ANSM - Mis à jour le : 03/02/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

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PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

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Pipéracilline (sous forme de pipéracilline sodique)........................................................................ 4 g

Tazobactam (sous forme de tazobactam sodique)................................................................... 0,50 g

Pour un flacon.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon contient 9,44 mmol (217 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

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Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

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4.1. Indications thérapeutiques

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans (voir rubriques 4.2 et 5.1) :

Adultes et adolescents

· pneumonies sévères y compris pneumonies nosocomiales et sous ventilation mécanique,

· infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrites),

· infections intra-abdominales compliquées,

· infections compliquées de la peau et des tissus mous (y compris infections du pied chez les patients diabétiques).

Traitement des patients présentant une bactériémie associée à l’une des infections listées ci-dessus ou susceptible de l’être.

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ peut être utilisé dans la prise en charge des patients neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à une infection bactérienne.

Remarque : l’utilisation en cas de bactériémie due à E. coli et K. pneumoniae (résistants à la ceftriaxone) produisant des bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) n’est pas recommandée chez les patients adultes, voir rubrique 5.1.

Enfants âgés de 2 à 12 ans

· infections intra-abdominales compliquées.

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ peut être utilisé dans la prise en charge des enfants neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à une infection bactérienne.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose et la fréquence d’administration de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ dépendent de la sévérité, du site de l’infection et des agents pathogènes attendus.

Patients adultes et adolescents

Infections

La dose habituelle est de 4 g de pipéracilline/0,5 g de tazobactam administrés toutes les 8 heures.

Pour les pneumonies nosocomiales et les infections bactériennes chez les patients neutropéniques, la dose recommandée est de 4 g de pipéracilline/0,5 g de tazobactam administrés toutes les 6 heures. Cette posologie peut aussi être utilisée pour traiter des patients ayant d’autres infections indiquées quand elles sont particulièrement sévères.

Le tableau suivant résume la fréquence d’administration de traitement et la dose recommandée pour les patients adultes et adolescents par indication ou affection :

Patients atteints d’insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degré réel d’insuffisance rénale (chaque patient doit être surveillé attentivement en guettant des signes de toxicité du produit, la dose du médicament et l’intervalle d’administration doivent être ajustés en conséquence) :

Pour les patients hémodialysés, une dose supplémentaire de pipéracilline/tazobactam 2 g/0,25 g doit être administrée après chaque séance de dialyse, car l’hémodialyse élimine 30 % à 50 % de la pipéracilline en 4 heures.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Aucune adaptation de la dose n’est requise pour les personnes âgées avec une fonction rénale normale ou des valeurs de clairance de la créatinine au-dessus de 40 ml/min.

Population pédiatrique (2-12 ans)

Infections

Le tableau suivant résume la fréquence d’administration de traitement et la dose en fonction du poids par indication ou affection pour les enfants âgés de 2 à 12 ans :

* Ne doit pas dépasser le maximum de 4 g/0,5 g par dose en 30 minutes.

Patients atteints d’insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degré réel d’insuffisance rénale (chaque patient doit être surveillé attentivement pour des signes de toxicité du produit, la dose du médicament et l’intervalle d’administration doivent être ajustés en conséquence) :

Pour les enfants hémodialysés, une dose supplémentaire de 40 mg pipéracilline / 5 mg tazobactam / kg doit être administrée après chaque séance de dialyse.

Utilisation chez l’enfant âgé de moins de 2 ans

La sécurité et l’efficacité de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ chez l’enfant âgé de 0 à 2 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée d’études cliniques contrôlées n’est disponible.

Durée du traitement

La durée habituelle du traitement pour la plupart des indications se situe entre 5 et 14 jours. Cependant, la durée du traitement doit être guidée par la sévérité de l’infection, le(s) agent(s) pathogène(s) et l’évolution clinique et bactériologique du patient.

Mode d’administration

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g est administré par perfusion intraveineuse (pendant 30 minutes).

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, à tout autre agent antibactérien de la classe des pénicillines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédent de réaction allergique aiguë sévère à toute autre bêta-lactamine (par ex. céphalosporines, monobactames, carbapénèmes).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La sélection de pipéracilline/tazobactam pour traiter un patient individuel doit prendre en compte la pertinence de l’utilisation d’une pénicilline semi-synthétique à large spectre sur la base de facteurs tels que la sévérité de l’infection et la prévalence de la résistance à d’autres agents antibactériens appropriés.

Avant de débuter un traitement avec PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ, un interrogatoire minutieux doit être mené pour rechercher des réactions antérieures d’hypersensibilité aux pénicillines, à d’autres bêta-lactamines (par ex. céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes) et d’autres allergènes. Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales (anaphylactiques/anaphylactoïdes [y compris choc]) ont été rapportées chez des patients recevant un traitement avec des pénicillines, y compris pipéracilline/tazobactam. Ces réactions se produisent plus vraisemblablement chez les personnes ayant un antécédent d’hypersensibilité à de multiples allergènes. Des réactions graves d’hypersensibilité nécessitent l’arrêt de l’antibiotique, et peuvent nécessiter l’administration d’adrénaline et d’autres mesures d’urgence.

Piperacilline/tazobactam peut entraîner des effets indésirables cutanés graves tels qu’un syndrome de Stevens-Johnson, un syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), une hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). En cas d'éruption cutanée, les patients devront faire l'objet d'une étroite surveillance et le traitement par pipéracilline/tazobactam devra être interrompu si les lésions évoluent.

Des colites pseudomembraneuses induites par les antibiotiques peuvent se manifester par une diarrhée sévère, persistante, pouvant mettre en jeu le pronostic vital. La survenue de symptômes de colites pseudo-membraneuses peut se produire pendant ou après le traitement antibactérien. Dans ces cas, PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ doit être arrêté.

Le traitement par PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ peut conduire à l’émergence d’organismes résistants, pouvant être à l’origine de surinfections.

Des saignements se sont produits chez des patients recevant des bêta-lactamines. Ces réactions ont parfois été associées avec des anomalies des tests de la coagulation, tels que le temps de saignement, l’agrégation plaquettaire et le temps de prothrombine, et se produisent plus vraisemblablement chez les patients avec une insuffisance rénale. Si des saignements se produisent, l’antibiotique doit être arrêté et un traitement approprié mis en place.

Une leucopénie et une neutropénie peuvent apparaître, particulièrement lors de traitements prolongés ; par conséquent, une évaluation périodique de la fonction hématopoïétique doit être effectuée.

Comme pour tout traitement avec les autres pénicillines, des complications neurologiques sous la forme de convulsions (crises) peuvent se produire quand des doses élevées sont administrées, particulièrement chez les patients avec une fonction rénale insuffisante (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient 217 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 11 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte. Cela doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé.

Une hypokaliémie peut apparaître chez les patients avec une kaliémie basse ou ceux recevant simultanément des médicaments hypokaliémiants ; un contrôle périodique de l’ionogramme peut être recommandé chez de tels patients.

Insuffisance rénale

En raison d’une néphrotoxicité potentielle (voir rubrique 4.8), pipéracilline/tazobactam doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hémodialysés. La dose intraveineuse et l’intervalle d’administration doivent être ajustés en fonction du degré de l’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Dans une analyse secondaire utilisant des données d’un vaste essai multicentrique, contrôlé randomisé, lorsque le taux de filtration glomérulaire (TFG) était examiné après une administration d'antibiotiques fréquemment utilisés chez des patients gravement malades, l’utilisation de pipéracilline/tazobactam a été associée à un taux plus faible d’amélioration réversible du TFG par rapport aux autres antibiotiques. Cette analyse secondaire a conclu que la prise de pipéracilline/tazobactam était une cause de récupération rénale tardive chez ces patients.

L’utilisation combinée de pipéracilline/tazobactam et de vancomycine peut être associée à une augmentation de l’incidence de lésion rénale aiguë (voir rubrique 4.5).

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)

Des cas de LHH ont été rapportés chez des patients traités par pipéracilline/tazobactam, souvent après un traitement de plus de 10 jours. La LHH est un syndrome potentiellement mortel consistant en une activation immunitaire pathologique caractérisée par les signes cliniques et les symptômes d’une inflammation systémique excessive (p. ex. fièvre, hépatosplénomégalie, hypertriglycéridémie, hypofibrinogénémie, hyperferritinémie, cytopénies et hémophagocytose). Les patients développant des manifestations précoces d’une activation immunitaire pathologique doivent être immédiatement examinés. Si le diagnostic de LHH est établi, le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être interrompu.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Myorelaxants non dépolarisants

La pipéracilline utilisée de façon simultanée avec le vécuronium a été impliquée dans la prolongation du bloc neuromusculaire du vécuronium. En raison de leur mécanisme d’action similaire, il est attendu que le bloc neuromusculaire induit par l’un des myorelaxants non dépolarisants pourrait être allongé en présence de pipéracilline.

Anticoagulants oraux

Lors d’une administration simultanée d’héparine, d’anticoagulants oraux et d’autres substances qui peuvent modifier la coagulation sanguine, y compris la fonction plaquettaire, des tests de coagulation appropriés doivent être effectués plus fréquemment et surveillés régulièrement.

Méthotrexate

La pipéracilline peut réduire l’excrétion du méthotrexate ; par conséquent, les taux sériques de méthotrexate doivent être surveillés chez les patients pour éviter une toxicité du produit.

Probénécide

Comme avec les autres pénicillines, l’administration simultanée de probénécide et de pipéracilline/tazobactam induit une demi-vie plus longue et une clairance rénale plus basse à la fois pour la pipéracilline et le tazobactam ; cependant, le pic des concentrations plasmatiques pour chacune des substances n’est pas modifié.

Aminoglycosides

La pipéracilline, seule ou en association avec le tazobactam, n’a pas modifié significativement les paramètres pharmacocinétiques de la tobramycine chez les sujets avec une fonction rénale normale ou avec une insuffisance rénale légère ou modérée. Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéracilline, du tazobactam, et du métabolite M1 n’étaient pas non plus significativement modifiés par l’administration de tobramycine.

L’inactivation de la tobramycine et de la gentamicine par la pipéracilline a été démontrée chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère.

Pour plus d’informations relatives à l’administration de pipéracilline/tazobactam avec les aminoglycosides, veuillez-vous reporter aux rubriques 6.2 et 6.6.

Vancomycine

Une augmentation de l’incidence de lésion rénale aiguë chez des patients traités par une association de pipéracilline/tazobactam et de vancomycine, en comparaison à des patients traités par vancomycine seule, a été rapportée dans des études (voir rubrique 4.4). Certaines de ces études ont montré que l’interaction est dépendante de la dose de vancomycine.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été constatée entre pipéracilline/tazobactam et vancomycine.

Effets sur les tests de laboratoire

Les méthodes non-enzymatiques de mesure du glucose urinaire peuvent conduire à des résultats faussement positifs, comme avec les autres pénicillines. Par conséquent, des tests de détection enzymatique du glucose urinaire sont nécessaires sous traitement par PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ.

Un certain nombre de méthodes de détection chimique de la protéinurie peut donner des résultats faussement positifs. La détection des protéines avec les bandelettes urinaires n’est pas modifiée.

Le test de Coombs direct peut être positif.

Les tests Platelia^TM Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad peuvent donner des résultats faussement positifs chez les patients recevant PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ. Des réactions croisées avec des polysaccharides et des polyfuranoses d’origine non-aspergillaire ont été rapportées avec le test Platelia^TM Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad.

Les résultats positifs pour les tests listés ci-dessus chez les patients recevant PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ doivent être confirmés par d’autres méthodes de diagnostic.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de Pipéracilline/Tazobactam chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur le développement mais aucune preuve de tératogénicité à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).

La pipéracilline et le tazobactam traversent le placenta. PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ doit être utilisé pendant la grossesse uniquement s’il est clairement indiqué, c’est à dire uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme enceinte et le fœtus.

Allaitement

La pipéracilline est excrétée dans le lait maternel en faibles concentrations ; les concentrations de tazobactam n’ont pas été étudiées dans le lait maternel. Les femmes qui allaitent doivent être traitées uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme et l’enfant.

Fertilité

Une étude sur la fertilité chez le rat n’a pas montré d’effet sur la fertilité et l’accouplement après administration intrapéritonéale de tazobactam ou de l’association pipéracilline/tazobactam (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la diarrhée (survenant chez 1 patient sur 10).

Parmi les effets indésirables les plus graves, la colite pseudo-membraneuse et le syndrome de Lyell surviennent chez 1 à 10 patients sur 10 000. Les fréquences de pancytopénie, de choc anaphylactique et de syndrome de Stevens-Johnson ne peuvent être estimées à partir des données actuellement disponibles.

Dans le tableau suivant, les évènements indésirables sont listés par classe de système d’organes et selon la terminologie MedDRA (terme préférentiel). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

*effet indésirable du médicament observé après la commercialisation

Le traitement par pipéracilline a été associé à une augmentation de l’incidence de la fièvre et des éruptions cutanées chez les patients atteints de mucoviscidose.

Effets de classe des antibiotiques bêta-lactamines

Les antibiotiques de la classe des bêta-lactamines, incluant pipéracilline/tazobactam, peuvent conduire à des manifestations d’encéphalopathie et des convulsions (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Symptômes

Des cas de surdosage avec pipéracilline/tazobactam ont été rapportés après commercialisation. La plupart des évènements rencontrés, y compris nausées, vomissements et diarrhée, ont aussi été rapportés avec la dose habituelle recommandée. Les patients peuvent aussi présenter une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions si des doses plus élevées que les doses recommandées sont administrées par voie intraveineuse (particulièrement en cas d’insuffisance rénale).

Traitement

En cas de surdosage, le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être arrêté. Aucun antidote spécifique n’est connu.

Le traitement doit être adapté et symptomatique selon l’état clinique du patient.

Des concentrations sériques excessives de pipéracilline ou de tazobactam peuvent être réduites par hémodialyse (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

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5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, Antibactériens de type bêta-lactame, Pénicillines, Associations de pénicillines – inhibiteurs de bêta-lactamase inclus, code ATC : J01C R05.

Mécanisme d’action

La pipéracilline, pénicilline semi-synthétique à large spectre exerce une activité bactéricide par inhibition à la fois de la synthèse du septum et de la paroi cellulaire.

Le tazobactam, une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines, est un inhibiteur de nombreuses bêta– lactamases, lesquelles entraînent fréquemment une résistance aux pénicillines et aux céphalosporines, mais il n’inhibe pas les enzymes AmpC ou les metallo-bêta-lactamases. Le tazobactam élargit le spectre antibiotique de la pipéracilline pour y inclure de nombreuses bactéries productrices de bêta-lactamases qui ont acquis une résistance à la pipéracilline seule.

Rapport pharmacocinétique / pharmacodynamie

Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T>CMI) est considéré comme le déterminant pharmacodynamique majeur de l’efficacité pour la pipéracilline.

Mécanisme de résistance

Les deux principaux mécanismes de résistance à la pipéracilline/tazobactam sont :

· Inactivation du composant pipéracilline par ces bêta-lactamases qui ne sont pas inhibées par le tazobactam : bêta-lactamases de classe moléculaire B, C et D. De plus, le tazobactam n’apporte pas de protection contre les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSEs) des groupes d’enzyme de classe moléculaire A et D.

· Altération des protéines de liaison à la pénicilline (PBPs), qui se traduit par la réduction de l’affinité de la pipéracilline pour la cible moléculaire dans la bactérie.

De plus, des altérations de la perméabilité de la membrane bactérienne, tout comme l’expression de pompes à efflux multi-médicaments, peuvent entraîner ou contribuer à la résistance bactérienne à pipéracilline/tazobactam, particulièrement chez les bactéries à Gram négatif.

Concentrations critiques

EUCAST CMI (Concentration Minimale Inhibitrice) pour pipéracilline/tazobactam / points critiques cliniques (tableau des points critiques cliniques EUCAST version 12.0, valable à partir du 01-01-2022). Pour les besoins des tests de sensibilité, la concentration de tazobactam est fixée à 4 mg/L.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, particulièrement pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Essai Merino (Septicémies dues à des organismes producteurs de BLSE)

Au cours d’un essai clinique randomisé, prospectif, de non-infériorité, en groupes parallèles, publié, le traitement définitif (c’est-à-dire basé sur une sensibilité confirmée in vitro) par pipéracilline/tazobactam, comparé au méropénème, n’a pas montré sa non-infériorité en termes de mortalité à 30 jours chez les patients adultes présentant des septicémies dues à E. coli ou K. pneumoniae résistants à la ceftriaxone.

Au total, 23 des 187 patients (12,3 %) randomisés pour recevoir la pipéracilline/tazobactam ont atteint le critère principal de jugement sur la mortalité à 30 jours contre 7 des 191 patients (3,7 %) randomisés pour recevoir le méropénème (différence de risque, 8,6 % [IC unilatéral à 97,5 % — ∞ à 14,5 %] ; P = 0,90 pour la non-infériorité). La différence n’a pas atteint la marge de non-infériorité de 5 %.

Les effets étaient cohérents dans une analyse de la population per protocole, 18 des 170 patients (10,6 %) ayant atteint le critère principal de jugement dans le groupe pipéracilline/tazobactam contre 7 des 186 patients (3,8 %) dans le groupe méropénème (différence de risque, 6,8 % [IC unilatéral à 97,5 %, — ∞ à 12,8 %] ; P = 0,76 pour la non-infériorité).

La résolution clinique et microbiologique (objectifs secondaires) à J4 est survenue chez 121 des 177 patients (68,4 %) du groupe pipéracilline/tazobactam contre 138 des 185 patients (74,6 %) randomisés pour recevoir le méropénème (différence de risque, 6,2 % [IC à 95 % — 15,5 à 3,1 %] ; P = 0,19). Pour les objectifs secondaires, les tests statistiques étaient bilatéraux, avec une valeur de P < 0,05 considérée comme significative.

Au cours de cet essai, une différence en termes de mortalité a été constatée entre les groupes à l’étude. Il a été supposé que les décès survenus dans le groupe pipéracilline/tazobactam étaient liés à des maladies sous-jacentes plutôt qu’à l’infection concomitante.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les concentrations maximales de la pipéracilline et du tazobactam après une administration de 4 g/0,5 g pendant 30 minutes par perfusion intraveineuse sont respectivement de 298 µg/ml et de 34 µg/ml.

Distribution

La pipéracilline et le tazobactam sont approximativement liés à 30 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines de la pipéracilline ou du tazobactam n'est pas modifiée par la présence de l’autre composant. La liaison du métabolite du tazobactam aux protéines est négligeable.

Pipéracilline/tazobactam est largement distribué dans les tissus et les liquides biologiques y compris muqueuse intestinale, vésicule biliaire, poumon, bile, et os. Les concentrations tissulaires moyennes sont généralement 50 à 100 % celles du plasma. La distribution dans le liquide céphalo-rachidien est faible chez les sujets sans inflammation méningée, comme avec les autres pénicillines.

Biotransformation

La pipéracilline est métabolisée en un métabolite déséthyl mineur microbiologiquement actif. Le tazobactam est métabolisé en un seul métabolite qui a été considéré comme microbiologiquement inactif.

Elimination

La pipéracilline et le tazobactam sont éliminés via le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.

La pipéracilline est rapidement excrétée sous forme inchangée, avec 68 % de la dose administrée retrouvée dans les urines. Le tazobactam et ses métabolites sont principalement éliminés par excrétion rénale, avec 80 % de la dose administrée retrouvée sous forme inchangée et le reste sous forme de métabolite unique. La pipéracilline, le tazobactam, et la déséthyl pipéracilline sont aussi sécrétés dans la bile.

Après l’administration d’une dose unique ou répétée de pipéracilline/tazobactam à des sujets sains, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactam varie de 0,7 à 1,2 heures et n’est pas modifiée par la dose ou la durée de la perfusion. Les demi-vies d’élimination à la fois de la pipéracilline et du tazobactam augmentent avec la diminution de la clairance rénale.

Il n’y a pas de modifications significatives de la pharmacocinétique de la pipéracilline à cause du tazobactam. La pipéracilline semble diminuer légèrement la clairance du tazobactam.

Populations particulières

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmentent approximativement respectivement de 25 % et 18 %, chez les patients avec une cirrhose hépatique par rapport aux sujets sains.

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente avec la diminution de la clairance de la créatinine. L’augmentation de la demi-vie est respectivement pour la pipéracilline et le tazobactam de deux fois et de quatre fois pour une clairance de la créatinine en dessous de 20 ml/min par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

L’hémodialyse élimine 30 à 50 % de pipéracilline/tazobactam, avec une élimination supplémentaire de la dose de tazobactam de 5 % sous forme de métabolite. La dialyse péritonéale élimine approximativement respectivement 6 % et 21 % des doses de pipéracilline et de tazobactam, avec une élimination maximale de la dose de tazobactam de 18 % sous forme de métabolite.

Population pédiatrique

Dans une analyse pharmacocinétique de la population, la clairance estimée pour des patients de 9 mois à 12 ans était comparable à celle des adultes, avec une moyenne (écart type) de la population de 5,64 (0,34) ml/min/kg. La clairance estimée de la pipéracilline est 80 % de cette valeur pour les enfants âgés de 2 à 9 mois. Le volume de distribution de la pipéracilline pour la population moyenne (écart type) est de 0,243 (0,011) l/kg et indépendant de l’âge.

Patients âgés

Les demi-vies moyennes pour la pipéracilline et le tazobactam étaient respectivement 32 % et 55 % plus longues, chez les sujets âgés par rapport aux sujets jeunes. Cette différence peut être due aux changements liés à l'âge de la clairance de la créatinine.

Groupe ethnique

Aucune différence dans la pharmacocinétique de la pipéracilline ou du tazobactam n’a été observée entre des volontaires sains d’origine asiatique (n=9) et caucasienne (n=9) qui ont reçu des doses uniques de 4 g/0,5 g.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études non-cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucune étude de carcinogénèse n’a été menée avec pipéracilline/tazobactam.

Une étude sur la fécondité et la reproduction générale chez le rat après administration intrapéritonéale de tazobactam ou de l’association pipéracilline/tazobactam a mis en évidence une diminution de la taille des portées et une augmentation chez les fœtus du retard d'ossification et des malformations des côtes lors d’une intoxication maternelle. La fécondité de la génération F1 et le développement embryonnaire de la génération F2 n'étaient pas altérés.

Les études de tératogénèse avec administration de tazobactam ou l’association pipéracilline/tazobactam chez la souris et le rat ont montré une légère réduction du poids des fœtus de rat à des doses toxiques pour la mère mais n’ont pas montré d’effet tératogène.

Le développement péri/postnatal est altéré (réduction des poids fœtaux, augmentation de la mortalité des petits, augmentation des mort-nés) lors d’une intoxication maternelle après administration intrapéritonéale de tazobactam ou de l’association pipéracilline/tazobactam chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

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6.1. Liste des excipients

Aucun.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Ce médicament ne doit pas être mélangé ou administré avec un aminoglycoside. Le mélange in vitro de bêta-lactamines avec un aminoglycoside peut entraîner une inactivation importante de l’aminoglycoside.

L'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être mélangée avec d’autres substances dans une seringue ou un flacon de perfusion tant que la compatibilité n’a pas été établie.

L'association pipéracilline/tazobactam doit être administrée à l'aide d'un set de perfusion séparément des autres substances, sauf si la compatibilité a été établie.

En raison de son instabilité chimique, l'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être utilisée dans des solutions contenant uniquement du bicarbonate de sodium.

L'utilisation d'une solution de lactate de Ringer (solution de Hartmann) n'est pas compatible avec l'association pipéracilline/tazobactam.

L'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être ajoutée à des produits dérivés du sang ou à des hydrolysats d’albumine.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture :

2 ans.

Après reconstitution (et dilution) :

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à 20-25°C et pendant 48 heures à 2 et 8°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C à moins que la reconstitution et la dilution aient été réalisées dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution : voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 100 ml en verre de type II, avec bouchon de caoutchouc butyle halogéné et capsule en aluminium avec flip-off.

Flacon de 50 ml en verre de type II, avec bouchon de caoutchouc butyle halogéné et capsule en aluminium avec flip-off.

Flacon de 50 ml en verre de type III, avec bouchon de caoutchouc butyle halogéné et capsule en aluminium avec flip-off.

Boîte de 1, 5, 10, 12 et 50 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La reconstitution et la dilution doivent être réalisées dans des conditions d’asepsie. La solution doit être inspectée visuellement avant l’administration pour rechercher des particules et une décoloration. La solution doit être utilisée uniquement si elle est claire et exempte de particules.

Utilisation intraveineuse

Reconstituez chaque flacon avec le volume de solvant décrit dans le tableau ci-dessous, en utilisant l’un des solvants compatibles pour la reconstitution. Agitez jusqu’à dissolution.

Avec une agitation constante, la reconstitution se produit généralement dans les 3 minutes (pour plus de détails sur la manipulation, veuillez voir ci-dessous).

* Solvants compatibles pour la reconstitution :

· eau pour préparations injectables,

· solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans de l’eau pour préparations injectables,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) dans de l’eau pour préparations injectables,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Les solutions reconstituées doivent être prélevées du flacon par une seringue. Quand la reconstitution a été menée comme indiqué, le contenu du flacon prélevé par la seringue apportera la quantité de pipéracilline et de tazobactam indiquée sur l’étiquette.

Les solutions reconstituées peuvent ensuite être diluées au volume souhaité (par ex. 50 ml à 150 ml) avec l’un des solvants compatibles suivants :

· solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans de l’eau pour préparations injectables,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) dans de l’eau pour préparations injectables,

· solution de dextran (grade 40) à 60 mg/ml (6 %) dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Co-administration avec les aminoglycosides

En raison de l’inactivation in vitro des aminoglycosides par les bêta-lactamines, il est recommandé d’administrer séparément PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ et l’aminoglycoside. PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ et l’aminoglycoside doivent être reconstitués et dilués séparément quand un traitement simultané avec des aminoglycosides est indiqué.

Dans le cas où une co-administration est recommandée, PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ est compatible pour une co-administration simultanée par une perfusion en Y uniquement avec les aminoglycosides suivants dans les conditions suivantes :

* La dose d’aminoglycoside doit être adaptée au poids du patient, à la sévérité de l’infection (grave ou mettant en jeu le pronostic vital) et à la fonction rénale (clairance de la créatinine).

La compatibilité de Pipéracilline/Tazobactam avec d’autres aminoglycosides n’a pas été établie. Seuls les concentrations et les diluants pour l’amikacine et la gentamicine avec la dose de Pipéracilline/Tazobactam répertoriée dans le tableau ci-dessus ont été établis comme compatibles pour une co-administration par une perfusion en Y. La co-administration simultanée en Y de toute autre manière que celle répertoriée ci-dessus peut entraîner une inactivation de l’aminoglycoside par Pipéracilline/Tazobactam.

Voir rubrique 6.2 pour les incompatibilités.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Pour usage unique. Jeter tout contenu non utilisé.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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· 34009 389 573 0 3 : 4 g de poudre pour solution pour perfusion en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 389 574 7 1 : 4 g de poudre pour solution pour perfusion en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 389 575 3 2 : 4 g de poudre pour solution pour perfusion en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 389 577 6 1 : 4 g de poudre pour solution pour perfusion en flacon (verre). Boîte de 12.

· 34009 573 836 0 2 : 4 g de poudre pour solution pour perfusion en flacon (verre). Boîte de 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

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Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

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Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

ANSM - Mis à jour le : 03/02/2023

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion

Pipéracilline/Tazobactam

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu'est-ce que PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion ?

3. Comment utiliser PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, Antibactériens de type bêta-lactame, Pénicillines, Associations de pénicillines – inhibiteurs de bêtalactamase inclus - code ATC : J01C R05.

La pipéracilline appartient au groupe de médicaments connu sous le nom de « pénicillines à large spectre ». Elle peut tuer de nombreux types de bactéries. Le tazobactam peut empêcher certaines bactéries résistantes de survivre aux effets de la pipéracilline. Cela signifie que lorsque la pipéracilline et le tazobactam sont administrés ensemble, une plus grande variété de bactéries est tuée.

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ est utilisé chez les adultes et les adolescents pour traiter des infections bactériennes telles que celles touchant les voies respiratoires inférieures (poumons), l’appareil urinaire (reins et vessie), l’abdomen, la peau ou le sang. PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ peut être utilisé pour traiter des infections bactériennes chez des patients ayant un faible nombre de globules blancs (résistance aux infections diminuée).

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ est utilisé chez les enfants âgés de 2 à 12 ans pour traiter des infections de l’abdomen, telles que l’appendicite, la péritonite (infection du liquide et des membranes des organes abdominaux), et les infections de la vésicule biliaire. PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ peut être utilisé pour traiter des infections bactériennes chez des patients ayant un faible nombre de globules blancs (résistance aux infections diminuée).

Dans certaines infections graves, votre médecin peut envisager d’utiliser PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ en association avec d’autres antibiotiques.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion ? Redirection vers le haut de page

N’utilisez jamais PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion :

· si vous êtes allergique à la pipéracilline ou au tazobactam ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

· si vous êtes allergique aux antibiotiques connus sous le nom de pénicillines, céphalosporines ou autres inhibiteurs de bêta‑lactamases, car vous pouvez être allergique à PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion :

· si vous avez des allergies. Si vous avez plusieurs allergies, assurez-vous d’en parler à votre médecin ou un autre professionnel de santé avant de recevoir ce produit,

· si vous souffrez de diarrhée avant, ou si vous développez une diarrhée pendant ou après votre traitement. Dans ce cas, assurez-vous d’en informer immédiatement votre médecin ou un autre professionnel de santé. Ne prenez pas de médicament pour la diarrhée sans avoir consulté au préalable votre médecin,

· si votre taux de potassium dans le sang est bas. Votre médecin peut vouloir vérifier l’état de vos reins avant que vous ne preniez ce médicament et peut effectuer des tests sanguins réguliers pendant votre traitement,

· si vous prenez un autre antibiotique appelé vancomycine en même temps que PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ. Cela peut augmenter le risque de lésion rénale (voir rubrique « Autres médicaments et PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion »),

· si vous avez des problèmes de rein ou de foie, ou si vous êtes hémodialysé. Votre médecin peut vouloir vérifier l’état de vos reins avant que vous ne preniez ce médicament et peut effectuer des tests sanguins réguliers pendant le traitement,

· si vous prenez certains médicaments (appelés anticoagulants) pour éviter un excès de caillots sanguins (voir aussi « Autres médicaments et PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion » dans cette notice) ou si tout saignement inattendu survient pendant le traitement. Dans ce cas, vous devez en informer immédiatement votre médecin ou un autre professionnel de santé,

· si des convulsions apparaissent pendant le traitement. Dans ce cas, vous devez en informer votre médecin ou un autre professionnel de santé,

· si vous pensez que vous développez une nouvelle infection ou que l’infection s’aggrave. Dans ce cas, vous devez en informer votre médecin ou un autre professionnel de santé.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire

Des cas ont été signalés concernant une maladie au cours de laquelle le système immunitaire fabrique un trop grand nombre de globules blancs normaux appelés histiocytes et lymphocytes, ce qui produit une inflammation (la lymphohistiocytose hémophagocytaire). Cette affection peut engager le pronostic vital si elle n’est pas diagnostiquée et traitée de manière précoce. Si vous présentez des symptômes multiples tels que fièvre, gonflement des ganglions, sensation de faiblesse, sensation d’étourdissement, essoufflement, ecchymoses ou éruption cutanée, contactez immédiatement votre médecin.

Enfants de moins de 2 ans

L’utilisation de pipéracilline/tazobactam n’est pas recommandée chez l’enfant en dessous de l’âge de 2 ans compte tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité et l’efficacité.

Autres médicaments et PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion

Informez votre médecin ou un autre professionnel de santé si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, même des médicaments obtenus sans ordonnance. Certains médicaments peuvent interagir avec la pipéracilline et le tazobactam. Ceux-ci incluent :

· les médicaments pour la goutte (probénécide). Cela peut augmenter le temps qu’il faut à la pipéracilline et au tazobactam pour être éliminés de votre corps,

· les médicaments pour fluidifier votre sang ou traiter les caillots sanguins (par ex. héparine, warfarine ou aspirine),

· les médicaments utilisés pour relâcher vos muscles pendant une intervention chirurgicale. Parlez-en à votre médecin si vous allez avoir une anesthésie générale,

· le méthotrexate (médicament utilisé pour traiter cancer, arthrite ou psoriasis). La pipéracilline et le tazobactam peuvent augmenter le temps qu’il faut au méthotrexate pour être éliminé de votre corps,

· les médicaments qui diminuent le taux de potassium dans votre sang (par ex. comprimés favorisant la miction ou certains médicaments pour le cancer),

· les médicaments contenant les antibiotiques tobramycine, gentamycine ou vancomycine. Parlez-en à votre médecin si vous avez des problèmes de rein. Prendre PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ et la vancomycine en même temps peut augmenter le risque de lésion rénale même si vous n’avez pas de problèmes rénaux.

Effet sur les tests de laboratoire

Dites à votre médecin ou au personnel du laboratoire que vous prenez PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ si vous avez à fournir du sang ou un échantillon d’urine.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou à un autre professionnel de santé avant de recevoir ce médicament.

Votre médecin décidera si PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ vous est adapté.

La pipéracilline et le tazobactam peuvent passer chez le bébé in utero ou par le lait maternel. Si vous allaitez, votre médecin décidera si PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ est bon pour vous.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L’utilisation de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ ne devrait pas modifier l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion contient du sodium

Ce médicament contient 217 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon. Cela équivaut à 11 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

Cela doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé..

3. COMMENT UTILISER PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion ? Redirection vers le haut de page

Votre médecin ou un autre professionnel de santé vous donnera ce médicament par une perfusion (perfusion pendant 30 minutes) dans l’une de vos veines.

Posologie

La dose de médicament donnée dépend du type d’infection à traiter, de votre âge et de votre fonction rénale.

Adultes et adolescents âgés de plus de 12 ans

La dose habituelle est de 4 g/0,5 g de pipéracilline/tazobactam donnés toutes les 6‑8 heures, et administrés dans une de vos veines (directement dans la circulation sanguine).

Enfants âgés de 2 à 12 ans

La dose habituelle pour les enfants avec infections abdominales est de 100 mg/12,5 mg/kg de pipéracilline/tazobactam donnés toutes les 8 heures dans l’une de vos veines (directement dans la circulation sanguine). La dose habituelle pour les enfants avec un taux faible de globules blancs est de 80 mg/10 mg/kg de pipéracilline/tazobactam donnés toutes les 6 heures dans l’une de vos veines (directement dans la circulation sanguine).

Votre médecin calculera la dose en fonction du poids de votre enfant mais chaque dose individuelle n’excédera pas 4 g/0,5 g de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ.

Vous recevrez PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ jusqu’à ce que les signes de l’infection aient complètement disparu (5 à 14 jours).

Patients avec des problèmes de rein

Votre médecin peut avoir besoin de réduire la dose de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ ou le rythme d’administration. Votre médecin peut aussi vouloir tester votre sang pour être sûr que votre traitement est à la bonne dose, particulièrement si vous prenez ce médicament pendant une longue durée.

Si vous recevez plus de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion que vous n’auriez dû :

Comme PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ est administré par un médecin ou un autre professionnel de santé, il est peu probable que vous receviez une mauvaise dose. Cependant, si vous ressentez des effets indésirables, tels que des convulsions, ou si vous avez l’impression que vous avez reçu une dose trop élevée, veuillez en informer immédiatement votre médecin.

Si vous oubliez d’utiliser PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion :

Si vous pensez qu’une dose de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ ne vous a pas été administrée, veuillez en informer immédiatement votre médecin ou un autre professionnel de santé.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Consultez un médecin immédiatement si vous ressentez un des effets secondaires potentiellement graves de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ.

Les effets indésirables graves (avec la fréquence entre parenthèses) de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ sont les suivants :

· éruptions cutanées graves [syndrome de Stevens-Johnson, dermatite bulleuse (fréquence indéterminée), dermatite exfoliative (fréquence indéterminée), syndrome de Lyell (rare)] apparaissant d’abord au niveau du tronc sous forme de boutons rougeâtres localisés ou de plaques circulaires avec, en général en leurs centres, des cloques. D’autres signes évocateurs peuvent également survenir comme des ulcères au niveau de la bouche, de la gorge, du nez, des extrémités, des parties génitales ou encore une conjonctivite (yeux rouges et gonflés). L’éruption cutanée peut évoluer sur l’ensemble du corps en formant des cloques ou un décollement de la peau, ce qui peut alors mettre votre vie en danger,

· réaction allergique grave et potentiellement fatale [syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse généralisée avec augmentation d’un type de globules blancs (éosinophilie) dans le sang et symptômes systémiques] pouvant altérer la peau et surtout d’autres organes importants tels que les reins et le foie,

· réaction cutanée (pustulose exanthématique aiguë généralisée) avec fièvre qui se traduit par de nombreuses petites vésicules remplies de liquide sur une large surface de peau enflée et rouge,

· gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou d’autres parties du corps (fréquence indéterminée),

· essoufflement, respiration sifflante ou difficulté à respirer (fréquence indéterminée),

· éruption cutanée sévère ou urticaire (peu fréquent), démangeaisons ou éruptions sur la peau (fréquent),

· coloration jaune des yeux ou de la peau (fréquence indéterminée),

· altération des cellules sanguines [les signes comprennent : être essoufflé quand vous ne vous y attendez pas, urine rouge ou marron (fréquence indéterminée), saignements de nez (rare) et petites tâches comme des bleus (fréquence indéterminée)], diminution sévère du nombre de globules blancs (rare),

· diarrhée sévère ou persistante accompagnée de fièvre ou de faiblesse (rare).

Si l’un des effets secondaires suivants s’aggrave, ou si vous ressentez un quelconque effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à un autre professionnel de santé.

Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d’1 personne sur 10) :

· diarrhée.

Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :

· infection à levures,

· diminution du nombre des plaquettes, diminution des globules rouges dans le sang ou d’un pigment du sang/hémoglobine, résultats anormaux de tests de laboratoire (test de Coombs direct positif), allongement du temps de coagulation (temps moyen de céphaline activée allongé),

· diminution des protéines du sang,

· maux de tête, insomnie,

· douleurs abdominales, vomissements, nausées, constipation, maux d’estomac,

· augmentation des enzymes hépatiques dans le sang,

· éruption cutanée, démangeaisons,

· résultats anormaux aux tests rénaux sanguins,

· fièvre, réaction au site d'injection.

Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 100) :

· diminution du nombre des globules blancs dans le sang (leucopénie), allongement du temps de coagulation (taux de prothrombine allongé),

· diminution du potassium dans le sang, diminution du taux de glucose dans le sang,

· crises (convulsions), observées chez les patients recevant des doses élevées ou ayant des problèmes rénaux,

· tension artérielle basse, inflammation des veines (ressentie comme une sensibilité exacerbée ou une rougeur dans la zone concernée), rougeur de la peau,

· augmentation du produit de dégradation d’un pigment du sang (bilirubine),

· réactions cutanées avec rougeur, formation de lésions cutanées, urticaire,

· douleurs articulaires et musculaires,

· frissons.

Effets indésirables rares (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

· diminution importante du nombre de globules blancs dans le sang (agranulocytose), saignements de nez,

· infection grave du côlon, inflammation de la muqueuse de la bouche,

· décollement de la couche superficielle de la peau sur tout le corps (nécrolyse épidermique toxique).

Effets indésirables de fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données actuellement disponibles) :

· diminution importante du nombre de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes (pancytopénie) dans le sang, diminution d’un type de globules blancs dans le sang (neutropénie), diminution du nombre de globules rouges en raison d’une destruction ou d’une dégradation précoce, petite ecchymose, temps de saignement prolongé, augmentation des plaquettes, augmentation d’un type de globules blancs (éosinophilie),

· réaction allergique et réaction allergique grave,

· inflammation du foie, jaunissement de la peau ou du blanc des yeux,

· réaction allergique grave et à large étendue sur le corps avec décollement de la peau et des muqueuses, gonflement et d’autres éruptions cutanées (syndrome de Stevens-Johnson), réaction allergique sévère pouvant altérer la peau et d’autres organes tels que les reins et le foie (réaction d’hypersensibilité médicamenteuse généralisée avec augmentation d’un type de globules blancs (éosinophilie) dans le sang), nombreuses petites vésicules remplies de liquide sur une large surface de peau enflée et rouge accompagnées de fièvre (pustulose exanthématique aiguë généralisée), réactions cutanées avec gonflement (dermatite bulleuse),

· altération de la fonction rénale, troubles rénaux,

· une forme de maladie pulmonaire au cours de laquelle les polynucléaires éosinophiles (une des formes de globules blancs) apparaissent dans les poumons en plus grand nombre,

· désorientation aigüe et confusion (délire).

Le traitement par pipéracilline a été associé à une augmentation de l’incidence de la fièvre et des éruptions cutanées chez les patients atteints de mucoviscidose.

Les antibiotiques de la classe des bêta-lactamines, incluant pipéracilline/tazobactam, peuvent entraîner des signes d’altération des fonctions cérébrales (encéphalopathie) et des convulsions.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien, ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion ? Redirection vers le haut de page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et l’étiquette après {EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Avant ouverture : ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, lire à la fin de la notice la rubrique « Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé ».

A usage unique seulement. Jeter toute solution non utilisée.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion

· Les substances actives sont :

Pipéracilline (sous forme de pipéracilline sodique).................................................................. 4 g

Tazobactam (sous forme de tazobactam sodique)............................................................... 0,5 g

Pour un flacon.

· Les autres composants sont :

Ce médicament ne contient pas d’autres composants que les substances actives.

Qu’est-ce que PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g est une poudre blanche ou presque blanche pour solution pour perfusion, conditionnée en flacons de verre. Les flacons sont emballés dans des étuis en cartons. Boîtes de 1, 5, 10, 12 et 50 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

Fabricant

SANDOZ GMBH

BIOCHEMIESTRASSE 10

6250 KUNDL

AUTRICHE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen et au Royaume-Uni (Irlande du Nord) sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Remarque : l’utilisation en cas de bactériémie due à E. coli et K. pneumoniae (résistants à la ceftriaxone) produisant des bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) n’est pas recommandée chez les patients adultes.

Après reconstitution (et dilution)

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à 20-25°C et pendant 48 heures à 2-8°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C à moins que la reconstitution et la dilution aient été réalisées dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

Instructions pour l’utilisation

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ sera administré par perfusion intraveineuse (perfusion de 30 minutes).

La reconstitution et la dilution doivent être réalisées dans des conditions d’asepsie. La solution doit être inspectée visuellement avant l’administration pour rechercher des particules et une décoloration. La solution doit être utilisée uniquement si elle est claire et exempte de particules.

Utilisation intraveineuse

Reconstituez chaque flacon avec le volume de solvant décrit dans le tableau ci-dessous, en utilisant l’un des solvants compatibles pour la reconstitution. Agitez jusqu’à dissolution. Avec une agitation constante, la reconstitution se produit généralement dans les 3 minutes (pour plus de détails sur la manipulation, veuillez voir ci-dessous).

* Solvants compatibles pour la reconstitution :

· eau stérile pour préparations injectables,

· solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans de l’eau pour préparations injectables,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) dans de l’eau pour préparations injectables,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Les solutions reconstituées doivent être prélevées du flacon par une seringue. Quand la reconstitution a été menée comme indiqué, le contenu du flacon prélevé par la seringue apportera la quantité de pipéracilline et de tazobactam indiquée sur l’étiquette.

Les solutions reconstituées peuvent ensuite être diluées au volume souhaité (par ex. 50 ml à 150 ml) avec l’un des solvants compatibles suivants :

· solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans de l’eau pour préparations injectables,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) dans de l’eau pour préparations injectables,

· solution de dextran (grade 40) à 60 mg/ml (6 %) dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Incompatibilités

Chaque fois que PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ est utilisé simultanément avec un autre antibiotique (par ex. aminoglycosides), les substances doivent être administrées séparément. Le mélange des bêta-lactamines avec les aminoglycosides, in vitro, peut entraîner une inactivation importante de l’aminoglycoside. Cependant, l’amikacine et la gentamicine ont été jugées compatibles avec PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ in vitro dans certains diluants à des concentrations spécifiques (voir « Co-administration de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ avec les aminoglycosides » ci-dessous).

L'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être mélangée avec d’autres substances dans une seringue ou un flacon de perfusion puisque la compatibilité n’a pas été établie.

L'association pipéracilline/tazobactam doit être administrée à l'aide d'un set de perfusion séparément des autres substances, sauf si la compatibilité a été établie.

En raison de son instabilité chimique, l'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être utilisée dans des solutions contenant uniquement du bicarbonate de sodium.

L'utilisation d'une solution de lactate de Ringer (solution de Hartmann) n'est pas compatible avec l'association pipéracilline/tazobactam.

L'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être ajoutée à des produits dérivés du sang ou à des hydrolysats d’albumine.

Co-administration de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ avec les aminoglycosides

En raison de l’inactivation in vitro des aminoglycosides par les bêta-lactamines, il est recommandé d’administrer séparément PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ et l’aminoglycoside. PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ et l’aminoglycoside doivent être reconstitués et dilués séparément quand un traitement simultané avec des aminoglycosides est indiqué.

Dans le cas où une co-administration est recommandée, PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ est compatible pour une co-administration simultanée par une perfusion en Y uniquement avec les aminoglycosides suivants dans les conditions suivantes :

* La dose d’aminoglycoside doit être adaptée au poids du patient, à la sévérité de l’infection (grave ou mettant en jeu le pronostic vital) et à la fonction rénale (clairance de la créatinine).

La compatibilité de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ avec d’autres aminoglycosides n’a pas été établie. Seuls les concentrations et les diluants pour l’amikacine et la gentamicine avec la dose de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ répertoriée dans le tableau ci-dessus ont été établis comme compatibles pour une co-administration par une perfusion en Y. La co-administration simultanée en Y de toute autre manière que celle répertoriée ci-dessus peut entraîner une inactivation de l’aminoglycoside par PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ.