente 57 % de la dose administrée. Environ 3 % de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

Traitement combiné :

Des études de phase I évaluant l'effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel et réciproquement, n'ont démontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (C_max et ASC) ni d’effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique du 5’DFUR.

Pharmacocinétique chez des populations particulières :

Une analyse de la pharmacocinétique de population a été réalisée chez 505 patients présentant un cancer colorectal après l'administration de la capécitabine à la dose de 1 250 mg/m² deux fois par jour. Le sexe, la présence ou l’absence de métastases hépatiques avant traitement, l’indice de Karnofsky, la bilirubine totale, l’albumine sérique, l’ASAT ou l’ALAT, n'ont eu aucun effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du 5-FU et du FBAL.

Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques : d'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique légère à modérée à la suite de métastases hépatiques, la biodisponibilité de la capécitabine et l'exposition au 5-FU peuvent être augmentées par rapport aux patients dont la fonction hépatique est normale. On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique sur les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant une insuffisance rénale : d'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, il n'existe aucune preuve d'un effet de la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique du médicament intact et du 5-FU. La clairance de la créatinine a une influence sur l'exposition systémique au 5'-DFUR (35 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance de la créatinine diminue de 50 %) et du FBAL (114 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance de la créatinine diminue de 50 %). Le FBAL est un métabolite sans activité anti-proliférative.

Personnes âgées : d'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique d'une population d'âges très divers (27 à 86 ans) et incluant 234 patients âgés de 65 ans au moins (46 %), l'âge n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR et du 5-FU. L'ASC du FBAL a augmenté avec l'âge (une augmentation de 20 % de l'âge entraîne une augmentation de 15 % de l'ASC du FBAL). Cette augmentation est probablement due à une modification de la fonction rénale.

Facteurs ethniques : suite à l’administration orale de 825 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, les patients japonais (n = 18) ont eu une diminution de la C_max d’environ 36 % et une diminution de l’ASC de 24 % de la capécitabine par rapport aux patients caucasiens (n = 22). Les patients japonais ont également eu une diminution de la C_max d’environ 25 % et une diminution de l’ASC de 34 % pour le FBAL par rapport aux patients caucasiens. La pertinence clinique de ces différences n’est pas connue. Aucune différence significative dans l’exposition aux autres métabolites (5’-DFCR, 5’-DFUR et 5-FU) n’est intervenue.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les essais de toxicité par administration réitérée, l'administration quotidienne de la capécitabine par voie orale à des singes cynomolgus et à des souris a eu des effets toxiques sur les systèmes digestif, lymphoïde et hématopoïétique, ce qui est habituel avec les fluoropyrimidines. Ces effets toxiques étaient réversibles. Une toxicité cutanée, caractérisée par des modifications dégénératives/régressives, a été observée avec la capécitabine. La capécitabine n'a pas eu d’effet toxique au niveau hépatique et sur le système nerveux central. Une toxicité cardiovasculaire (par exemple, allongement de l'intervalle PR et QT) a été observée chez le singe cynomolgus, après administration intraveineuse (100 mg/kg). Cette toxicité n'a pas été observée après administration orale (1 379 mg/m²/jour) de doses répétées.

Aucun potentiel carcinogène de la capécitabine n'a été mis en évidence lors de l'étude de cancérogenèse conduite sur deux ans chez la souris.

Au cours des études standard de fertilité, une altération de la fertilité a été observée chez des souris femelles recevant de la capécitabine. Cet effet était toutefois réversible après une période sans traitement. De plus, au cours d’une étude sur 13 semaines, des modifications atrophiques et dégénératives des organes de reproduction des souris mâles sont apparues. Ces effets étaient toutefois réversibles après une période sans traitement (voir rubrique 4.6).

Dans les études d'embryotoxicité et de tératogenèse chez la souris, l’augmentation de la résorption fœtale et de la tératogénicité qui ont été observées étaient dose-dépendantes. Des avortements et une mortalité embryonnaire ont été observés chez des singes à des doses élevées, mais sans signe de tératogénicité.

In vitro, la capécitabine n'était pas mutagène pour les bactéries (test d’Ames), ni pour les cellules de mammifères (test de mutation génique sur cellules de hamster chinois V79/HPRT). Toutefois, comme d’autres analogues nucléosidiques (par exemple, le 5-FU), la capécitabine s’est révélée clastogène dans les lymphocytes humains (in vitro) et une tendance positive a été observée pour les tests des micronoyaux effectués sur la moelle osseuse de souris (in vivo).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

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6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose anhydre, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hypromellose, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé :

Hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

CAPECITABINE ZENTIVA KS, comprimé pelliculé est disponible sous plaquettes transparentes en (PVC/PVDC– feuille d'aluminium).

Présentations :

Boîte de 60 comprimés pelliculés (6 plaquettes de 10 comprimés).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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· 34009 302 996 0 9 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

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Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

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Sans objet.

Liste I.

Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Surveillance particulière pendant le traitement.

Prescription et délivrance subordonnées à l’obtention du résultat du dépistage d’un déficit en DPD. Le prescripteur mentionne sur la prescription « résultats uracilémie pris en compte » ; le pharmacien vérifie cette mention lors de la dispensation.

ANSM - Mis à jour le : 31/07/2025

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

CAPECITABINE ZENTIVA KS 150 mg, comprimé pelliculé

Capécitabine

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu'est-ce que CAPECITABINE ZENTIVA KS 150 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CAPECITABINE ZENTIVA KS 150 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre CAPECITABINE ZENTIVA KS 150 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CAPECITABINE ZENTIVA KS 150 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE CAPECITABINE ZENTIVA KS 150 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique : Cytostatiques (antimétabolites), Code ATC : L01BC06

CAPECITABINE ZENTIVA KS appartient au groupe des médicaments appelés « médicaments cytostatiques » qui bloquent la croissance des cellules cancéreuses. CAPECITABINE ZENTIVA KS contient de la capécitabine, qui elle-même n'est pas un médicament cytostatique. Ce n'est qu'après avoir été absorbée dans l'organisme qu'elle est transformée en un médicament cytostatique (davantage dans les tissus tumoraux que dans les tissus normaux).

CAPECITABINE ZENTIVA KS est utilisé dans le traitement du cancer du côlon, du cancer rectal, du cancer gastrique ou du cancer du sein. De plus, CAPECITABINE ZENTIVA KS est utilisé pour prévenir une nouvelle apparition du cancer du côlon après ablation chirurgicale complète de la tumeur.

CAPECITABINE ZENTIVA KS peut être utilisé seul ou en association à d’autres médicaments.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CAPECITABINE ZENTIVA KS 150 mg, comprimé pelliculé ? Redirection vers le haut de page

Ne prenez jamais CAPECITABINE ZENTIVA KS 150 mg, comprimé pelliculé :

· si vous êtes allergique à la capécitabine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6. Vous devez informer votre médecin si vous savez que vous êtes allergique ou que vous présentez une hypersensibilité à ce médicament ;

· si vous avez déjà présenté des réactions sévères à un traitement par fluoropyrimidine (un groupe de médicaments anticancéreux comme le fluorouracile) ;

· si vous êtes enceinte ou que vous allaitez ;

· si vous avez un taux très bas de globules blancs et de plaquettes dans le sang (leucopénie, neutropénie ou thrombopénie) ;

· si vous avez des troubles sévères du foie ou des reins ;

· si vous savez que vous n’avez aucune activité de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (déficit complet en DPD) ;

· si vous êtes ou avez été traité durant les quatre dernières semaines par la brivudine pour le traitement d’un herpès zoster (varicelle ou zona).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre CAPECITABINE ZENTIVA KS.

· si vous savez que vous avez un déficit partiel de l’activité de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) ;

· si vous avez un membre de votre famille qui présente un déficit partiel ou complet de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) ;

· si vous avez une maladie du foie ou des reins ;

· si vous avez ou avez eu des problèmes cardiaques (par exemple des battements irréguliers du cœur ou des douleurs dans le thorax, la mâchoire et le dos provoquées par un effort physique et en raison de problèmes de flux du sang vers le cœur) ;

· si vous avez des troubles cérébraux (par exemple, un cancer qui s’est propagé au niveau du cerveau), ou des lésions nerveuses (neuropathie) ;

· si vous avez un déséquilibre en calcium (mis en évidence par des tests sanguins) ;

· si vous avez un diabète ;

· si vous ne parvenez pas à garder les aliments ou l'eau dans votre corps en raison de nausées et vomissements sévères ;

· si vous avez une diarrhée ;

· si vous êtes ou devenez déshydraté ;

· si vous avez un déséquilibre en ions dans le sang (déséquilibre en électrolytes, mis en évidence par des tests sanguins) ;

· si vous avez des antécédents de problèmes oculaires, car vous pourriez avoir besoin d’une surveillance supplémentaire des yeux ;

· si vous avez une réaction sévère au niveau de la peau.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) : un déficit en DPD est une affection génétique qui n’est habituellement pas associée à des problèmes de santé excepté si vous recevez certains médicaments. Si vous avez un déficit en DPD et que vous prenez CAPECITABINE ZENTIVA KS, vous êtes exposé à un risque plus élevé d’effets indésirables sévères (décrits dans la rubrique 4. « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). Il est recommandé de vous faire tester pour dépister un déficit en DPD avant de commencer le traitement. Si vous n’avez aucune activité enzymatique, vous ne devez pas prendre CAPECITABINE ZENTIVA KS. Si vous avez une activité enzymatique réduite (déficit partiel), votre médecin pourrait vous prescrire une dose réduite. Un risque de survenue d’effets indésirables sévères et engageant le pronostic vital subsiste même si vous avez été testé négativement pour un déficit en DPD.

Enfants et adolescents

CAPECITABINE ZENTIVA KS n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents. Ne donnez pas CAPECITABINE ZENTIVA KS à des enfants ou des adolescents.

Autres médicaments et CAPECITABINE ZENTIVA KS 150 mg, comprimé pelliculé

Avant le début du traitement, si vous prenez, avez pris récemment ou pourriez prendre un autre médicament, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci est extrêmement important car l’utilisation de plusieurs médicaments à la fois peut augmenter ou diminuer l’effet de ces médicaments.

Ainsi, vous devez être particulièrement attentif si vous prenez les médicaments suivants :

· des médicaments pour la goutte (allopurinol) ;

· des fluidifiants pour le sang (coumarine, warfarine) ;

· des médicaments contre les convulsions ou les tremblements (phénytoïne) ;

· l’interféron alfa ;

· une radiothérapie ou certains médicaments utilisés pour traiter le cancer (acide folinique, oxaliplatine, bévacizumab, cisplatine, irinotécan) ;

· des médicaments utilisés pour traiter une carence en acide folique.

CAPECITABINE ZENTIVA KS 150 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

Vous devez prendre CAPECITABINE ZENTIVA KS dans les 30 minutes suivant la fin des repas.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Vous ne devez pas prendre CAPECITABINE ZENTIVA KS si vous êtes enceinte ou si vous pensez l’être.

Vous ne devez pas allaiter si vous êtes traitée par CAPECITABINE ZENTIVA KS et pendant 2 semaines après la dernière dose.

Si vous êtes une femme susceptible d’être enceinte, vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement par CAPECITABINE ZENTIVA KS et pendant les 6 mois suivant la dernière dose.

Si vous êtes un patient de sexe masculin et que votre partenaire est une femme susceptible d’être enceinte, vous devez utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par CAPECITABINE ZENTIVA KS et pendant les 3 mois suivant la dernière dose.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

CAPECITABINE ZENTIVA KS peut vous donner des vertiges, des nausées ou de la fatigue. Il est par conséquent possible que CAPECITABINE ZENTIVA KS affecte votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

CAPECITABINE ZENTIVA KS 150 mg, comprimé pelliculé contient du lactose anhydre

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.

CAPECITABINE ZENTIVA KS 150 mg, comprimé pelliculé contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. COMMENT PRENDRE CAPECITABINE ZENTIVA KS 150 mg, comprimé pelliculé ? Redirection vers le haut de page

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

CAPECITABINE ZENTIVA KS doit uniquement être prescrit par un médecin expérimenté dans l’utilisation des anti-cancéreux.

Votre médecin vous a prescrit une dose et un schéma de traitement qui sont adaptés à votre cas. La posologie de CAPECITABINE ZENTIVA KS dépend de votre surface corporelle. Elle est calculée à partir de votre taille et de votre poids. La dose usuelle pour les adultes est de 1 250 mg/m² de surface corporelle deux fois par jour (matin et soir). Par exemple, une personne qui pèse 64 kg et mesure 1,64 m a une surface corporelle de 1,7 m² et devra prendre 4 comprimés à 500 mg et 1 comprimé à 150 mg deux fois par jour. Autre exemple : une personne qui pèse 80 kg et mesure 1,80 m a une surface corporelle de 2,00 m² et devra prendre 5 comprimés à 500 mg deux fois par jour.

Votre médecin vous indiquera la dose qui vous est nécessaire, quand la prendre et pendant combien de temps.

Votre médecin peut être amené à vous prescrire à la fois des comprimés à 150 mg et des comprimés à 500 mg à chaque prise.

· Prenez les comprimés matin et soir tel que prescrit par votre médecin.

· Prenez les comprimés dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas (petit déjeuner et dîner) et avalez les comprimés entiers avec de l’eau. N’écrasez pas et ne coupez pas les comprimés. Si vous ne pouvez pas avaler les comprimés entiers de CAPECITABINE ZENTIVA KS, demandez conseil à votre professionnel de santé.

· Il est important que vous preniez tous les médicaments qui vous ont été prescrits par votre médecin.

Généralement, les comprimés de CAPECITABINE ZENTIVA KS sont pris pendant 14 jours suivis d’une période d’arrêt de traitement de 7 jours (sans prise de comprimés). Cette période de 21 jours correspond à un cycle de traitement.

En association avec d’autres médicaments, la dose usuelle pour les adultes peut être inférieure à 1 250 mg/ m² de surface corporelle, et il se peut que vous ayez à prendre les comprimés pendant une durée différente (par exemple, tous les jours sans période d’arrêt de traitement).

Si vous avez pris plus de CAPECITABINE ZENTIVA KS 150 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

Si vous avez pris plus de CAPECITABINE ZENTIVA KS que vous n’auriez dû contactez votre médecin dès que possible avant de prendre la prochaine dose.

Si vous avez pris beaucoup plus de capécitabine que vous n’auriez dû, vous pourriez ressentir les effets indésirables suivants : nausées ou sensation d’être malade, diarrhée, inflammation ou ulcération de l’intestin et de la bouche, douleur et saignement au niveau de l’intestin et de l’estomac, dépression de la moelle osseuse (diminution de certains types de cellules sanguines). Si vous ressentez un de ces symptômes, parlez-en immédiatement à votre médecin.

Si vous oubliez de prendre CAPECITABINE ZENTIVA KS 150 mg, comprimé pelliculé

Ne prenez pas la dose que vous avez oubliée. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Au contraire, continuez à suivre votre schéma de traitement habituel et contactez votre médecin.

Si vous arrêtez de prendre CAPECITABINE ZENTIVA KS 150 mg, comprimé pelliculé

Il n’y a pas d’effets indésirables pouvant survenir lors de l’arrêt du traitement par capécitabine. Si vous prenez un anticoagulant coumarinique (contenant par exemple de la phenprocoumone), l’arrêt de la capécitabine peut conduire votre médecin à ajuster les posologies de votre anticoagulant.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

ARRETEZ immédiatement de prendre CAPECITABINE ZENTIVA KS et contactez votre médecin si l’un des symptômes suivants apparaît :

· Diarrhée : si vous avez une augmentation des selles (4 ou plus) chaque jour, comparé au nombre de selles que vous avez normalement, ou une diarrhée nocturne.

· Vomissements : si vous vomissez plus d'une fois par 24 heures.

· Nausées : si vous perdez l'appétit et que la quantité de nourriture que vous mangez chaque jour est très inférieure à la normale.

· Stomatite : si vous avez des douleurs, une rougeur, un gonflement ou des aphtes dans la bouche et/ou la gorge.

· Réaction cutanée des mains et des pieds : si vous avez une douleur, un œdème, une rougeur ou des picotements au niveau des mains et/ou des pieds.

· Fièvre : si vous avez une température supérieure ou égale à 38 °C.

· Infection : si vous présentez des signes d'infection causées par une bactérie ou un virus, ou d'autres organismes.

· Douleur thoracique : si vous avez une douleur localisée au milieu du thorax, en particulier si elle survient pendant un exercice.

· Syndrome de Stevens-Johnson : si vous présentez une éruption cutanée rouge ou violacée, douloureuse, qui s’étend et fait des cloques et/ou d’autres lésions qui commencent à apparaître sur les muqueuses (par exemple, la bouche ou les lèvres), en particulier si vous avez présenté auparavant une sensibilité à la lumière, des infections du système respiratoire (par exemple, une bronchite) et/ou de la fièvre.

· Angio-œdème : consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l’un des symptômes suivants - vous pouvez avoir besoin d’un traitement médical en urgence : gonflement principalement au niveau du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge qui entraîne des difficultés à avaler ou à respirer, des démangeaisons et éruptions cutanées. Cela peut être un signe d’angio-œdème.

S'ils sont rapidement pris en charge, ces effets indésirables s'améliorent habituellement en 2 à 3 jours après l'arrêt du traitement. En revanche, s'ils persistent, re-contactez immédiatement votre médecin. Votre médecin pourra vous demander de reprendre votre traitement à une dose plus faible.

Si une stomatite sévère (plaie dans la bouche et/ou la gorge), une inflammation muqueuse, une diarrhée, une neutropénie (un risque augmenté d’infections) ou une neurotoxicité surviennent durant le premier cycle du traitement, le déficit en DPD peut être impliqué (voir rubrique 2 « Mises en garde et précautions »).

Une réaction cutanée des mains et des pieds peut entraîner la perte d'empreintes digitales ce qui pourrait avoir une incidence sur votre identification par empreintes digitales.

En plus des effets mentionnés ci-dessus, lorsque CAPECITABINE ZENTIVA KS est utilisé seul, les effets indésirables très fréquemment observés, qui peuvent apparaître chez plus de 1 patient sur 10, sont :

· douleur abdominale ;

· éruptions cutanées, sécheresse ou démangeaisons de la peau ;

· fatigue ;

· perte d’appétit (anorexie).

Ces effets indésirables peuvent devenir sévères ; aussi, il est important que vous contactiez votre médecin immédiatement si vous commencez à ressentir un effet indésirable. Votre médecin pourra vous recommander de réduire la dose et/ou d'arrêter temporairement le traitement par CAPECITABINE ZENTIVA KS. Cela permettra de réduire le risque que cet effet indésirable se prolonge ou devienne sévère.

Les autres effets indésirables sont :

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

· diminution du nombre de globules blancs ou de globules rouges dans le sang (mise en évidence par des tests sanguins) ;

· déshydratation, perte de poids ;

· insomnie, dépression ;

· maux de tête, somnolence, sensations vertigineuses, sensation anormale au niveau de la peau (sensation d'engourdissement ou de picotements), modifications du goût ;

· irritation des yeux, augmentation des larmes, rougeur des yeux (conjonctivite) ;

· inflammation des veines (thrombophlébite) ;

· essoufflement, saignements de nez, toux, nez qui coule ;

· boutons de fièvre ou autre infections à herpes ;

· infection pulmonaire ou infection du système respiratoire (par exemple, pneumonie ou bronchite) ;

· saignement au niveau de l’intestin, constipation, douleur au niveau de la partie supérieure de l’abdomen, indigestion, excès de gaz, bouche sèche ;

· éruptions cutanées, perte des cheveux (alopécie), rougeur de la peau, peau sèche, démangeaison (prurit), décoloration de la peau, perte de peau, inflammation de la peau, manifestations au niveau des ongles ;

· douleurs au niveau des articulations ou des membres (extrémités), du thorax ou du dos ;

· fièvre, gonflement des membres, sensation de malaise ;

· troubles du fonctionnement du foie (mis en évidence par des tests sanguins) et augmentation de la bilirubine dans le sang (excrétée par le foie).

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

· infection du sang, infection des voies urinaires, infection de la peau, infections au niveau du nez et de la gorge, infections fongiques (y compris au niveau de la bouche), grippe, gastroentérite, abcès dentaire ;

· grosseur sous la peau (lipome) ;

· diminution des cellules du sang dont les plaquettes, éclaircissement du sang (mis en évidence par des tests sanguins) ;

· allergie ;

· diabète, diminution du potassium dans le sang, malnutrition, augmentation des triglycérides dans le sang ;

· état confusionnel, attaques de panique, humeur dépressive, baisse de la libido ;

· difficultés à parler, diminution de la mémoire, perte de coordination des mouvements, problème d’équilibre, évanouissement, lésion nerveuse (neuropathie) et problèmes de sensibilité ;

· vision floue ou double ;

· vertige, douleur dans les oreilles ;

· battements irréguliers du cœur et palpitations (arythmie), douleur dans le thorax et crise cardiaque (infarctus) ;

· caillots sanguins dans les veines profondes, pression sanguine élevée ou faible, bouffées de chaleur, froideur des membres (extrémités), boutons violacés sur la peau ;

· caillots sanguins dans les veines pulmonaires (embolie pulmonaire), collapsus pulmonaire, crachats de sang, asthme, essoufflement à l’effort ;

· occlusion intestinale, épanchement de liquide dans l’abdomen, inflammation de l’intestin grêle et du gros intestin, de l’estomac ou de l’œsophage, douleur au niveau de la partie inférieure de l’abdomen, gêne abdominale, brûlures d'estomac (reflux de nourriture de l’estomac), sang dans les selles ;

· ictère (jaunissement de la peau et des yeux) ;

· ulcère de la peau et ampoule, réaction de la peau au soleil, rougeur des paumes, gonflement ou douleur au niveau du visage ;

· gonflement ou raideur des articulations, douleur osseuse, faiblesse ou raideur musculaire ;

· accumulation de liquide dans les reins, augmentation de la fréquence des mictions au cours de la nuit, incontinence, sang dans les urines, augmentation de la créatinine dans le sang (signe d’un dysfonctionnement rénal) ;

· saignement inhabituel du vagin ;

· gonflement (œdème), frissons et raideurs.

Certains de ces effets indésirables sont plus fréquents lorsque la capécitabine est utilisée avec d’autres médicaments anti-cancéreux. Les autres effets indésirables rencontrés dans ce cas sont les suivants :

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

· diminution du sodium, du magnésium ou du calcium dans le sang, augmentation du sucre dans le sang ;

· douleur nerveuse ;

· bourdonnement des oreilles (acouphènes), perte d’audition ;

· inflammation des veines ;

· hoquet, changement dans la voix ;

· douleur ou sensation anormale/altérée dans la bouche, douleur dans la mâchoire ;

· transpiration et sueurs nocturnes ;

· spasme musculaire ;

· difficultés à uriner, sang ou protéines dans les urines ;

· ecchymose ou réaction au niveau du site d’injection (causée par des médicaments administrés par injection en même temps).

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

· rétrécissement ou obstruction du canal lacrymal (sténose du canal lacrymal) ;

· insuffisance hépatique ;

· inflammation conduisant à un dysfonctionnement ou à une obstruction de la sécrétion de bile (hépatite cholestatique) ;

· changements spécifiques de l’électrocardiogramme (allongement de l’intervalle QT) ;

· certains types d’arythmie (y compris fibrillation ventriculaire, torsade de pointes, et bradycardie) ;

· inflammation de l’œil provoquant une douleur oculaire et des problèmes de vue ;

· inflammation de la peau provoquant des plaques squameuses rouges dues à une maladie du système immunitaire ;

· gonflement principalement au niveau du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge, démangeaisons et éruptions cutanées (angio-œdème).

Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

· réactions cutanées sévères telle qu’une éruption cutanée, des ulcérations et des cloques, pouvant inclure des ulcères de la bouche, du nez, des parties génitales, des mains, des pieds et des yeux (yeux rouges et gonflés).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER CAPECITABINE ZENTIVA KS 150 mg, comprimé pelliculé ? Redirection vers le haut de page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage extérieur, l’étiquette et la plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient CAPECITABINE ZENTIVA KS 150 mg, comprimé pelliculé

· La substance active est :

Capécitabine.................................................................................................................. 150 mg

Pour un comprimé pelliculé.

· Les autres composants sont :

Noyau du comprimé : lactose anhydre (voir rubrique 2), cellulose microcristalline, hypromellose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé : hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

Qu’est-ce que CAPECITABINE ZENTIVA KS 150 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur

Comprimés pelliculés biconvexes de couleur rose clair, en forme de gélule, mesurant 11,5 mm de long et 5,5 mm de large, comportant la mention « CAP » gravée en creux sur une face et la mention « 150 » gravée en creux sur l'autre face.

Les comprimés pelliculés de CAPECITABINE ZENTIVA KS sont disponibles sous plaquettes transparentes en (PVC/PVDC– feuille d'aluminium).

Présentations :

Boîte de 60 comprimés pelliculés (6 plaquettes de 10 comprimés).

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Fabricant

APIS LABOR GMBH

RESSLSTRASSE 9,

EBENTHAL IN KÄRNTEN, 9065

AUTRICHE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{mois AAAA}.

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).