ANSM - Mis à jour le : 15/07/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

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IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

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Imipénem............................................................................................................................ 500 mg

Sous forme d’imipénem monohydraté

Cilastatine........................................................................................................................... 500 mg

Sous forme de cilastatine sodique

Pour un flacon

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

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Poudre pour solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

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4.1. Indications thérapeutiques

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez l’adulte et l’enfant âgé de 1 an et plus (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· infections intra-abdominales compliquées,

· pneumonies sévères, incluant les pneumonies acquises à l'hôpital et sous ventilation mécanique,

· infections intra-partum et post-partum,

· infections urinaires compliquées,

· infections compliquées de la peau et des tissus mous.

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW peut être utilisé chez les patients neutropéniques présentant une fièvre dont l’origine bactérienne est suspectée.

Traitement des patients présentant une bactériémie associée ou suspectée d’être associée à l'une des infections citées ci-dessus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives à l’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Les recommandations posologiques d’IMIPENEM/CILASTATINE ARROW correspondent à la quantité d’imipénem/cilastatine à administrer.

La dose quotidienne d’IMIPENEM/CILASTATINE ARROW doit tenir compte du type d’infection, et être administrée en doses divisées égales en fonction du degré de sensibilité du/des pathogène(s), et de la fonction rénale du patient (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Adultes et adolescents

Pour les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 90 mL/min), les schémas posologiques recommandés sont :

· 500 mg/500 mg toutes les 6 heures OU,

· 1 000 mg/1 000 mg toutes les 8 heures OU toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennes moins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que pour les infections très sévères (par exemple survenant chez les patients neutropéniques fébriles), il est recommandé de traiter par 1 000 mg/1 000 mg administrés toutes les 6 heures.

Il est nécessaire de réduire la dose lorsque la clairance de la créatinine est < 90 mL/min (voir Tableau 1).

La dose quotidienne totale maximale ne devra pas dépasser 4 000 mg/4 000 mg par jour.

Insuffisance rénale

Pour déterminer la dose réduite chez les adultes présentant une insuffisance rénale :

1. La dose quotidienne totale (c'est-à-dire 2 000/2 000, 3 000/3 000 ou 4 000/4 000 mg), habituellement applicable aux patients ayant une fonction rénale normale, devra être choisie.

2. Le schéma posologique approprié, à dose réduite, est sélectionné à partir du Tableau 1 en fonction de la clairance de la créatinine du patient. Pour les durées de perfusion, voir Mode d’administration.

Tableau 1 :

Patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW ne doit pas être administré chez ces patients sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures.

Patients sous hémodialyse

Pour le traitement des patients sous dialyse dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min, les recommandations posologiques correspondent à celles des patients dont la clairance de la créatinine est de 15 à 29 mL/min (voir Tableau 1).

L’imipénem et la cilastatine sont éliminés de la circulation durant l’hémodialyse. IMIPENEM/CILASTATINE ARROW doit être administré au patient après l’hémodialyse puis à intervalles de 12 heures à compter de la fin de la séance d’hémodialyse. Les patients dialysés, en particulier ceux qui présentent des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC), doivent être surveillés étroitement ; chez les patients sous hémodialyse, IMIPENEM/CILASTATINE ARROW ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.4).

Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander l’utilisation d’IMIPENEM/CILASTATINE ARROW chez les patients sous dialyse péritonéale.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients âgés ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique ³ 1 an

Chez les enfants âgés de ³ 1 an, la dose recommandée est de 15/15 ou 25/25 mg/kg/dose administrés toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennes moins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que pour les infections très sévères (par exemple survenant chez les patients neutropéniques fébriles), il est recommandé de traiter par 25/25 mg/kg administrés toutes les 6 heures.

Population pédiatrique < 1 an

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants de moins de 1 an.

Population pédiatrique avec insuffisance rénale

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants insuffisants rénaux (créatinine sérique > 2 mg/dL). Voir rubrique 4.4.

Mode d’administration

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW doit être reconstitué puis dilué avant l’administration (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6). Chaque dose ≤ 500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 20 à 30 minutes. Chaque dose > 500 mg/500 mg doit être perfusée durant 40 à 60 minutes. La vitesse de perfusion peut être ralentie en cas de nausées pendant la perfusion.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à tout autre antibiotique de la classe des carbapénèmes.

· Hypersensibilité sévère (par exemple réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre type d’antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple pénicillines ou céphalosporines).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Générales

Le choix de l'imipénem/cilastatine pour traiter un patient donné doit prendre en compte la pertinence d’utiliser un antibiotique de la classe des carbapénèmes en fonction de critères comme la sévérité de l'infection, la prévalence de la résistance à d'autres antibiotiques appropriés et le risque de sélectionner des bactéries résistantes aux carbapénèmes.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients traités par des bêta-lactamines. Ces réactions surviennent plus fréquemment chez les patients ayant des antécédents de sensibilité à de multiples allergènes. Avant d’instaurer le traitement par IMIPENEM/CILASTATINE ARROW, un interrogatoire attentif doit rechercher des antécédents de réaction d’hypersensibilité aux carbapénèmes, aux pénicillines, aux céphalosporines, à d’autres bêta-lactamines et à d’autres allergènes (voir rubrique 4.3). La survenue d’une réaction allergique à IMIPENEM/CILASTATINE ARROW impose l’arrêt immédiat du traitement. Les réactions anaphylactiques graves nécessitent l’instauration immédiate d’un traitement d’urgence.

Fonction hépatique

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant le traitement par l'imipénem/cilastatine en raison du risque de toxicité hépatique (tel qu’une augmentation des transaminases, insuffisance hépatique ou hépatite fulminante).

Utilisation chez les patients présentant une maladie hépatique : les patients ayant des troubles hépatiques préexistants doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement par l'imipénem/cilastatine. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Un test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif au cours du traitement par l'imipénem/cilastatine.

Spectre antibactérien

Le spectre antibactérien de l'imipénem/cilastatine doit être pris en compte, notamment dans les infections menaçant le pronostic vital, avant l'instauration d'un traitement empirique. Par ailleurs, compte tenu de la sensibilité diminuée de certains pathogènes spécifiques à l'imipénem/cilastatine, associés par exemple aux infections bactériennes de la peau et des tissus mous, il conviendra d'être prudent. L'utilisation de l'imipénem/cilastatine n'est pas appropriée pour le traitement de ces types d’infections sauf si le pathogène est déjà documenté et connu pour être sensible ou lorsqu'il existe une très forte probabilité que le traitement soit adapté au(x) pathogène(s) le(s) plus probable(s). L'utilisation concomitante d'un traitement anti-SARM approprié peut être indiquée lorsqu'une infection à SARM est suspectée ou documentée dans les indications approuvées. L'utilisation concomitante d'un aminoside peut être indiquée lorsqu’une infection à Pseudomonas aeruginosa est suspectée ou documentée dans les indications approuvées (voir rubrique 4.1).

Interaction avec l'acide valproïque

L’administration concomitante d’imipénem/cilastatine et d’acide valproïque/valproate de sodium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Clostridioides difficile

Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembraneuse, dont la sévérité peut varier de légère à engageant le pronostic vital, ont été rapportés avec l'imipénem/cilastatine de même qu’avec presque tous les autres antibiotiques. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de l'imipénem/cilastatine (voir rubrique 4.8). L'arrêt du traitement par l'imipénem/cilastatine et l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridioides difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Méningite

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW est déconseillé dans le traitement des méningites.

Insuffisance rénale

L’imipénem/cilastatine s’accumule chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Des effets indésirables sur le système nerveux central peuvent apparaître lorsque la dose n’est pas adaptée à la fonction rénale, voir rubriques 4.2 et 4.4 sous-rubrique « Système Nerveux Central ».

Système Nerveux Central

Des effets indésirables sur le SNC tels qu’activité myoclonique, états confusionnels ou convulsions ont été rapportés, en particulier en cas d’administration de doses supérieures aux doses recommandées basées sur la fonction rénale et le poids corporel. Ces cas ont été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des troubles du SNC (par exemple lésions cérébrales ou antécédents de convulsions) et/ou une altération de la fonction rénale chez qui une accumulation des molécules administrées peut survenir. Un respect strict des schémas posologiques recommandés s’impose donc notamment chez ces patients (voir rubrique 4.2). Le traitement anti-épileptique doit être poursuivi chez les patients présentant des troubles convulsifs connus.

Une attention particulière doit être portée aux symptômes neurologiques ou aux convulsions chez les enfants ayant des facteurs de risque connus de convulsions ou sous traitement concomitant par des médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène.

En cas d’apparition de tremblement focal, de myoclonies ou de convulsions, une évaluation neurologique des patients doit être réalisée et un traitement antiépileptique doit être mis en place s’il n’a pas été déjà instauré. Si les symptômes sur le SNC persistent, il convient de diminuer la dose d’IMIPENEM/CILASTATINE ARROW ou d’arrêter IMIPENEM/CILASTATINE ARROW.

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW ne doit pas être administré chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min, sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures. Chez les patients sous hémodialyse, IMIPENEM/CILASTATINE ARROW ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l'utilisation d’IMIPENEM/CILASTATINE ARROW chez les enfants âgés de moins de 1 an ou chez les enfants présentant une fonction rénale altérée (créatinine sérique > 2 mg/dL). Voir également rubrique Système Nerveux Central ci-dessus.

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de poudre pour solution pour perfusion, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Des convulsions généralisées ont été rapportées chez des patients qui recevaient du ganciclovir et de l’imipéném/cilastatine. Ces médicaments ne doivent être administrés de façon concomitante que si le bénéfice potentiel est supérieur aux risques.

Des diminutions des concentrations d’acide valproïque, pouvant chuter en dessous du seuil thérapeutique, ont été rapportées lorsque l’acide valproïque a été co-administré avec des carbapénèmes. Cette diminution de la concentration d’acide valproïque peut exposer à un risque de survenue de convulsions ; par conséquent l’administration concomitante d’imipénem et d’acide valproïque/valproate de sodium est déconseillée, et un traitement antibiotique ou anti-épileptique alternatif doit être envisagé (voir rubrique 4.4).

Anticoagulants oraux

L'administration simultanée d'antibiotiques avec la warfarine peut augmenter les effets anticoagulants de cette dernière. Des augmentations des effets anticoagulants des anticoagulants administrés par voie orale, incluant la warfarine, a été souvent rapportée chez les patients recevant simultanément des antibiotiques. Le risque peut varier selon l'infection sous-jacente, l'âge et l'état général du patient, ce qui rend la part de l'antibiotique dans l'augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) difficile à évaluer. Il est recommandé de contrôler fréquemment l'INR pendant et juste après l'administration simultanée d'un antibiotique et d'un anticoagulant oral.

L’administration concomitante d’imipénem/cilastatine et de probénécide a induit des augmentations minimes des concentrations plasmatiques et de la demi-vie plasmatique de l’imipénem. L'élimination urinaire de l’imipénem actif (non métabolisé) a baissé d’environ 60 % lorsque l’imipénem/cilastatine a été administré avec le probénécide. La co-administration d’imipénem/cilastatine et de probénécide a doublé la concentration plasmatique et de la demi-vie de la cilastatine mais n’a pas eu d’effet sur l'élimination urinaire de la cilastatine.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas d’études appropriées et d’études bien contrôlées concernant l’utilisation de l’imipénem/cilastatine chez la femme enceinte.

Les études menées chez la femelle singe gravide ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’Homme n’est pas connu.

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

L’imipénem et la cilastatine sont excrétés en faibles quantités dans le lait maternel. Une faible absorption des deux composés est observée après une administration orale. Il est donc peu probable que l’enfant nourri au sein soit exposé à des quantités significatives. Si l’utilisation d’IMIPENEM/CILASTATINE ARROW est jugée nécessaire, le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant doit être évalué par rapport au risque possible pour celui-ci.

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels du traitement par l'imipénem/cilastatine sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude relative aux effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été menée. Cependant, certains effets indésirables (tels qu’hallucinations, étourdissements, somnolence et vertiges) associés à ce médicament peuvent affecter l’aptitude de certains patients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques menées chez 1 723 patients traités par l’imipénem/cilastatine par voie intraveineuse, les effets indésirables systémiques les plus fréquemment rapportés, signalés comme au moins possiblement imputables au traitement, ont été nausées (2,0 %), diarrhée (1,8 %), vomissements (1,5 %), éruption cutanée (0,9 %), fièvre (0,5 %), hypotension (0,4 %), convulsions (0,4 %) (voir rubrique 4.4), étourdissements (0,3 %), prurit (0,3 %), urticaire (0,2 %), somnolence (0,2 %). De même, les effets indésirables locaux le plus fréquemment rapportés ont été phlébite/thrombophlébite (3,1 %), douleur au site d'injection (0,7 %), érythème au site d'injection (0,4 %) et induration veineuse (0,2 %). Des augmentations des transaminases sériques et des phosphatases alcalines sont également souvent rapportées.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre des études cliniques ou depuis la commercialisation.

Tous les effets indésirables sont présentés par classe de système d’organes et fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.

Population pédiatrique (³ 3 mois)

Dans les études menées chez 178 enfants âgés de ³ 3 mois, les effets indésirables rapportés sont cohérents avec ceux rapportés chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage pouvant survenir sont cohérents avec le profil des effets indésirables ; ils peuvent être à type de crises convulsives, confusion, tremblements, nausées, vomissements, hypotension, bradycardie. Il n’existe pas de données spécifiques sur le traitement d’un surdosage par l’imipénem/cilastatine. L’imipénem/cilastatine sodique est hémodialysable. Cependant, l’utilité de cette technique en cas de surdosage est inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

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5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antibactériens à usage systémique, carbapénèmes, code ATC : J01DH51.

Mécanisme d’action

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW est une association de deux composants : l’imipénem et la cilastatine sodique dans un rapport de 1/1 (p/p).

L’imipénem (N‑formimidoyl‑thiénamycine) est un dérivé semi-synthétique de la thiénamycine, le composé mère produit par une bactérie filamenteuse Streptomyces cattleya.

L’imipénem exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et négatif par fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

La cilastatine sodique est un inhibiteur qui a une action compétitive, réversible et spécifique sur la déhydropeptidase‑I, enzyme rénale qui métabolise et inactive l’imipénem. Elle ne possède pas d’activité antibactérienne intrinsèque et n’affecte pas l’activité antibactérienne de l’imipénem.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD)

Comme avec les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, il a été montré que la durée durant laquelle la concentration d’imipénem dépasse la CMI (T > CMI) est le paramètre le mieux corrélé à l’efficacité.

Mécanisme de résistance

La résistance à l’imipénem peut être due aux causes suivantes :

· diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries à Gram négatif (en raison d’une diminution de la production des porines) ;

· diminution de l’affinité de l’imipénem pour les PLP ;

· l’imipénem est stable à l’hydrolyse par la plupart des bêta-lactamases, incluant les pénicillinases et les céphalosporinases produites par les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, à l’exception des bêta-lactamases relativement rares qui hydrolysent les carbapénèmes. Les espèces résistantes à d’autres carbapénèmes présentent généralement une co-résistance à l’imipénem. Il n’existe pas de résistance croisée au niveau de la cible entre l’imipénem et les antibiotiques de la famille des quinolones, les aminosides, les macrolides et les tétracyclines.

Seuils des tests de sensibilité

Les critères d’interprétation des Concentrations Minimales Inhibitrices (CMI) pour les tests de sensibilité ont été établis par le Comité Européen sur les Tests de Sensibilité aux Antimicrobiens (EUCAST) pour l’imipénem et sont énumérés ci-dessous :

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier selon la géographie et le temps pour certaines espèces et l’information locale sur la résistance est souhaitable, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, un avis d’expert doit être demandé lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l’intérêt du médicament dans au moins certains types d’infections est discutable.

* Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants à l'imipénem/cilastatine.

** La concentration critique non liée à l’espèce de l’EUCAST est utilisée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

IMIPENEM

Absorption

Après une perfusion intraveineuse d’imipénem/cilastatine durant 20 minutes chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales d’imipénem ont été de 12 à 20 μg/mL pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 58 μg/mL pour la dose 500 mg/500 mg et de 41 à 83 μg/mL pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes d’imipénem ont été respectivement de 17, 39 et 66 µg/mL après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg. A ces doses, les concentrations plasmatiques de l'imipénem diminuent en dessous de 1 µg/mL ou moins en quatre à six heures.

Distribution

La liaison de l’imipénem aux protéines sériques humaines est d’environ 20 %.

Biotransformation

Lorsqu’il est administré seul, l’imipénem est métabolisé dans les reins par la déhydropeptidase-I. L’élimination urinaire individuelle a été de 5 à 40 %, avec une élimination moyenne de 15 à 20 % selon plusieurs études.

La cilastatine est un inhibiteur spécifique de l’enzyme déhydropeptidase-I qui inhibe efficacement le métabolisme de l’imipénem ; l’administration concomitante d’imipénem et de cilastatine permet ainsi d’atteindre des concentrations antibactériennes thérapeutiques d’imipénem dans les urines et dans le plasma.

Élimination

La demi-vie plasmatique de l’imipénem est d’une heure. Environ 70 % de l’antibiotique administré sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les dix heures et l’excrétion urinaire de l’imipénem est ensuite indétectable. Après une dose de 500 mg/500 mg d’imipénem/cilastatine, les concentrations urinaires d’imipénem sont supérieures à 10 µg/mL jusqu’à la huitième heure. Le reste de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme de métabolites dépourvus d’activité antibactérienne et l’élimination fécale de l’imipénem est pratiquement nulle.

Aucune accumulation de l’imipénem dans le plasma ou les urines n’a été observée lorsque les doses d’imipénem/cilastatine ont été administrées à intervalles de six heures chez des patients ayant une fonction rénale normale.

CILASTATINE

Absorption

Après une perfusion intraveineuse d’imipénem/cilastatine durant 20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine ont été de 21 à 26 μg/mL pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 55 μg/mL pour la dose 500 mg/500 mg et de 56 à 88 μg/mL pour la dose 1 000 mg/1 000 mg.

Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine ont été respectivement de 22 , 42 et 72 µg/mL après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg.

Distribution

La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines est d’environ 40 %.

Biotransformation et élimination

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d’environ une heure. Environ 70 à 80 % de la dose de cilastatine sont retrouvés sous forme de cilastatine inchangée dans les urines dans les 10 heures suivant l’administration d’imipénem/cilastatine. Par la suite, on ne retrouve plus de cilastatine dans les urines. Environ 10 % sont éliminés sous forme de métabolite N-acétyle, qui possède une activité inhibitrice de la déhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. L’activité de la déhydropeptidase-I dans le rein revient rapidement à un niveau normal après l’élimination de la cilastatine de la circulation sanguine.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Insuffisance rénale

Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg d’imipénem/cilastatine, l’aire sous la courbe (ASC) de l’imipénem est multipliée par 1,1, 1,9 et 2,7 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (CLCr) 50-80 mL/min/1,73 m²), modérée (CLCr 30-< 50 mL/min/1,73 m²) et sévère (CLCr < 30 mL/min/1,73 m²), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (CLCr > 80 mL/min/1,73 m²), et l'ASC de la cilastatine est multipliée par 1,6, 2,0 et 6,2 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg d’imipénem/cilastatine administrée 24 heures après une séance d’hémodialyse, les ASC de l’imipénem et de la cilastatine sont multipliées par 3,7 et 16,4 respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après administration intraveineuse d’imipénem/cilastatine, l’élimination urinaire, la clairance rénale et la clairance plasmatique de l’imipénem et de la cilastatine décroissent avec la diminution de la fonction rénale. La posologie doit être adaptée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’imipénem chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’a pas été établie. Du fait du métabolisme hépatique limité de l’imipénem, il n’est pas attendu que sa pharmacocinétique soit affectée par l’insuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique n’est donc recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

La clairance (CL) et le volume de distribution (Vdss) moyens de l'imipénem ont été environ 45 % plus élevés chez les patients pédiatriques (âgés de 3 mois à 14 ans) par rapport aux adultes. Après l'administration de 15/15 mg/kg de poids corporel d'imipénem/cilastatine à des patients pédiatriques, l'ASC de l'imipénem a été environ 30 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 500 mg/500 mg. A la dose plus élevée, l'exposition après l'administration de 25/25 mg/kg d'imipénem/cilastatine à des enfants a été 9 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 1 000 mg/1 000 mg.

Sujets âgés

Chez des volontaires sains âgés (âgés de 65 à 75 ans, ayant une fonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique d’une dose unique d’imipénem/cilastatine 500 mg/500 mg, administrée par voie intraveineuse en 20 minutes, a été en concordance avec celle attendue chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère, pour lesquels aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire. Les demi-vies plasmatiques moyennes de l’imipénem et de la cilastatine ont été respectivement de 91 ± 7,0 minutes et 69 ± 15 minutes. Des administrations répétées n’ont pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de l’imipénem ou de la cilastatine et il n’a pas été observé d’accumulation de l’imipénem/cilastatine (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Les études chez l’animal ont montré que la toxicité induite par l’imipénem, sous forme d’une seule entité, était limitée au rein. La co-administration de cilastatine avec l’imipénem selon un rapport 1:1 a prévenu les effets néphrotoxiques de l’imipénem chez les lapins et les singes. Les données disponibles suggèrent que la cilastatine prévient la néphrotoxicité en empêchant l’entrée de l’imipénem dans les cellules tubulaires.

Dans une étude de tératogenèse chez la femelle singe cynomolgus gravide, l’administration d’imipénem/cilastatine sodique à la dose de 40/40 mg/kg/jour (injection intraveineuse en bolus) a entraîné une toxicité maternelle, incluant vomissements, manque d’appétit, perte de poids, diarrhée, avortements spontanés et mort dans certains cas. Lorsque des doses d’imipénem/cilastatine sodique (approximativement de 100/100 mg/kg/jour, soit environ 3 fois la dose intraveineuse quotidienne recommandée habituelle en clinique) ont été administrées à des femelles singes cynomolgus gravides, à une vitesse de perfusion intraveineuse simulant l’utilisation clinique chez l’Homme, l’intolérance maternelle a été minimale (vomissements occasionnels), sans mortalité maternelle ni signes de tératogénicité, mais il a été observé une augmentation de la perte embryonnaire par rapport aux groupes témoins (voir rubrique 4.6).

Il n’a pas été mené d’études à long terme chez l’animal pour évaluer le potentiel carcinogène de l’imipénem/cilastatine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

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6.1. Liste des excipients

Bicarbonate de sodium.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament est chimiquement incompatible avec le lactate et ne doit pas être reconstitué dans les solvants contenant du lactate. Cependant, il peut être administré dans un système de perfusion IV simultanément à une solution de lactate.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après première ouverture/reconstitution, la solution doit être diluée immédiatement.

Après dilution, la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 4 heures à 25°C ou pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture, de reconstitution, de dilution, prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre incolore de type III) muni d'un bouchon bromobutyl.

Boîtes de 1, 10, 20, 25 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Mode d'emploi

Chaque flacon est à usage unique.

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW doit être reconstitué puis dilué dans un solvant adapté avant perfusion.

La solution de perfusion devra être préparée pour obtenir un volume total de 100 mL (5 mg d’imipénem et 5 mg de cilastatine par mL).

Incompatibilité : ne pas utiliser de solvant contenant du lactate pour reconstituer ce médicament ; cependant il est possible de l’administrer simultanément à une perfusion de lactate, par l’intermédiaire d’une tubulure en Y.

Ne pas mélanger cette solution avec un autre antibiotique dans la même perfusion.

1. Reconstitution

· Dissoudre le contenu d’un flacon d’IMIPENEM/CILASTATINE ARROW en ajoutant 10 mL d’un des solvants suivants dans le flacon : chlorure de sodium à 0,9 pour cent ; glucose à 10 pour cent ; glucose à 5 pour cent et chlorure de sodium à 0,9 pour cent ; glucose à 5 pour cent et chlorure de sodium à 0,45 pour cent ; mannitol à 5 pour cent et mannitol à 10 pour cent ; glucose à 5 pour cent et chlorure de potassium à 0,15 pour cent.

· Bien agiter le flacon.

· Recommencer avec 10 mL supplémentaires du solvant précédemment choisi pour s’assurer de la dissolution complète.

· Bien agiter le flacon.

· La reconstitution complète s’obtient en moins de 3 minutes, en secouant vigoureusement le flacon.

ATTENTION : LE MELANGE NE DOIT PAS ETRE UTILISE DIRECTEMENT POUR LA PERFUSION.

Les variations de couleur, d’incolore à jaune, n’affectent pas l’activité du produit.

2. Dilution

Il convient de diluer, dans le récipient pour perfusion, la solution reconstituée dans le volume adéquat du solvant choisi pendant l’opération de reconstitution pour obtenir un volume total de 100 mL.

La durée de stabilité physico-chimique de la solution diluée ainsi obtenue est indiquée dans le tableau ci-dessous :

3. Perfusion

(voir rubrique 4.2 « Posologie et mode d'administration » pour les modalités de perfusion).

La solution de perfusion ainsi obtenue doit être utilisée extemporanément.

Toute solution de perfusion non utilisée doit être jetée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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EUGIA PHARMA (MALTA) LTD

VAULT 14, LEVEL 2

VALLETTA WATERFRONT

FLORIANA, FRN 1914

MALTE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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· 34009 300 600 5 6 : Flacon de poudre (verre incolore de type III). Boîte de 1.

· 34009 576 980 5 8 : Flacon de poudre (verre incolore de type III). Boîte de 10.

· 34009 576 981 1 9 : Flacon de poudre (verre incolore de type III). Boîte de 20.

· 34009 576 982 8 7 : Flacon de poudre (verre incolore de type III). Boîte de 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

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Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

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Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

ANSM - Mis à jour le : 15/07/2024

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion

Imipénem / Cilastatine

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu'est-ce que IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

3. Comment utiliser IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique : antibactériens à usage systémique, carbapénèmes - code ATC : J01DH51.

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW appartient à un groupe d’antibiotiques appelés carbapénèmes.

Il agit en tuant de nombreuses bactéries (ou germes) qui sont responsables d’infections dans différentes parties du corps chez les adultes et les enfants âgés d’un an et plus.

Traitement

Votre médecin a prescrit IMIPENEM/CILASTATINE ARROW parce que vous présentez une (ou plusieurs) des types d’infections suivants :

· infections compliquées dans l’abdomen ;

· infections des poumons (pneumonies) ;

· infections que vous pouvez attraper pendant ou après l’accouchement ;

· infections compliquées des voies urinaires ;

· infections compliquées de la peau et des tissus mous.

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW peut être utilisé pour le traitement des patients présentant un faible taux de globules blancs dans le sang avec une fièvre pouvant être liée à une infection bactérienne.

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW peut être utilisé pour traiter une infection bactérienne du sang pouvant être associée à un type d’infections mentionnés ci-dessus.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ? Redirection vers le haut de page

N’utilisez jamais IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion :

· si vous êtes allergique à l’imipénem, à la cilastatine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· si vous êtes allergique à d’autres antibiotiques tels que les pénicillines, les céphalosporines ou les carbapénèmes.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion.

Informez votre médecin de tout problème médical que vous avez ou avez eu, en particulier :

· allergies à tout médicament, y compris à des antibiotiques (réactions allergiques de survenue brutale menaçant le pronostic vital et nécessitant un traitement médical immédiat) ;

· colite ou toute autre maladie gastro-intestinale ;

· problèmes rénaux ou urinaires, y compris diminution de la fonction rénale (augmentation des taux d’IMIPENEM/CILASTATINE ARROW dans le sang chez les patients ayant une fonction rénale diminuée. Des effets indésirables affectant le système nerveux central peuvent survenir si la dose n’est pas adaptée à la fonction rénale) ;

· tout trouble du système nerveux central tel que tremblements localisés ou crises d’épilepsie (convulsions) ;

· problèmes de foie.

Vous pouvez avoir un test positif (test de Coombs) qui indique la présence d'anticorps capables de détruire vos globules rouges. Votre médecin en discutera avec vous.

Enfants

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW est déconseillé chez les enfants âgés de moins d’un an ou chez les enfants présentant des problèmes de rein.

Autres médicaments et IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.

Informez votre médecin si vous prenez du ganciclovir, qui est utilisé pour traiter certaines infections virales.

De même, informez votre médecin si vous prenez de l’acide valproïque ou du valproate de sodium (utilisés pour traiter l’épilepsie, les troubles bipolaires, la migraine ou la schizophrénie) ou tout fluidifiant du sang comme la warfarine.

Votre médecin déterminera si vous devez utiliser IMIPENEM/CILASTATINE ARROW en association avec ces médicaments.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou planifiez une grossesse, il est important d’informer votre médecin avant de recevoir IMIPENEM/CILASTATINE ARROW. L’imipénem/cilastatine n’a pas été étudié chez la femme enceinte. IMIPENEM/CILASTATINE ARROW ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le médecin considère que le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le développement du bébé.

Si vous allaitez ou si vous avez l’intention d’allaiter, il est important d’informer votre médecin avant de recevoir IMIPENEM/CILASTATINE ARROW. De faibles quantités de ce médicament peuvent passer dans le lait maternel et avoir des effets nocifs pour l’enfant. Par conséquent, votre médecin déterminera si vous devez utiliser IMIPENEM/CILASTATINE ARROW pendant que vous allaitez.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Certains effets indésirables associés à ce médicament (tels que voir, entendre ou sentir des choses qui n’existent pas, étourdissements, somnolence et sensations vertigineuses) peuvent altérer l’aptitude de certains patients à conduire ou à utiliser des machines (voir rubrique 4).

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de poudre pour solution pour perfusion, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. COMMENT UTILISER IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ? Redirection vers le haut de page

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW sera préparé et vous sera administré par un médecin ou un autre professionnel de santé. Votre médecin déterminera la dose d’IMIPENEM/CILASTATINE ARROW dont vous avez besoin.

Utilisation chez les adultes et les adolescents

La dose recommandée chez les adultes et les adolescents est de 500 mg/500 mg toutes les 6 heures ou 1 000 mg/1 000 mg toutes les 6 ou 8 heures. Votre médecin pourra diminuer cette dose si vous souffrez de problèmes rénaux.

Utilisation chez les enfants

La dose recommandée chez les enfants âgés d’un an ou plus est de 15/15 ou 25/25 mg/kg/dose toutes les 6 heures. IMIPENEM/CILASTATINE ARROW est déconseillé chez les enfants âgés de moins d’un an et chez les enfants ayant des problèmes de rein.

Mode d'administration

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW est administré par voie intraveineuse (dans une veine) en 20 à 30 minutes pour une dose ≤ 500 mg/500 mg ou en 40 à 60 minutes pour une dose > 500 mg/500 mg. La vitesse de perfusion peut être ralentie si vous avez des nausées.

Si vous avez utilisé plus d’IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion que vous n’auriez dû

Les symptômes d'un surdosage peuvent inclure crises d’épilepsie (convulsions), confusion, tremblements, nausées, vomissements, diminution de la pression artérielle et ralentissement des battements cardiaques. Si vous pensez que l’on vous a administré une dose trop élevée d’IMIPENEM/CILASTATINE ARROW, parlez-en immédiatement à votre médecin ou à un autre professionnel de santé.

Si vous oubliez d’utiliser IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion

Si vous pensez qu’une dose a été omise, parlez-en immédiatement à votre médecin ou à un autre professionnel de santé.

Si vous arrêtez d’utiliser IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

La fréquence des effets indésirables possibles mentionnés ci-dessous est définie selon la convention suivante :

· très fréquent : affecte plus de 1 patient sur 10 ;

· fréquent : affecte de 1 à 10 patients sur 100 ;

· peu fréquent : affecte de 1 à 10 patients sur 1 000 ;

· rare : affecte de 1 à 10 patients sur 10 000 ;

· très rare : affecte moins de 1 patient sur 10 000 ;

· fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Les effets indésirables suivants surviennent rarement, cependant en cas de survenue pendant l’administration ou après l’administration d’IMIPENEM/CILASTATINE ARROW, le médicament doit être arrêté et votre médecin contacté immédiatement.

· Réactions allergiques incluant éruption cutanée, gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge (avec des difficultés pour respirer ou avaler) et/ou tension artérielle basse.

· Décollement de la peau (nécrolyse épidermique toxique).

· Réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson et érythème polymorphe).

· Eruption cutanée sévère avec chute de la peau et des cheveux (dermatite exfoliative).

Autres effets indésirables possibles :

Fréquent :

· nausées, vomissements, diarrhée. Les nausées et vomissements semblent plus fréquents chez les patients avec un faible nombre de globules blancs ;

· gonflement et rougeur le long d'une veine qui est extrêmement sensible au toucher ;

· éruption cutanée ;

· anomalie de la fonction hépatique détectée par des examens de sang ;

· augmentation du nombre de certains globules blancs.

Peu fréquent :

· rougeur localisée de la peau ;

· douleur localisée et formation d’un nodule ferme au site d’injection ;

· démangeaisons de la peau ;

· urticaire ;

· fièvre ;

· troubles sanguins affectant certains composants cellulaires du sang et détectés généralement par les analyses de sang (les symptômes peuvent être : fatigue, pâleur de la peau et bleu persistant après une blessure) ;

· anomalies de la fonction rénale, hépatique ou sanguine détectées par les analyses de sang ;

· tremblements et contractions musculaires incontrôlables ;

· crises d’épilepsie (convulsions) ;

· troubles psychiques (tels que sautes d’humeur et altération du jugement) ;

· sensation de voir, entendre ou sentir des choses qui n’existent pas (hallucinations) ;

· confusion ;

· étourdissements, somnolence ;

· tension artérielle basse.

Rare :

· infection fongique (candidose) ;

· coloration des dents et/ou de la langue ;

· inflammation du côlon avec diarrhée sévère ;

· troubles du goût ;

· incapacité du foie à effectuer ses fonctions normales ;

· inflammation du foie ;

· incapacité des reins à effectuer leurs fonctions normales ;

· modification du volume des urines, modifications de la couleur des urines ;

· atteinte du cerveau, sensation de picotements, tremblements localisés ;

· perte d’audition.

Très rare :

· dysfonctionnement majeur du foie dû à une inflammation (hépatite fulminante) ;

· inflammation de l’estomac ou de l’intestin (gastro-entérite) ;

· inflammation de l’intestin avec diarrhée sanglante (colite hémorragique) ;

· langue rouge et gonflée, grossissement des papilles sur la langue donnant à celle-ci un aspect « chevelu », brûlures d’estomac, mal de gorge, augmentation de la production de salive ;

· douleurs gastriques ;

· sensations de vertiges, maux de tête ;

· bourdonnements d’oreille (acouphènes) ;

· douleur dans plusieurs articulations, faiblesse ;

· rythme cardiaque irrégulier, avec des battements de cœur forts ou rapides ;

· gêne dans la poitrine, difficultés pour respirer, respiration anormalement rapide et superficielle, douleurs cervicales ;

· bouffées de chaleur, coloration bleuâtre du visage et des lèvres, modifications de la texture de la peau, transpiration excessive ;

· démangeaisons de la vulve chez les femmes ;

· modifications des quantités de cellules du sang ;

· aggravation d'une maladie rare associée à une faiblesse musculaire (aggravation d'une myasthénie grave).

Fréquence indéterminée :

· mouvements anormaux,

· agitation.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ? Redirection vers le haut de page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Avant ouverture, à conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Après première ouverture/reconstitution, la solution doit être diluée immédiatement.

Après dilution, la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 4 heures à 25°C ou pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture, de reconstitution, de dilution, prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion

· Les substances actives sont :

Imipénem....................................................................................................................... 500 mg

Sous forme d’imipénem monohydraté.

Cilastatine...................................................................................................................... 500 mg

Sous forme de cilastatine sodique.

Pour un flacon

· L’autre composant est : bicarbonate de sodium.

Qu’est-ce que IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de poudre pour solution pour perfusion.

Boîte de 1, 10, 20 ou 25 flacon(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

EUGIA PHARMA (MALTA) LTD

VAULT 14, LEVEL 2

VALLETTA WATERFRONT

FLORIANA, FRN 1914

MALTE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Fabricant

ACS DOBFAR S.p.A

NUCLEO INDUSTRIALE S. ATTO

S. NICOLO A TORDINO

64100 TERAMO

ITALIE

ou

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Chaque flacon est à usage unique.

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW doit être reconstitué puis dilué dans un solvant adapté avant perfusion.

La solution de perfusion devra être préparée pour obtenir un volume total de 100 mL (5 mg d'imipénem et 5 mg de cilastatine par mL).

Incompatibilité : ne pas utiliser de solvant contenant du lactate pour reconstituer ce médicament ; cependant il est possible de l'administrer simultanément à une perfusion de lactate, par l'intermédiaire d'une tubulure en Y.

Ne pas mélanger cette solution avec un autre antibiotique dans la même perfusion.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés ci-dessous.

1. Reconstitution

· Dissoudre le contenu d’un flacon d’IMIPENEM/CILASTATINE ARROW en ajoutant 10 mL d’un des solvants suivants dans le flacon : chlorure de sodium à 0,9 pour cent ; glucose à 10 pour cent ; glucose à 5 pour cent et chlorure de sodium à 0,9 pour cent ; glucose à 5 pour cent et chlorure de sodium à 0,45 pour cent ; mannitol à 5 pour cent et mannitol à 10 pour cent ; glucose à 5 pour cent et chlorure de potassium à 0,15 pour cent.

· Bien agiter le flacon.

· Recommencer avec 10 mL supplémentaires du solvant précédemment choisi pour s’assurer de la dissolution complète.

· Bien agiter le flacon.

· La reconstitution complète s’obtient en moins de 3 minutes, en secouant vigoureusement le flacon.

ATTENTION : LE MELANGE NE DOIT PAS ETRE UTILISE DIRECTEMENT POUR LA PERFUSION.

Les variations de couleur, d’incolore à jaune, n’affectent pas l’activité du produit.

2. Dilution

Il convient de diluer, dans le récipient pour perfusion, la solution reconstituée dans le volume adéquat du solvant choisi pendant l’opération de reconstitution pour obtenir un volume total de 100 mL.

La durée de stabilité physico-chimique de la solution diluée ainsi obtenue est indiquée dans le tableau ci-dessous :

3. Perfusion

La solution de perfusion ainsi obtenue doit être utilisée extemporanément. L’intervalle de temps entre le début de la reconstitution et la fin de la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser 4 heures.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

CONSEILS / EDUCATION SANITAIRE

QUE SAVOIR SUR LES ANTIBIOTIQUES ?

Les antibiotiques sont utilisés pour traiter les infections dues à des bactéries. Ils ne sont pas efficaces contre les infections dues aux virus.

Parfois, l’antibiotique est inactif sur une infection due à une bactérie. Une des raisons les plus fréquentes est que la bactérie responsable de l’infection est résistante à l’antibiotique qui est en train d’être pris. Cela signifie que les bactéries peuvent survivre et même se reproduire malgré l’action de l’antibiotique.

Les bactéries peuvent devenir résistantes aux antibiotiques pour plusieurs raisons. Utiliser des antibiotiques prudemment, peut aider à diminuer l’opportunité de la bactérie à devenir résistante à ceux-ci.

Lorsque votre médecin prescrit un traitement antibiotique, il est destiné à traiter uniquement votre maladie actuelle. Suivre les conseils suivants, aidera à prévenir l’apparition de bactéries résistantes qui peuvent rendre un antibiotique inactif.

1. Il est très important que vous preniez l’antibiotique à la dose prescrite, aux moments adéquats et pendant le nombre de jours exacts. Lire les instructions sur la notice et si vous ne comprenez pas, demandez à votre médecin ou votre pharmacien de vous expliquer.

2. Vous ne devez prendre un antibiotique que s’il vous a été spécifiquement prescrit, et vous devez l’utiliser uniquement pour traiter l’infection pour laquelle il vous a été prescrit.

3. Vous ne devez pas prendre des antibiotiques qui ont été prescrits à d’autres personnes, même s’ils avaient une infection similaire à la vôtre.

4. Vous ne devez pas donner d’antibiotiques qui vous ont été prescrits à d’autres personnes.

5. S’il vous reste des antibiotiques non utilisés quand vous avez terminé le traitement prescrit par votre médecin, vous devez les ramener à la pharmacie pour une destruction appropriée.