ANSM - Mis à jour le : 06/02/2025

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Melphalan........................................................................................................................... 2,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Myélome multiple.

· Adénocarcinome ovarien, dans les stades avancés.

· Carcinome du sein, dans les stades avancés ou en complément d'un traitement chirurgical.

4.2. Posologie et mode d'administration

En raison de l'effet myélosuppresseur du melphalan, une surveillance étroite de l'hémogramme s'impose et la posologie devra être adaptée si nécessaire (voir rubrique 4.4).

Événements thromboemboliques

Une thromboprophylaxie doit être administrée pendant au moins les 5 premiers mois de traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de thrombose supplémentaires. La décision de mettre en place des mesures prophylactiques antithrombotiques doit être prise après une évaluation minutieuse des facteurs de risques sous-jacents de chaque patient (voir rubriques 4.4 et 4.8).

La survenue d’un quelconque évènement thromboembolique impose l’interruption du traitement et l’initiation d’un traitement par anticoagulant standard. Après stabilisation de l’état du patient sous traitement anticoagulant et dès que les complications liées à l’évènement thromboembolique sont sous contrôle, ALKERAN en association avec du lénalidomide et de la prednisone ou de la thalidomide et de la prednisone ou de la dexaméthasone peut être repris à la dose d'origine, en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice-risque. Le patient doit poursuivre le traitement anticoagulant pendant toute la durée du traitement par ALKERAN.

Posologie

La posologie dépend du protocole thérapeutique appliqué au malade et tient compte de l'indication et des éventuelles thérapeutiques associées. La posologie quotidienne doit être fractionnée en plusieurs prises. La prise 15 à 30 minutes avant un repas est préférable.

Il n'y pas de preuve qu'un traitement continu soit plus ou moins efficace qu'un traitement discontinu.

Myélome multiple :

En association avec 40 mg par jour de prednisone : 0,15 à 0,25 mg/kg/j pendant 4 à 7 jours, en dose fractionnée. Le traitement est repris toutes les 4 à 6 semaines. La prolongation du traitement au-delà d'un an chez le sujet répondeur n'améliore pas les résultats.

Adénocarcinome ovarien :

Cures de 0,2 mg/kg/j pendant 5 jours, renouvelées toutes les 4 et 8 semaines, en fonction de la numération sanguine.

Stade avancé du carcinome du sein :

0,15 mg/kg de poids corporel par jour ou 6 mg/m² de surface corporelle pendant 4 à 6 jours, à renouveler toutes les 6 semaines. La posologie sera diminuée en cas d'apparition de myélotoxicité.

Patients insuffisants rénaux :

La clairance d'ALKERAN, bien que variable, est diminuée chez l'insuffisant rénal (voir rubrique 4.4). Les données de pharmacocinétique actuellement disponibles ne justifient pas une recommandation absolue de réduction de posologie chez ces patients. Néanmoins, par prudence, une diminution de la posologie initiale peut être envisagée jusqu'à ce que la tolérance au traitement soit établie.

Mode d’administration

L’absorption d’ALKERAN après une administration par voie orale est variable. Il peut s’avérer nécessaire d’augmenter la posologie avec précaution jusqu’à l’observation d’une myélosuppression pour garantir l’atteinte de taux potentiellement thérapeutiques.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· En association avec les vaccins vivants atténués, et pendant les 6 mois suivant l’arrêt du melphalan, voir rubrique 4.5.

· Femme enceinte ou qui allaite : voir rubrique 4.6.

· Allaitement : Voir rubrique 4.6.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ALKERAN EST UN AGENT CYTOTOXIQUE ACTIF A N'UTILISER QUE SOUS LA SURVEILLANCE D'UN PRATICIEN EXPERIMENTE DANS L’ADMINISTRATION DE TELS AGENTS.

L'inoculation d'un vaccin vivant présente le risque de causer une infection chez les sujets immunodéprimés. Par conséquent, les vaccins vivants ne sont pas recommandés (voir rubrique 4.5).

Surveillance du traitement :

En raison de l'effet myélosuppresseur d'ALKERAN, une surveillance étroite de l'hémogramme s'impose et la posologie devra être adaptée si nécessaire, afin d’éviter une myélosuppression excessive et une aplasie de la moelle osseuse irréversible.

La cytopénie pouvant continuer à s'aggraver après l'arrêt du traitement, celui-ci sera temporairement interrompu dès la survenue d'une leucopénie ou d'une thrombopénie profonde.

Insuffisance rénale :

La clairance d’ALKERAN peut être réduite chez les patients insuffisants rénaux qui peuvent également présenter une myélosuppression urémique. Par conséquent, il peut s’avérer nécessaire de réduire les doses (voir rubrique 4.2) et une surveillance étroite de ces patients est donc nécessaire.

L’utilisation de fortes doses de melphalan peut provoquer des lésions rénales aiguës, en particulier chez les patients qui présentent une insuffisance rénale sous-jacente et des facteurs de risque potentiels d’altération de la fonction rénale (p. ex., utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques, amyloïdose, etc.)

Mutagénicité

Le melphalan est mutagène chez les animaux et des aberrations chromosomiques ont été observées chez des patients traités par ce médicament.

Carcinogénécité

Leucémies aiguës et syndromes myélodysplasiques (SMD)

Il a été rapporté que le melphalan est leucémogène (leucémie aiguë et syndromes myélodysplasiques). Des cas de leucémies aiguës survenant après un traitement par le melphalan pour des pathologies telles que : amylose, mélanome malin, myélome multiple, macroglobulinémie, maladie des agglutinines froides et le cancer ovarien ont été rapportés. L’incidence de la leucémie aiguë est supérieure chez les patients traités au long cours par des produits alkylants comme ALKERAN.

Le risque leucémogène doit être mis en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel lorsque l’utilisation du melphalan est envisagée, en particulier lorsqu’il est utilisé en association avec la thalidomide ou le lénalidomide et la prednisone car il a été déterminé que ces combinaisons augmentent le risque leucémogène (voir rubrique 4.5). Avant, pendant et après le traitement le médecin doit examiner les patients en effectuant les contrôles habituels, pour détecter le cancer à un stade précoce et commencer le traitement si nécessaire.

Tumeurs solides

L’utilisation d'agents alkylants a été liée au développement d’une seconde tumeur maligne primitive (TMP). En particulier, lorsque le melphalan est utilisé en association avec le lénalidomide et la prednisone, et dans une moindre mesure avec la thalidomide et la prednisone, il a été associé à une augmentation du risque de TMP solide chez les patients âgés atteints d’un myélome multiple récemment diagnostiqué.

Complications thromboemboliques

L’utilisation du melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou la thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone a été associée à un risque accru de complications thromboemboliques. En particulier chez les patients présentant des facteurs de risque accrus de thrombose, des mesures prophylactiques antithrombotiques doivent être prises en considération (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Contraception chez les hommes et chez les femmes

En raison de la génotoxicité du melphalan (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et éviter de devenir enceintes au cours du traitement par ALKERAN et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Pour les mêmes raisons, les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et être informés de ne pas concevoir d’enfant au cours du traitement par ALKERAN et pendant 3 mois après la fin du traitement.

En raison du risque de thromboembolie veineuse chez les patients traités par melphalan, les pilules contraceptives combinées ne sont pas recommandées. Si une patiente est sous contraceptifs oraux combinés, il est recommandé qu'elle change pour une autre méthode contraceptive fiable (pilules progestatives ou des méthodes barrières).

Fertilité

Étant donné la possibilité d’infertilité irréversible liée au traitement par le melphalan, les hommes doivent consulter un médecin au sujet de la préservation de leur sperme avant le traitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Vaccins vivants atténués

L’inoculation de vaccins vivants atténués est contre-indiquée chez les sujets immunodéprimés (voir rubrique 4.4) et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Associations déconseillées

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, Fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Busulfan

Dans la population pédiatrique, il a été rapporté pour l’association busulfan-melphalan, que l’administration de melphalan moins de 24 heures après la dernière administration de busulfan par voie orale pouvait favoriser le développement de toxicités.

Association faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Précaution d’emploi : contrôle plus fréquent de l’INR.

Associations à prendre en compte

+ Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

+ Immunosuppresseurs tels que Ciclosporine, tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine)

Une atteinte de la fonction rénale a été décrite chez les patients ayant bénéficié d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques préparées avec de fortes doses de melphalan par voie intraveineuse, et qui ont ensuite reçu de la ciclosporine, traitement visant à prévenir toute réaction du greffon contre l’hôte.

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

+ Thalidomide ou lénalidomide ou lénalidomide + prednisone

Le melphalan en association avec la thalidomide ou le lénalidomide ou la thalidomide et la prednisone augmente le risque leucémogène et du risque de développement d’une seconde tumeur maligne primitive, en particulier chez les patients âgés atteints d’un myélome multiple récemment diagnostiqué. Cette association médicamenteuse doit être mise en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel compte tenus des risques sus-cités.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces et fiables pendant toute la durée du traitement et pendant une période de six mois après l'arrêt du traitement.

Les hommes doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces et fiables pendant toute la durée du traitement et pendant une période de trois mois après l’arrêt du traitement.

La décision finale concernant la prolongation de la durée de la contraception doit être prise par le médecin et/ou le patient.

Grossesse

Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation du melphalan chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). En raison de son mécanisme d'action, l’utilisation du melphalan au cours de la grossesse peut induire des malformations congénitales et/ou induire une létalité embryonnaire et fœtale.

L'utilisation d’ALKERAN devra être évitée autant que possible durant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre. Le bénéfice du traitement devra dans chaque cas, être évalué en fonction du risque potentiel encouru par le fœtus.

Allaitement

L'allaitement est déconseillé en cours de traitement.

Fertilité

Le melphalan induit une dépression de la fonction ovarienne chez la femme pré-ménopausée, entraînant ainsi une aménorrhée chez un grand nombre de patientes.

Diverses études menées sur l’animal ont démontré que le melphalan peut avoir un effet indésirable sur la spermatogenèse (voir rubrique 5.3). Par conséquent, il est possible que le melphalan puisse causer une stérilité temporaire ou permanente chez les patients de sexe masculin. Par conséquent, il est conseillé aux hommes de consulter pour un conseil génétique avant d’initier un traitement par ALKERAN. Une conservation d’échantillons de sperme pourrait être envisagée (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Il n’existe aucune documentation clinique récente de référence pour déterminer la fréquence des effets indésirables. L’incidence des effets indésirables peut varier selon l’indication et la dose administrée, ainsi qu’en cas d’association avec d’autres traitements.

La convention suivante est appliquée pour classer la fréquence : très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100, <1/10, peu fréquent ≥1/1 000, <1/100, rare ≥1/10 000, <1/1 000, très rare <1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

1. L’utilisation du melphalan en association avec le lénalidomide ou la thalidomide et la prednisone, a été associée à une augmentation du risque leucémogène et de TMP solide (voir rubrique 4.4).

2. Des réactions allergiques au melphalan telles que des urticaires, œdèmes, éruptions cutanées et chocs anaphylactiques, dans certains cas associés à la survenue d’un arrêt cardiaque, ont été occasionnellement rapportées à la suite d’une première administration ou aux administrations ultérieures, plus particulièrement après une administration par voie intraveineuse.

3. Une augmentation temporairement significative de l'urémie a été observée dans les stades précoces du traitement par melphalan chez les patients atteints de myélome présentant une atteinte rénale.

4. L’utilisation du melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou la thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone a été associée à un risque accru de complications thromboemboliques notamment thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Symptômes et signes

Les effets gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées sont les signes immédiats d'un surdosage aigu par voie orale. Une atteinte de la muqueuse gastro-intestinale peut en résulter.

Une diarrhée, parfois sanglante, a été rapportée.

Le principal effet toxique est l'aplasie médullaire, induisant une leucopénie, une thrombopénie et une anémie.

Traitement

Il n'existe pas de traitement spécifique. L'hémogramme devra être surveillé étroitement pendant au moins quatre semaines après le surdosage jusqu’à ce que le rétablissement soit mis en évidence. Des mesures, associées à des transfusions sanguines et plaquettaires appropriées, doivent être prises si besoin et il convient d’envisager une hospitalisation, suivi d’un traitement par agents anti-infectieux et l’emploi de facteurs de croissance hématopoïétiques si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques et immunomodulateurs, antinéoplasiques, agents alkylants, analogues des moutardes azotées, code ATC : L01AA03.

Mécanisme d’action

Le melphalan est un agent alkylant bifonctionnel. La formation d’ions carbonium à partir de chacun des deux groupes de bis -2-chloroéthyles permet une alkylation par liaison covalente avec l’atome d’azote 7 de la guanine de l’ADN, entraînant la liaison croisée aux deux brins d’ADN et empêchant ainsi la réplication cellulaire.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L'absorption orale du melphalan est très variable en termes de délais d’apparition du produit dans le plasma et de concentration plasmatique maximale. Diverses études menées sur la biodisponibilité absolue du melphalan indiquent une biodisponibilité absolue moyenne variant de 56 à 85%. La voie intraveineuse peut être utilisée pour éviter les variations d’absorption associées à un traitement myéloablatif.

Dans le cadre d’une étude menée auprès de 18 patients auxquels 0,2 à 0,25 mg/kg de poids corporel de melphalan a été administré par voie orale, une concentration plasmatique maximale (de 87 à 350 nanogrammes/ml) a été atteinte en 0,5 à 2,0 h.

L’administration de ALKERAN juste après avoir mangé retarde le T_max et diminue l'aire sous la courbe d'environ 39 à 54 %.

Distribution

Le melphalan est associé à une faible pénétration de la barrière hémato-encéphalique. Plusieurs investigateurs ont prélevé du liquide céphalorachidien et n’ont pas relevé de trace mesurable du médicament. De faibles concentrations (~10 % dans le plasma) ont été observées dans le cadre d’une étude à faible dose unique au sein de la population pédiatrique.

Élimination

Chez 13 patients ayant reçu de l’ALKERAN par voie orale à hauteur de 0,6 mg/kg de poids corporel, la demi-vie d’élimination moyenne terminale dans le plasma était de 90 57 min avec 11 % du médicament éliminé dans les urines sur 24 h. Chez 18 patients auxquels 0,2 à 0,25 mg/kg de poids corporel de melphalan a été administré par voie orale, la demi-vie d’élimination moyenne était de 1,12 0,15 h.

Populations particulières

Insuffisance rénale

La clairance du melphalan peut être réduite en cas d’insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Patients âgés

Aucune corrélation n’a été établie entre l’âge et la clairance du melphalan ou la demi-vie d’élimination terminale du melphalan (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Pouvoir mutagène :

ALKERAN est mutagène chez l'animal.

Toxicité pour la reproduction et la fertilité :

Le melphalan s’est révélé tératogène chez le rat après une exposition à une dose unique lors d’études de toxicité pour la reproduction. Dans les études de toxicité pour la reproduction à doses répétées, le melphalan s’est révélé toxique pour la mère et a induit des malformations congénitales.

Une dose unique de melphalan chez des souris mâles a induit une cytotoxicité et des aberrations chromosomiques dans les spermatozoïdes. Chez les souris femelles, une réduction du nombre de petits par portée a été observée. Après la guérison, le nombre de petits par portée a également diminué avec le temps, ce qui est lié à une réduction du nombre de follicules.

Pouvoir cancérogène :

Comme tout agent alkylant, le melphalan est potentiellement leucémogène chez l'homme. Des cas de leucémies aiguës survenant après traitement prolongé par le melphalan pour des maladies telles que l'amylose, le mélanome malin, la macroglobulinémie, la maladie des agglutinines froides et le cancer ovarien ont été rapportés.

Le bénéfice du traitement devra être évalué en fonction du risque potentiel encouru.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, crospovidone, silice colloïdale anhydre, Opadry white YS-1-18097-A (hypromellose, dioxyde de titane, macrogol).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température comprise entre +2°C et +8°C. Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50 comprimés en flacon (verre de type III) muni d'un bouchon sécurité enfant (PP/PEHD).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Si l’enrobage extérieur du comprimé est intact, la manipulation de ALKERAN ne présente pas de risques.

Le comprimé d’ALKERAN, ne doit pas être divisé.

Destruction

ALKERAN doit être détruit conformément aux dispositions réglementaires locales en vigueur concernant la destruction des médicaments cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 360 759 9 : 50 comprimés en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste 1

ANSM - Mis à jour le : 06/02/2025

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé

Melphalan

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu'est-ce que ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé contient une substance appelée le melphalan qui fait partie d’une classe de médicaments qualifiés de « cytotoxiques » (classe également dénommée « chimiothérapie ») et sert à traiter certains types de cancer. Il agit en réduisant le nombre de cellules présentant des anomalies produites par votre organisme.

ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé est indiqué pour traiter les pathologies suivantes :

· Myélome multiple ‑ type de cancer qui se développe à partir de cellules de la moelle osseuse appelées plasmocytes. Les plasmocytes aident à combattre les infections et les maladies en produisant des anticorps,

· Cancer des ovaires avancé,

· Cancer du sein avancé.

Si vous avez besoin d’explications sur ces maladies, demandez-les à votre médecin.

Vous devez vous adresser à votre médecin si vous ne ressentez aucune amélioration ou si vous vous sentez moins bien.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé ? Redirection vers le haut de page

Ne prenez jamais ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé si :

· vous êtes allergique au melphalan ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

· vous êtes enceinte ou allaitez.

Pendant le traitement par ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé et pendant les 6 mois après l’arrêt du traitement, les vaccins vivants atténués (tels que vaccin contre la tuberculose, la grippe, la rougeole, la fièvre jaune) ne doivent pas être utilisés.

En cas de doute, adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé.

Avertissements et précautions

ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé pourrait augmenter le risque de survenue d'autres types de cancers (par ex. seconde tumeur primitive, leucémie aiguë et syndromes myélodysplasiques), particulièrement en cas d’association avec le lénalidomide, la thalidomide et la prednisone. Votre médecin doit évaluer soigneusement les bénéfices et les risques lors de la prescription d'ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé.

Avant de prendre ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé, adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère si :

· vous suivez actuellement ou venez de suivre une radiothérapie ou une chimiothérapie ;

· vous avez un problème rénal ;

· vous allez être ou venez d’être vacciné(e). Cela s’explique par le fait que certains vaccins (comme ceux contre la poliomyélite, la rougeole, les oreillons et la rubéole) peuvent déclencher une infection si vous les recevez en cours de traitement par ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé ;

· vous utilisez une contraception orale combinée (pilule). Cela s'explique par le risque accru de thromboembolie veineuse (caillots dans les veines) chez les patients atteints de myélome multiple. Vous devez passer à une pilule progestative inhibant l'ovulation (c.-à-d. désogestrel). Le risque de thromboembolie veineuse persiste pendant 4 à 6 semaines après l'arrêt de la contraception orale combinée.

· vous prévoyez de devenir enceinte. En effet, il existe un risque de toxicité génique (altération de l’information génétique) et d’infertilité (voir Grossesse et allaitement).

En cas de doute quant à ce qui s’applique à votre cas ci-dessus, adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de prendre ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin si vous prenez, avez pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments obtenus sans ordonnance. En font partie les médicaments à base de plantes.

Mentionnez plus particulièrement à votre médecin ou infirmier/ère si vous prenez l’un des médicaments suivants :

· tacrolimus, ciclosporine (utilisés pour prévenir les rejets d’organes ou de tissus suite à une transplantation/greffe ou bien traiter certaines affections cutanées telles que le psoriasis et l’eczéma ou traiter la polyarthrite rhumatoïde).

· vaccins qui contiennent des organismes vivants (voir « Ne prenez jamais ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé »).

· chez les enfants, le busulfan (un médicament contre le cancer)

· phénytoïne, fosphénytoïne (utilisés pour traiter l'épilepsie)

· olaparib (médicament pour traiter le cancer)

· médicaments utilisés pour fluidifier le sang (anticoagulants), comme la warfarine

· flucytosine (agent antifongique).

ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

L’utilisation d’ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé au cours de la grossesse peut être nocive pour l’enfant à naitre. Ce médicament ne devrait pas vous être administré si vous êtes enceinte. Vous et votre médecin devrez examiner les risques et les bénéfices du traitement par melphalan pour vous et votre bébé.

Il convient de prendre des précautions contraceptives fiables et efficaces pour éviter toute grossesse pendant que votre partenaire ou vous-même prenez ce traitement.

Les femmes doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces et fiables pendant toute la durée du traitement et pendant une période de six mois après l'arrêt du traitement.

Les hommes doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces et fiables pendant toute la durée du traitement et pendant une période de trois mois après l’arrêt du traitement.

En cas de survenue de grossesse malgré des mesures efficaces de contraception, informez-en votre médecin.

L'allaitement est déconseillé en cours de traitement par ce médicament.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé peut avoir un impact sur les ovaires ou le sperme, ce qui est susceptible d’entraîner une infertilité (incapacité à avoir un enfant). Chez la femme, l’ovulation, et par conséquent les menstruations, peuvent s’arrêter (aménorrhée). Chez l’homme, d’après les résultats d’études animales, il peut y avoir une absence ou une faible quantité de spermatozoïdes viables.

Par conséquent, il est conseillé aux hommes de consulter pour un conseil génétique avant d’initier un traitement par ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé. Une conservation d’échantillons de sperme pourrait être envisagée.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé contient

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé ? Redirection vers le haut de page

Seul un spécialiste justifiant d’une expérience dans le traitement du cancer doit vous prescrire ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé.

ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé est un agent cytotoxique actif à utiliser selon les consignes de médecins expérimentés dans l’administration de tels agents.

Veillez à toujours prendre ALKERAN en suivant exactement les indications de votre médecin. Il est important que vous preniez votre médicament au bon moment. L’étiquette de la boîte mentionne le nombre de comprimés à prendre et la fréquence de prise. En l’absence d’indications ou en cas de doute, adressez-vous à votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien.

· Avalez les comprimés entiers avec un verre d’eau.

· Il ne faut ni les casser, ni les broyer, ni les mâcher.

La dose d’ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé dépend du type de problème sanguin ou de cancer (voir rubrique 1).

· Votre médecin peut aussi modifier votre dose en cours de traitement en fonction de vos besoins.

· La dose peut parfois être modifiée si vous êtes une personne âgée ou avez un problème rénal.

· Au moment de la prise d’ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé, votre médecin procèdera régulièrement à des analyses de sang. Cela vise à vérifier le nombre de cellules présentes dans votre sang. Votre médecin peut parfois changer de dose en conséquence.

Événements thromboemboliques (risque de caillots)

Vous devrez recevoir un traitement visant à prévenir la formation de caillots dans les veines pendant au moins les 5 premiers mois de traitement, en particulier si vous présentez des facteurs de risque thrombotique supplémentaires. Votre médecin décidera des mesures à mettre en place après une évaluation minutieuse de vos facteurs de risques.

Si vous présentez un événement thromboembolique quel qu'il soit (formation de caillots sanguins dans les vaisseaux, entraînant une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral), informez votre médecin immédiatement ; votre traitement devra être interrompu et un traitement anticoagulant de référence devra être instauré. Votre médecin décidera si vous pouvez reprendre le traitement par ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé en association avec du lénalidomide et de la prednisone ou de la thalidomide et de la prednisone ou de la dexaméthasone une fois les événements thromboemboliques pris en charge. Vous devrez continuer le traitement anticoagulant pendant toute la durée du traitement par ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé.

Myélome multiple

La dose usuelle est de 0,15 mg par kilogramme de poids corporel chaque jour pendant 4 jours. Cette posologie est appliquée toutes les 6 semaines.

Adénocarcinome avancé des ovaires

La dose usuelle est de 0,2 mg par kilogramme de poids corporel chaque jour pendant 5 jours. Cette posologie est appliquée toutes les 4 à 8 semaines.

Carcinome avancé du sein

La dose usuelle est de 0,15 mg par kilogramme de poids corporel chaque jour pendant 5 jours. Cette posologie est appliquée toutes les 6 semaines.

Si vous avez pris plus de ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû :

Si vous avez pris plus d’ALKERAN que vous n’auriez dû, consultez immédiatement votre médecin ou allez directement à l’hôpital. Emmenez la boîte de médicaments avec vous.

Si vous oubliez de prendre ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé :

Faites-en part à votre médecin. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé :

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous ressentez un des quelconques effets indésirables suivants, parlez-en à votre médecin ou allez directement à l’hôpital :

· Réaction allergique, les signes pouvant englober :

o une éruption, des œdèmes ou de l’urticaire sur la peau ;

o un gonflement du visage, des paupières ou des lèvres enflé(es) ;

o des difficultés soudaines à respirer et une oppression au niveau de la poitrine ;

o un malaise (dû à un arrêt cardiaque),

· Signes de fièvre ou d’infection (maux de gorge, douleurs buccales ou problèmes urinaires),

· Ecchymoses ou saignements, ou bien sensation de fatigue extrême, étourdissement ou essoufflement inattendus, étant donné que cela peut indiquer une production insuffisante d’un certain type de cellules sanguines,

· Si vous vous sentez mal soudainement (et ce même avec une température normale).

Signalez à votre médecin les effets indésirables qui peuvent aussi accompagner le traitement par ce médicament :

Très fréquent (touche plus de 1 personne sur 10)

· Baisse du nombre de globules et de plaquettes (anémie, leucopénie, thrombopénie)

· Avoir envie de vomir (nausées), vomissements

Fréquent (touche moins de 1 personne sur 10)

· Dégradation des fonctions rénales, taux élevé d’une substance chimique appelée l’« urée » dans le sang – chez les insuffisants rénaux traités pour myélome

Rare (touche moins de 1 personne sur 1 000)

· Maladie réduisant le nombre de globules rouges étant donné qu’ils sont détruits prématurément (anémie hémolytique) – vous pouvez alors ressentir de la fatigue, un essoufflement ainsi que des étourdissements et avoir des maux de tête ou bien la peau ou les yeux jaunes

· Problèmes pulmonaires pouvant provoquer toux ou respiration sifflante et des difficultés à respirer (affection pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire)

Fréquence indéterminée : (fréquence qui ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)

· Leucémie aiguë et syndrome myélodysplasique (cancers du sang)

· Tumeurs primitives secondaires (cancers solides)

· Problèmes hépatiques qui peuvent être mis en évidence par des analyses de sang ou déclencher un jaunissement du blanc des yeux et de la peau (ictère)

· Diarrhées

· Ulcères buccaux (stomatites)

· Perte de cheveux (alopécie)

· Éruptions ou démangeaisons cutanées

· Chez la femme : arrêt des règles (aménorrhée)

· Chez l’homme : absence de spermatozoïdes dans le sperme (azoospermie)

· Thrombose veineuse profonde (formation d'un caillot de sang appelé thrombus dans une veine profonde, principalement au niveau des jambes) et embolie pulmonaire (blocage de l'artère principale du poumon ou de ses branches par un caillot de sang qui se détache et se déplace jusqu’au poumon)

· Atteinte rénale aiguë – insuffisance rénale (diminution significative de la fonction rénale) d’apparition rapide.

Si n’importe lequel des effets indésirables s’aggrave ou si vous remarquez des effets indésirables qui ne seraient pas répertoriés dans cette notice, veuillez en faire part à votre médecin ou pharmacien.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: https://signalement.social-sante.gouv.fr/

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé ? Redirection vers le haut de page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après EXP.

A conserver à une température comprise entre +2°C et +8°C. Ne pas congeler.

Si le médecin dit d’arrêter de prendre les comprimés, il est important de restituer tous ceux qui restent au pharmacien qui les détruira conformément aux directives relatives à la mise au rebut des substances dangereuses. Conserver uniquement les comprimés si le médecin en donne la consigne.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé

· La substance active est :

Melphalan ..................................................................................................................... 2,00 mg

Pour un comprimé pelliculé

· Les autres composants sont :

Stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, crospovidone, silice colloïdale anhydre, Opadry white YS-1-18097-A.

Qu’est-ce que ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé.

Boîte de 50.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

H.A.C. PHARMA

PÉRICENTRE II

43, AVENUE DE LA CÔTE DE NACRE

14000 CAEN

Fabricant

EXCELLA GMBH & CO. KG

NÜRNBERGER STRASSE 12

90537 FEUCHT

Allemagne

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).