ANSM - Mis à jour le : 10/12/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

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FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

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Daltéparine sodique.............................................................................................. 18 000 U.I. anti-Xa

Pour une seringue pré-remplie de 0,72 mL

1 mL de FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL correspond environ à 25 000 U.I. anti-Xa de daltéparine sodique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1 Liste des excipients.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

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Solution injectable en seringue pré-remplie.

4. DONNEES CLINIQUES

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4.1. Indications thérapeutiques

Cette héparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM).

Population adulte

Traitement prolongé de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) symptomatique et prévention de ses récidives, chez les patients cancéreux.

Population pédiatrique

Traitement de la thromboembolie veineuse (TEV) symptomatique chez les patients pédiatriques âgés de 1 mois et plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

1 mL de FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL correspond environ à 25 000 U.I. anti-Xa de daltéparine sodique.

Recommandation générale

La surveillance régulière de la numération plaquettaire est impérative en raison du risque de thrombopénie induite par l’héparine (TIH) (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Voir également ci-dessous la conduite à tenir en cas de thrombopénie induite par la chimiothérapie.

Population adulte

UNE SEULE INJECTION PAR JOUR

Traitement prolongé de la MTEV symptomatique et prévention de ses récidives pendant le 1^er mois suivant l’événement

Fréquence d'administration : 1 injection par jour.

Dose administrée : la dose par injection est de 200 U.I. anti-Xa/kg. La dose maximale quotidienne ne doit pas excéder 18 000 U.I.

Le flacon sera utilisé avec des seringues d’un volume maximum de 1,00 mL et graduées de 0,01 mL en 0,01 mL.

Le tableau ci-dessous présente des exemples de volumes à administrer par jour en fonction du poids corporel du patient. Les seringues pré-remplies pourront être également utilisées lorsque le poids des patients correspond aux dosages.

Une surveillance régulière du poids des patients cancéreux est nécessaire pour ajuster le traitement en fonction d’un poids récent.

*Cette posologie maximale de 0,72 mL (18 000 U.I.) a été utilisée chez des patients pesant jusqu’à 132 kg dans l’étude CLOT.

Prévention des récidives des événements thromboemboliques veineux du 2^ème au 6^ème mois suivant l’événement

Fréquence d'administration : 1 injection par jour.

Dose administrée : la dose par injection est de 150 U.I. anti-Xa/kg. La dose maximale quotidienne ne doit pas excéder 18 000 U.I.. Les seringues pré-remplies seront utilisées à l’aide du tableau ci-dessous.

Une surveillance régulière du poids des patients cancéreux est nécessaire pour ajuster le traitement en fonction d’un poids récent.

Durée de traitement : la durée recommandée est de 6 mois. L’intérêt de poursuivre le traitement au-delà de cette période sera évalué en fonction du rapport bénéfice/risque individuel, en prenant notamment en compte l’évolutivité du cancer. Si le traitement anticoagulant doit être poursuivi, aucune donnée n’étant disponible avec la daltéparine au-delà de 6 mois de traitement, un relais par les antagonistes de la vitamine K sera envisagé selon les règles usuelles de prescription (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Recommandation en cas de thrombopénie survenant sous traitement

En cas de thrombopénie induite par la chimiothérapie, la posologie de daltéparine sera adaptée selon la stratégie suivante :

· En cas de plaquettes < 50 000 / mm³, le traitement doit être interrompu jusqu’à ce que celles-ci reviennent au-dessus de 50 000 / mm³.

· En cas de plaquettes comprises entre 50 et 100 000 / mm³, la posologie initialement recommandée doit être réduite selon le tableau ci-dessous. Une fois les plaquettes revenues au-dessus de 100 000/mm³, le traitement sera repris selon les posologies définies au préalable.

Populations particulières

Insuffisance rénale

· Clairance de la créatinine £ 30 mL/min selon l’estimation de la formule de Cockcroft : en l’absence de données, ce médicament est contre-indiqué (voir rubrique 4.3 Contre-indications), à l’exception de l’administration au cours de l’hémodialyse.

· Clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 mL/min selon l’estimation de la formule de Cockcroft : dans cette situation, la dose de daltéparine doit être adaptée en tenant compte de l’activité anti-Xa (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Traitement de la thromboembolie veineuse (TEV) symptomatique chez les patients pédiatriques âgés de 1 mois et plus.

Une concentration de 2 500 U.I./mL est recommandée pour garantir l’exactitude du dosage pour la cohorte d’âge la plus jeune. Lorsqu’une dilution est nécessaire, elle doit être effectuée par un professionnel de santé (voir rubrique 6.6). Pour les enfants âgés de moins de 3 ans, une présentation sans alcool benzylique doit être utilisée.

Traitement de la thromboembolie veineuse symptomatique chez les patients pédiatriques

La dose initiale recommandée en fonction de l’âge pédiatrique est indiquée dans le tableau ci-dessous.

Tableau 2 — Tableau de dilution pédiatrique

FRAGMINE est compatible avec les solutions pour perfusion de chlorure de sodium (9 mg/mL) ou de glucose (50 mg/mL) dans des flacons en verre et des récipients en plastique (voir rubrique 6.6).

Contrôle de l’activité anti-Xa chez l’enfant :

Après l’instauration du traitement par FRAGMINE, le taux d’anti-Xa doit être mesuré initialement après la première, la deuxième ou la troisième dose. Les échantillons pour le taux d’anti-Xa doivent être prélevés 4 heures après l’administration.

Les doses doivent être ajustées par incréments de 25 U.I./kg pour atteindre un taux d’anti-Xa cible compris entre 0,5 U.I./mL et 1 U.I./mL et le taux d’anti-Xa doit être mesuré après chaque ajustement. La dose d’entretien doit être individualisée sur la base de la dose permettant d’atteindre le taux cible d’anti-Xa prélevé 4 heures après l’administration.

La surveillance des taux d’anti-Xa doit être poursuivie jusqu’à ce qu’une dose d’entretien adéquate soit établie et doit être poursuivie périodiquement pour maintenir le taux d’anti-Xa cible. Chez les enfants les plus jeunes, il est recommandé de commencer la surveillance initiale du taux d'anti-Xa après la première dose et une surveillance plus fréquente peut être nécessaire par la suite pour guider les ajustements posologiques jusqu'à ce que les taux d'anti-Xa cibles soient atteints (voir rubriques 5.1 et 5.2).

En cas de fonction rénale diminuée et physiologiquement variable, tel qu’observée chez les nouveau-nés, une surveillance étroite de l’activité anti-Xa est nécessaire.

Comme avec tous les anti-thrombotiques, il existe un risque de saignement systémique lors de l’administration de FRAGMINE. Une attention particulière doit être portée aux patients récemment opérés, lors de l’administration de doses élevées. Après l’instauration du traitement, une surveillance accrue devra être mise en place en vue d’éviter des complications hémorragiques. Cela peut se faire par un examen clinique de ces patients, par une observation minutieuse du drainage chirurgical, ainsi que les dosages périodiques du taux d’hémoglobine et de l’activité anti-Xa.

La sécurité et l’efficacité de la daltéparine sodique pour la prophylaxie de la TEV chez les enfants n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sur la prophylaxie de la TEV sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

VOIE SOUS-CUTANEE

Ne pas injecter par voie I.M.

Utilisation du système de sécurité Needle-Trap : voir rubrique 6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Technique de l'injection sous-cutanée

Population adulte

· Ne pas purger la bulle d’air dans les seringues pré-remplies.

· L'injection sous-cutanée de la daltéparine doit être réalisée de préférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche ou sur la face antérieure des cuisses en cas d’intolérance locale.

· L’aiguille doit être introduite perpendiculairement et non tangentiellement, sur toute sa longueur, dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index de l'opérateur. Ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.

Population pédiatrique

FRAGMINE est administré par voie sous-cutanée, de préférence dans le tissu sous-cutané abdominal de manière antérolatérale ou postérolatérale, ou dans la partie latérale de la cuisse selon un angle compris entre 45° et 90°.

Des instructions complètes pour l’administration de FRAGMINE sont fournies dans la rubrique réservée aux professionnels de santé de la notice.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les situations suivantes :

· Hypersensibilité à la daltéparine sodique ou à d’autres héparines de bas poids moléculaire/ héparines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 Liste des excipients

· Antécédents de thrombopénie immuno-allergique induite par l’héparine (ou TIH) grave de type II confirmée ou suspectée sous héparine non fractionnée ou sous héparine de bas poids moléculaire (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

· Manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l’hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent être une exception à cette règle, lorsqu’elles ne sont pas liées à un traitement par l’héparine - voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

· Lésion organique susceptible de saigner

· Ulcère gastro-duodénal aigu

· Hémorragie intracérébrale ou autre hémorragie active

· Troubles sévères de la coagulation

· Endocardite infectieuse aiguë ou subaiguë

· Lésions ou interventions chirurgicales au niveau du système nerveux central, des yeux ou des oreilles

· Insuffisance rénale : en l’absence de données, en cas de clairance de la créatinine £ 30 mL/min selon l’estimation de la formule de Cockroft, à l’exception de l’administration au cours de l’hémodialyse. Pour le calcul de la formule de Cockroft, il est nécessaire de disposer d’un poids récent du patient (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

· Une anesthésie péridurale, une rachianesthésie ou une ponction lombaire ne doivent jamais être effectuées lors d’un traitement curatif à doses élevées par HBPM (telles que celles nécessaires pour traiter une thrombose veineuse profonde aiguë, une embolie pulmonaire ou une coronaropathie instable)

· Chez le sujet pesant < 40 kg, en l’absence de données.

Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE dans les cas suivants :

· Accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë, avec ou sans troubles de la conscience. Lorsque l’accident vasculaire cérébral est d’origine embolique, le délai à respecter est de 72 heures. La preuve de l’efficacité des HBPM à dose curative n’a cependant pas été établie à ce jour, quelles que soient la cause, l’étendue et la sévérité clinique de l’infarctus cérébral.

· Insuffisance rénale avec clairance de la créatinine entre 30 et 60 mL/min

· Femmes enceintes (voir rubrique 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien que les différentes spécialités d’héparines de bas poids moléculaire aient toutes des concentrations exprimées en unités internationales anti-Xa, leur efficacité ne se limite pas qu’à cette activité anti-Xa. Il serait dangereux de substituer le schéma posologique d’une HBPM par celui d’une autre HBPM ou par celui d’un autre polysaccharide de synthèse, chaque schéma ayant été validé par des études cliniques spécifiques. Il y a donc lieu d’être particulièrement vigilant et de respecter le mode d’emploi spécifique de chacune des spécialités.

FRAGMINE ne doit pas être injecté par voie intramusculaire. En raison du risque d’hématome, l’injection intramusculaire d’autres médicaments doit être évitée quand la dose quotidienne de daltéparine sodique est supérieure à 5 000 U.I.

Mises en garde spéciales

La prudence est recommandée en cas de thrombopénie et d’anomalie de la fonction plaquettaire, d’insuffisance hépatique et rénale sévères, d’hypertension non-contrôlée, de rétinopathie hypertensive ou diabétique.

La prudence est également recommandée en cas de traitement par de fortes doses de daltéparine sodique (telles que celles nécessaires pour traiter une thrombose veineuse profonde aigüe, une embolie pulmonaire ou une coronaropathie instable), chez les patients qui viennent d’être opérés et également lorsqu’un risque accru d’hémorragie est soupçonné.

Risque hémorragique

Il est impératif de respecter les schémas thérapeutiques recommandés (posologies et durées de traitement). Dans le cas contraire, des accidents hémorragiques peuvent s'observer, surtout chez les sujets à risque (sujets âgés, insuffisants rénaux…).

Les accidents hémorragiques graves ont notamment été observés :

· chez le sujet âgé, notamment du fait de la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge, y compris à l’intérieur de la fourchette thérapeutique,

· en cas d'insuffisance rénale,

· en cas de poids inférieur à 40 kg,

· en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconisée de 10 jours,

· en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées (notamment durées de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids pour les traitements curatifs),

· en cas d’association à des médicaments majorant le risque hémorragique (voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les patients âgés (en particulier âgés de 80 ans et plus) peuvent présenter un risque accru de complications hémorragiques dans la gamme posologique thérapeutique. Une surveillance clinique attentive est recommandée.

Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez les patients âgés et/ou insuffisants rénaux, ainsi qu’en cas de traitement prolongé au-delà de 10 jours.

Pour détecter une accumulation, une mesure de l'activité anti-Xa peut être utile dans certains cas (voir Précautions d'emploi/Surveillance biologique).

Risque de thrombopénie induite par l’héparine (TIH)

Devant un patient traité par HBPM (à dose curative ou préventive) qui présente un événement thrombotique, tel que :

· une aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité,

· une phlébite,

· une embolie pulmonaire,

· une ischémie aiguë des membres inférieurs,

· voire un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral ischémique, il faut systématiquement penser à une thrombopénie induite par l’héparine (TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes (voir Précautions d’emploi).

Utilisation dans la population pédiatrique

L’activité anti-Xa doit être surveillée pendant l’instauration du traitement et après toute adaptation de la dose (voir rubrique 4.2).

Il n'existe pas de données chez les enfants atteints de thrombose des veines cérébrales et des sinus qui présentent une infection du SNC. Le risque d'hémorragie doit faire l’objet d’une évaluation attentive avant et pendant le traitement par la daltéparine.

Réactions allergiques

Le protège-aiguille des seringues préremplies de FRAGMINE peut contenir du latex (caoutchouc naturel) ce qui peut provoquer des réactions allergiques graves chez les personnes présentant une hypersensibilité au latex (caoutchouc naturel).

Précautions d’emploi

En cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique (voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Si un patient atteint de coronaropathie instable (angor instable et infarctus du myocarde sans onde Q) est frappé d’un infarctus du myocarde, un traitement thrombolytique peut s’avérer nécessaire. Cela n’implique pas la suspension du traitement par la daltéparine sodique, mais le risque d’hémorragie est augmenté.

Fonction rénale

Avant d'instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d'évaluer la fonction rénale, et plus particulièrement chez le sujet âgé à partir de 75 ans, en calculant la clairance de la créatinine (Cl_cr) à l'aide de la formule de Cockcroft, en disposant d’un poids récent du patient:

Chez l’homme, Cl_cr = (140 – âge) x poids / (0,814 x créatininémie) avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l.

Cette formule doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

Lorsque la créatinine est exprimée en mg/mL, multiplier par un facteur 8.8.

Dans le traitement au long cours de la coronaropathie instable, i.e. en attente d'intervention de revascularisation, la diminution des doses doit être envisagée en cas de fonction rénale déficiente (créatininémie > 150 µmol/l).

La mise en évidence d’une insuffisance rénale sévère (Cl_cr de l’ordre de 30 mL/min) contre-indique la prescription d’HBPM dans les indications curatives (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Surveillance biologique

Une numération plaquettaire est recommandée avant l’initiation du traitement par la daltéparine, et devra être poursuivie de façon régulière tout au long du traitement.

Surveillance plaquettaire des patients sous HBPM et risque de Thrombopénie Induite par l'Héparine (ou TIH de type II)

· Les HBPM peuvent induire des TIH de type II, thrombopénies graves d’origine immunologique, responsables d’accidents thromboemboliques artériels ou veineux pouvant menacer le pronostic vital ou fonctionnel des patients (voir aussi rubrique 4.8 Effets indésirables). Afin de pouvoir détecter les TIH de manière optimale, il est nécessaire de surveiller les patients de la manière suivante :

o Dans un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) :

Une surveillance biologique systématique est nécessaire, que l’indication du traitement soit préventive ou curative, chez tous les patients, compte tenu de l’incidence des TIH > 0,1%, voire >1%, en chirurgie et en traumatologie. Elle consiste à pratiquer une numération plaquettaire :

· avant le traitement par HBPM ou au plus tard dans les 24 heures après l’instauration du traitement,

· puis 2 fois par semaine pendant un mois (période de risque maximal),

· puis une fois par semaine jusqu’à l’arrêt du traitement en cas de traitement prolongé.

o En dehors d’un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) :

Une surveillance biologique systématique est nécessaire que l’indication du traitement soit préventive ou curative, selon les mêmes modalités qu’en chirurgie et en traumatologie (voir paragraphe ci-dessus) chez les patients :

· ayant des antécédents d’exposition à l’HNF ou aux HBPM dans les 6 derniers mois, compte tenu de l’incidence des TIH > 0,1%, voire >1%,

· atteints de comorbidités importantes, compte tenu de la gravité potentielle des TIH chez ces patients.

Dans les autres cas, compte tenu de l’incidence des TIH plus faible (< 0,1%), la surveillance de la numération plaquettaire peut être réduite à :

· une seule numération plaquettaire en début de traitement ou au plus tard dans les 24 heures après l’instauration du traitement,

· une numération plaquettaire en cas de manifestation clinique évocatrice de TIH (tout nouvel épisode thromboembolique artériel et/ou veineux, toute lésion cutanée douloureuse au site d’injection, toute manifestation allergique ou anaphylactoïde sous traitement). Le patient doit être informé de la possibilité de survenue de ces manifestations et de la nécessité de prévenir son médecin référent le cas échéant.

Une attention particulière est nécessaire lors de la survenue rapide et sévère d’une thrombopénie (<100 000/µl) associée à des résultats positifs ou non connus de la recherche in vitro d’anti-corps plaquettaires en présence de daltéparine ou d’autres héparines de bas poids moléculaires et/ou d’héparine.

Une TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes <150 000 / mm³ (ou 150 Giga/l) et/ou une chute relative des plaquettes de l’ordre de 50 %, voire 30 %, par rapport à la numération plaquettaire avant tout traitement. Elle apparaît essentiellement entre le 5^ème et le 21^ème jour suivant l’instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10^ème jour). Mais elle peut survenir beaucoup plus précocement, lorsque des antécédents de thrombopénie sous héparine existent, et des cas isolés ont été rapportés au-delà de 21 jours. De tels antécédents seront donc systématiquement recherchés au cours d’un interrogatoire approfondi avant le début du traitement. Dans tous les cas, l’apparition d’une TIH constitue une situation d’urgence et nécessite un avis spécialisé.

Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l’alerte, avant même que cette valeur n’atteigne un seuil critique. La constatation d’une diminution du nombre des plaquettes impose dans tous les cas:

1. un contrôle immédiat de la numération.

2. la suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée, voire accentuée lors de ce contrôle, en l’absence d’une autre étiologie évidente.

Un prélèvement doit être réalisé sur tube citraté pour réaliser des tests d’agrégation plaquettaire in vitro et des tests immunologiques. Mais, dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur le résultat de ces tests d’agrégation plaquettaire in vitro ou immunologiques, car seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat n’est obtenu, dans le meilleur des cas, qu’au bout de plusieurs heures. Ces tests doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic de cette complication, car en cas de poursuite du traitement héparinique, le risque de thrombose est majeur.

3. la prévention ou le traitement des complications thrombotiques de la TIH.

Si la poursuite de l’anticoagulation semble indispensable, l’héparine doit être relayée par une autre classe d’antithrombotiques : danaparoïde sodique ou lépirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive ou curative.

Le relais par les AVK ne sera pris qu’après normalisation de la numération plaquettaire, en raison du risque d’aggravation du phénomène thrombotique par les AVK.

Relais de l’héparine par les AVK

· Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprimé en INR) pour contrôler l’effet des AVK.

· En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamine K utilisé, l'héparine doit être maintenue à dose équivalente pendant toute la durée nécessaire pour que l'INR soit dans la zone thérapeutique souhaitable de l’indication lors de deux contrôles successifs.

Contrôle de l’activité anti-Xa

· La majorité des études cliniques qui ont démontré l’efficacité des HBPM ayant été conduites avec une dose adaptée au poids et sans surveillance biologique particulière, l’utilité d’une surveillance biologique n’a pas été établie pour apprécier l’efficacité d’un traitement par HBPM.

Toutefois, la surveillance biologique par détermination de l’activité anti-Xa n’est pas obligatoire mais peut être utile pour certaines populations pour gérer le risque hémorragique, dans certaines situations cliniques fréquemment associées à un risque de surdosage.

Ces situations concernent essentiellement les indications curatives des HBPM, en raison des doses administrées, quand existe :

o une insuffisance rénale légère à modérée avec clairance estimée selon la formule de Cockcroft entre 30 mL/min et 60 mL/min : en effet, contrairement à l’héparine standard non fractionnée, les HBPM s’éliminent en grande partie par le rein et toute insuffisance rénale peut conduire à un surdosage relatif.

La nécessité d’ajustements posologiques et de contrôles de l’activité anti-Xa est, en général, moindre chez les patients sous hémodialyse chronique traités par daltéparine sodique. Les patients sous hémodialyse aiguë peuvent être plus instables et doivent avoir un suivi plus systématique de l’activité anti-Xa. L’insuffisance rénale sévère constitue quant à elle, une contre-indication à l’utilisation des HBPM aux doses curatives (voir rubrique 4.3 Contre-indications) ;

o un poids extrême (maigreur voire cachexie, obésité);

o une hémorragie inexpliquée ;

o un risque accru de saignement ou de rethrombose ;

o chez l’enfant ;

o chez la femme enceinte.

Afin de détecter une possible accumulation après plusieurs administrations, il est le cas échéant recommandé de prélever le sang du patient au pic maximal d'activité (selon les données disponibles), c'est à dire :

· pour FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,3 mL, FRAGMINE 10 000 U.I. anti-Xa/0,4 mL, FRAGMINE 12 500 U.I. anti-Xa/0,5 mL, FRAGMINE 15 000 U.I. anti-Xa/0,6 mL, FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL : environ 4 à 6 heures après l'administration, lorsque le médicament est délivré en 1 injection SC par jour.

· pour FRAGMINE 2 500 U.I. anti-Xa/0,2 mL, FRAGMINE 5 000 U.I. anti-Xa/0,2 mL, FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,75 mL, FRAGMINE 10 000 U.I. anti-Xa/1 mL : environ 4 heures après la 3^ème administration, lorsque le médicament est délivré en 2 injections SC par jour.

· Pour tous les dosages, la répétition du dosage de l'activité anti-Xa pour mesurer l'héparinémie, par exemple tous les 2 à 3 jours, sera discutée au cas par cas, en fonction des résultats du dosage précédent, et une éventuelle modification de la dose d'HBPM sera envisagée.

Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-Xa générée est différente.

· Pour FRAGMINE 2 500 U.I. anti-Xa/0,2 mL, FRAGMINE 5 000 U.I. anti-Xa/0,2 mL, FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,75 mL, FRAGMINE 10 000 U.I. anti-Xa/1 mL : A titre indicatif, d'après les données disponibles, la moyenne observée (± écart-type) à la 4^ème heure pour la daltéparine sodique délivrée à la dose de 100 U.I. anti-Xa/kg en 2 injections par 24 h a été de 0,59 ± 0,25 ; 0,60 ± 0,21 ; 0,62 ± 0,22 ; 0,67 ± 0,21 ; 0,69 ± 0,26 U.I. anti-Xa respectivement au jour 2, 4, 6, 8 et 10 du traitement.

· Pour FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,3 mL, FRAGMINE 10 000 U.I. anti-Xa/0,4 mL, FRAGMINE 12 500 U.I. anti-Xa/0,5 mL, FRAGMINE 15 000 U.I. anti-Xa/0,6 mL, FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL : A titre indicatif, d'après les données disponibles chez le patient cancéreux avec la daltéparine (étude CLOT), les valeurs moyennes d'activité anti-Xa (valeurs min, max) observées entre la 4^ème et la 6^ème heure après l'administration étaient de 1,11 U.I. anti-Xa/mL (0,6 ; 1,88) et de 1,03 U.I. anti-Xa/ml (0,54 ; 1,70) après respectivement 1 semaine et 4 semaines de traitement par daltéparine, à la posologie de 200 U.I. anti-Xa/kg en 1 injection par 24 h.

· Pour tous les dosages, ces valeurs moyennes ont été observées au cours des essais cliniques pour les dosages d'activité anti-Xa effectués par méthode chromogénique (amidolytique).

Temps de céphaline activée (TCA)

Le temps nécessaire à la coagulation, mesuré par le TCA (temps de céphaline activée), est prolongé de façon modérée seulement, par la daltéparine sodique. L’augmentation de la dose dans le but d’allonger le TCA pourrait constituer un risque de surdosage et d’hémorragie. Pour la surveillance biologique des effets, la détermination du taux d’anti-facteur Xa plasmatique est recommandée.

Situations à risque

La surveillance du traitement sera renforcée dans les cas suivants :

· insuffisance hépatique,

· antécédents d’ulcères digestifs ou de toute autre lésion organique susceptible de saigner,

· maladies vasculaires de la choriorétine,

· en période post-opératoire après chirurgie du cerveau et de la moëlle épinière,

· la réalisation d’une ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intra-rachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible.

En cas d'anesthésie neuraxiale (péridurale/rachianesthésie) ou de ponction lombaire, les patients présentent le risque de développer un hématome épidural ou rachidien, pouvant entraîner une paralysie à long terme ou permanente. Le risque de survenue de ces événements est accru lors de l’utilisation de cathéters épiduraux ou l'utilisation concomitante de médicaments affectant l'hémostase, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les antiagrégants plaquettaires et d'autres anticoagulants. Le risque semble également augmenter en cas de ponction péridurale ou rachidienne traumatique ou répétée. Les patients doivent être surveillés fréquemment afin de détecter tout signe et symptôme d’atteinte neurologique lorsqu’un traitement anticoagulant est administré en association avec une anesthésie péridurale/rachianesthésie.

La pose ou le retrait du cathéter péridural ou rachidien doit être différé de 10-12 heures après l'administration des doses de daltéparine pour la prophylaxie de la thrombose, et de 24 heures minimum chez les patients recevant des doses thérapeutiques plus élevées (p. ex. 100 - 120 U.I./kg toutes les 12 heures ou 200 U.I./kg une fois par jour).

Si un médecin juge approprié d'administrer un traitement anticoagulant dans le contexte d'une anesthésie péridurale ou d'une rachianesthésie, une vigilance extrême et une surveillance fréquente sont de rigueur afin de détecter tout signe et symptôme de trouble neurologique tel que des maux de dos, des atteintes sensorielles ou motrices (engourdissement et faiblesse des membres inférieurs) et un dysfonctionnement des intestins ou de la vessie. Le personnel infirmier doit être formé afin de détecter ces signes et symptômes. Les patients doivent être informés de la nécessité d'avertir immédiatement un infirmier/ère ou un clinicien si l’un de ces signes et symptômes se manifeste.

En cas de suspicion de signes ou de symptômes d'hématome épidural ou rachidien, le diagnostic et le traitement d’urgence peuvent inclure la décompression de la moelle épinière.

Il n’y a pas eu d’études appropriées pour évaluer la sécurité et l’efficacité de FRAGMINE dans la prévention de thromboses valvulaires chez les patients ayant des prothèses valvulaires cardiaques. Les doses prophylactiques de FRAGMINE ne sont pas suffisantes pour prévenir les thromboses valvulaires chez les patients ayant des prothèses valvulaires cardiaques. L’utilisation de FRAGMINE ne peut être recommandée dans ce cas.

Surveillance de la kaliémie :

L’héparine peut inhiber la sécrétion surrénalienne de l’aldostérone provoquant une hyperkaliémie, en particulier chez les patients qui présentent, un diabète, une insuffisance rénale chronique, une acidose métabolique préexistante, un taux de potassium plasmatique élevé ou prenant un traitement hyperkaliémiant. Le risque d’une hyperkaliémie semble augmenter en cas de traitement prolongé mais est, habituellement, réversible. Les taux plasmatiques de potassium doivent être surveillés avant de commencer un traitement par héparine, chez les patients à risque, et doivent être suivis régulièrement par la suite, surtout si le traitement se prolonge au-delà de 7 jours.

Excipient :

FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ». Les patients suivant un régime hyposodé et les parents dont les enfants reçoivent le traitement par FRAGMINE peuvent être informés que ces formulations de médicaments sont essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament peut être dilué davantage avec des solutions contenant du sodium (voir rubrique 4.2 et rubrique 6.6) et ceci doit être pris en compte par rapport à la quantité totale de sodium provenant de toutes les sources qui seront administrées au patient.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

1. INDEPENDAMMENT DE L’INDICATION

Associations déconseillées

L'utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l'hémostase tels que antiagrégants plaquettaires, AINS, antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa, antagonistes de la vitamine K, thrombolytiques et Dextran peut intensifier l’effet anticoagulant de la daltéparine.

+ Défibrotide

Risque hémorragique accru.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique.

Si l'association ne peut être évitée, renforcer la surveillance clinique et, le cas échéant, biologique.

+ Cobimétinib

Augmentation du risque hémorragique.

Surveillance clinique.

Associations à prendre en compte

+ Antiagrégants plaquettaires

Augmentation du risque hémorragique.

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

L’association de ces médicaments majore le risque d'une hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l’instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l’objet d’interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu’ils sont associés à d’autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.

· Les AINS et les analgésiques ASA à doses anti-inflammatoires diminuent la production de prostaglandines vasodilatatrices et en conséquence diminuent le flux sanguin rénal et l’excrétion rénale. Une attention particulière doit être portée lors de l’administration concomitante de la daltéparine sodique et des AINS ou des ASA à fortes doses, chez les insuffisants rénaux.

Cependant, en l’absence de contre-indications spécifiques, les patients souffrant de coronaropathies instables (angor instable et infarctus du myocarde sans onde Q) peuvent être traités par de faibles doses d’acide acétylsalicylique.

· Il a été démontré qu’il existe des interactions entre l’héparine et les médicaments suivants : la nitroglycérine intraveineuse, la pénicilline à doses élevées, la sulfinpyrazone, le probénécide et l’acide étacrinique, les agents cytostatiques, la quinine, les antihistaminiques, la digitaline, les tétracyclines et également avec le tabac et l’acide ascorbique.

Ces interactions doivent également être prises en compte avec la daltéparine sodique.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)

Augmentation du risque hémorragique.

2. AUX DOSES CURATIVES ET/OU CHEZ LE SUJET AGE

Associations déconseillées

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour), à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par l’acide acétylsalicylique).

Utiliser un autre anti-inflammatoire ou un autre antalgique ou antipyrétique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Dextran 40

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire par le Dextran 40).

Associations à prendre en compte

+ Acide acétylsalicylique à des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par l’acide acétylsalicylique).

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

3. AUX DOSES PREVENTIVES

Dans le cas de leur utilisation à doses prophylactiques (en dehors du sujet âgé), l’utilisation de médicaments agissant à divers niveaux de l’hémostase majore le risque de saignement.

Ainsi, chez le sujet non âgé, l’association de l’héparine ou de molécules apparentées, en traitement préventif, à des anticoagulants oraux, des antiagrégants plaquettaires ou des thrombolytiques, doit être prise en compte, en maintenant une surveillance régulière, clinique et, le cas échéant, biologique.

Associations à prendre en compte

+ Acide acétylsalicylique

L’utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l’hémostase majore le risque de saignement. Ainsi chez le sujet de moins de 65 ans, l’association de l’héparine à doses préventives, ou de substances apparentées, à l’acide acétylsalicylique, quelle que soit la dose, doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Augmentation du risque hémorragique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La daltéparine ne traverse pas la barrière placentaire.

Un grand nombre de données sur les femmes enceintes (plus de 1 000 expositions) n'indiquent aucune toxicité malformative ni aucune toxicité fœtale ni néonatale. FRAGMINE peut être utilisé pendant la grossesse en cas de nécessité clinique.

Plus de 2 000 cas (études, séries de cas et rapports de cas) sur l’administration de daltéparine pendant la grossesse ont été publiés. Les résultats indiquent un risque moindre d'hémorragie et de fracture ostéoporotique en comparaison avec l'héparine non fractionnée (HNF). La plus grande étude prospective « Efficacité de la thromboprophylaxie comme intervention chez la femme enceinte » (“Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity“ (EThIG)), portait sur 810 femmes enceintes et étudiait une classification du risque spécifique à la grossesse (risque faible, élevé, très élevé de thromboembolie veineuse) avec des doses quotidiennes de daltéparine comprises entre 50 et 150 U.I./kg (dans certains cas jusqu'à max. 200 U.I./kg). Cependant, seules quelques études contrôlées randomisées sont disponibles sur l'utilisation d'héparines de bas poids moléculaire au cours de la grossesse.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène ni fœtotoxique de la daltéparine sodique (voir rubrique 5.3 Données de sécurité préclinique).

L’anesthésie péridurale est une contre-indication absolue chez la femme enceinte traitée par de fortes doses d’anticoagulants (voir rubrique 4.3 Contre-indications). La prudence est de mise lors du traitement de patientes présentant un risque accru d'hémorragie, telles que les femmes en état périnatal (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Au cours du dernier trimestre de la grossesse, la demi-vie de l’activité anti Xa de la daltéparine est de 4 à 5 heures.

Des échecs thérapeutiques ont été rapportés chez des femmes enceintes portant des prothèses de valves cardiaques artificielles et traitées par des doses anticoagulantes d'héparine de bas poids moléculaire uniquement. L'utilisation de FRAGMINE n'a pas été correctement étudiée chez les femmes enceintes munies de prothèses de valves cardiaques.

Allaitement

De faibles quantités de daltéparine sodique sont excrétées dans le lait maternel. A ce jour, les études ont révélé des taux d’anti-facteur Xa au niveau du lait maternel de 2 à 8% par rapport aux taux plasmatiques (15 femmes, 3^ème au 5^ème jour d’allaitement, 2 à 3 heures après l’administration sous-cutanée de la daltéparine sodique). Aucun effet anticoagulant chez le nourrisson allaité n’est attendu.

Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le traitement avec FRAGMINE doit être prise en analysant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du traitement par FRAGMINE pour la mère.

Fertilité

Sur la base des données cliniques actuelles, rien ne prouve que la daltéparine sodique affecte la fertilité. Aucun effet sur la fertilité, l’actesexuel, ou le développement péri- et postnatal n'a été remarqué lorsque la daltéparine sodique a été testée chez les animaux.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

FRAGMINE n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Environ 3% des patients ayant reçu un traitement prophylactique ont fait l’objet d’un rapport d’effets secondaires.

Les effets indésirables rapportés qui peuvent être liés à la daltéparine sodique, sont listés ci-dessous selon la classification par système-organe et par leur fréquence : fréquents (³ 1/100, < 1/10), peu fréquents (³ 1/1 000, < 1/100), rares (³ 1/10 000).

· Manifestations hémorragiques : elles surviennent essentiellement en présence :

o de facteurs de risque associés : lésions organiques susceptibles de saigner, certaines associations médicamenteuses (voir rubriques 4.3 Contre-indications et 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), âge, insuffisance rénale, faible poids,

o du non-respect des modalités thérapeutiques, notamment durée de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le risque d’hémorragie est dose-dépendant. La plupart des hémorragies sont modérées. Certains cas graves ont été rapportés, dont certains fatals.

De rares cas d’hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors de l’administration d’héparine de bas poids moléculaire au cours d’une rachianesthésie, d’une analgésie ou d’une anesthésie péridurale. Ces événements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable dont des paralysies prolongées ou permanentes (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

· L’administration par voie sous-cutanée peut entraîner la survenue d’hématomes aux points d’injection. Ils sont majorés par le non-respect de la technique d’injection ou l’utilisation d’un matériel d’injection inadéquat. Des nodules fermes disparaissant en quelques jours traduisent un processus inflammatoire et ne sont pas un motif d’arrêt du traitement.

· Des thrombopénies ont été rapportées. Elles sont de deux types :

o les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées (>100 000 / mm³), précoces (avant le 5^ème jour) et ne nécessitent pas l’arrêt du traitement,

o rarement, des thrombopénies immuno-allergiques graves de type II (TIH). Leur prévalence est encore mal évaluée (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

· Rares manifestations allergiques cutanées ou générales susceptibles, dans certains cas, de conduire à l'arrêt du médicament.

· Le risque d'ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparines non fractionnées, en cas de traitement prolongé, bien que ce risque n’ait pas été observé avec la daltéparine.

Les produits à base d’héparine peuvent provoquer un hypoaldostéronisme, pouvant conduire à une augmentation du potassium plasmatique.

Plus rarement, une hyperkaliémie significative sur le plan clinique peut se produire, surtout chez les insuffisants rénaux chroniques et les diabétiques (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables attendus chez l’enfant semblent être identiques à ceux observés chez l’adulte. La sécurité sur une administration à long terme de dalteparine n’a pas été établie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Le surdosage accidentel après administration sous-cutanée de doses massives d'héparine de bas poids moléculaire pourrait entraîner des complications hémorragiques.

La protamine exerce un effet inhibiteur sur l'hémostase primaire et ne doit être utilisée qu'en cas d'urgence.

En cas d’hémorragie, un traitement par sulfate de protamine (1 mg) peut être indiqué pour son effet anticoagulant dans certains cas, en tenant compte des faits suivants :

· Son efficacité est nettement inférieure à celle rapportée lors d’un surdosage par l’héparine non fractionnée;

· En raison de ses effets indésirables (notamment choc anaphylactique), le rapport bénéfice/risque du sulfate de protamine sera soigneusement évalué avant prescription.

La neutralisation est dans ce cas effectuée par l'injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).

La dose de protamine utile est fonction :

· de la dose d'héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protamine pour neutraliser l'activité de 100 U.I. anti-Xa d'héparine de bas poids moléculaire),

· du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellement une réduction des doses de l'antidote.

Néanmoins, il n'est pas possible de neutraliser totalement l'activité anti-Xa (25 à 50%).

Par ailleurs, la cinétique de résorption de l'héparine de bas poids moléculaire peut rendre cette neutralisation transitoire et nécessiter de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à 4), réparties sur 24 heures.

En cas d'ingestion, même massive, d'héparine de bas poids moléculaire (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n'est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

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5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Anti-thrombotiques, code ATC : B01AB04.

La daltéparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle les activités antithrombotique et anticoagulante de l’héparine standard ont été dissociées.

Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée que l’activité anti-IIa ou antithrombinique.

Pour la daltéparine le rapport entre ces deux activités est de 2,5.

Aux doses prophylactiques, la daltéparine n'entraîne pas de modification notable du TCA.

Aux doses curatives, au pic maximum d’activité, le TCA peut être allongé de 1,4 fois le temps du témoin. Cet allongement est le reflet de l’activité antithrombinique résiduelle de la daltéparine.

Etude CLOT dans la prise en charge au long cours de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients cancéreux

CLOT est une étude randomisée, multicentrique, ouverte qui a comparé un traitement par daltéparine à un traitement anticoagulant standard chez 676 patients ayant un cancer actif et présentant un événement thromboembolique aigu symptomatique (thrombose veineuse profonde [TVP] et/ou embolie pulmonaire [EP]).

Les patients étaient randomisés dans un de ces deux groupes :

· le groupe daltéparine, prescrite à la posologie de 200 U.I./kg/j en une injection sous-cutanée (SC) (maximum 18 000 U.I./j) pendant 1 mois, puis 150 U.I./kg/j du 2^ème au 6^ème mois, ou

· le groupe antivitamine K (AVK), prescrit pendant 6 mois (avec INR cible 2-3), précédé d’un traitement par daltéparine à la dose de 200 U.I./kg/jour en une injection SC (maximum 18 000 I.U./j) pendant 5 à 7 jours.

Les cancers les plus fréquemment diagnostiqués étaient gastro-intestinaux et pancréatiques (23,7 %), génito-urinaires - prostate, testicules, ovaires, col utérin, endomètre et vessie - (21,5 %), sein (16,0 %), poumon (13,3 %). 10,4 % des patients avaient un cancer hématologique ; 75,1 % des patients présentaient des métastases. L’événement thromboembolique initial était une TVP isolée dans près de 70 % des cas et une EP avec ou sans TVP dans 30 % des cas.

Le critère principal était le délai de survenue de la première récidive thromboembolique symptomatique (TVP et/ou EP) dans les 6 mois.

Un total de 27 patients sur 338 (8,0 %) dans le groupe daltéparine et 53 patients sur 338 (15,7 %) dans le groupe AVK ont présenté au moins un des événements du critère principal. Une réduction significative de 52 % à 6 mois du risque de récidive d’événement thromboembolique a été observée dans le groupe daltéparine (RR = 0,48, IC 95 % [0,30-0,77], p = 0,0016).

Dans le groupe daltéparine, 19 patients (5,6 %) ont présenté au moins un épisode d’hémorragie majeure comparé à 12 patients dans le groupe AVK (3,6 %). La probabilité cumulative de survenue d’un épisode d’hémorragie majeure à 6 mois était respectivement de 6,5 % et 4,9 %.

Il n’y a pas eu de différence significative entre les deux groupes sur les taux de mortalité à 6 et 12 mois (38,8 % vs. 40,9 % et 56,2 % vs. 57,9 % dans les bras daltéparine et AVK respectivement).

Population pédiatrique

Traitement de la thromboembolie veineuse (TEV) symptomatique chez les patients pédiatriques

Un essai clinique de phase II, en ouvert et multicentrique, a étudié 38 patients pédiatriques présentant une thrombose veineuse profonde (TVP) et/ou une embolie pulmonaire (EP) aiguës diagnostiquées de manière objective. (24 hommes ; 14 femmes) représentant 5 groupes d’âge, avec cancer (N = 26) et sans cancer (N = 12). Au total, 26 patients ont terminé l’étude et 12 l’ont interrompue prématurément (4 en raison d’événements indésirables, 3 patients ont retiré leur consentement et 5 pour d’autres raisons). Les patients ont été traités avec de la daltéparine deux fois par jour pendant 3 mois maximum, avec des doses initiales en fonction de l’âge et du poids et en utilisant un incrément d’adaptation posologique de 25 U.I./kg.

L’efficacité du traitement en termes de régression, de progression, de résolution ou d’absence de changement de la TEV qualifiante a été évaluée par des modalités d’imagerie lors de la sélection et à la fin de l’étude (FE).

A la fin de l’étude (N = 34), 21 (61,8 %) patients avaient obtenu la résolution de la TEV qualifiante ; 7 (20,6 %) patients ont montré une régression, 2 (5,9 %) patients n’ont montré aucun changement, aucun patient n’a présenté de progression et 4 (11,8 %) patients n’ont pas fourni de données pour cette analyse. En outre, 1 (2,9 %) patient a présenté une nouvelle TEV au cours de l’étude.

Les doses médianes de daltéparine (U.I./kg) nécessaires pour atteindre un taux thérapeutique d’anti-Xa (0,5 à 1,0 U.I./mL) pendant la période d’adaptation de la dose de 7 jours sont présentées dans le tableau 3. Les taux thérapeutiques d’anti-Xa (0,5 à 1,0 U.I./mL) ont été atteints en 2,6 jours (moyenne). Les événements hémorragiques chez les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude (N = 38) comprenaient 1 (2,6 %) événement hémorragique majeur ; 0 (0 %) événement hémorragique non majeur cliniquement pertinent ; 16 (42,1 %) événements hémorragiques mineurs ; et 14 (36,8 %) patients n’ont présenté aucun événement hémorragique.

Tableau 3 — Doses d’entretien médianes de daltéparine (U.I./kg) après adaptation de la dose (par incréments de 25 U.I./kg) associées à un taux d’anti-Xa thérapeutique (0,5 à 1,0 U.I./mL) par cohorte d’âge (N = 34)

Un essai clinique prospectif, multicentrique, randomisé et contrôlé a évalué la durée du traitement de la thrombose chez 18 enfants (0 à 21 ans) recevant un traitement anticoagulant par daltéparine deux fois par jour et a déterminé la dose de daltéparine par kilogramme nécessaire pour obtenir un taux d’anti-Xa de 0,5 à 1,0 U.I./mL 4 à 6 heures après l’administration de la dose, par groupe d’âge (pré-spécifié comme nourrissons < 12 mois, enfants 1 – < 13 ans, et adolescents 13 – < 21 ans).

Les résultats de cette étude ont révélé que les doses thérapeutiques médianes (intervalle) par groupe d’âge étaient les suivantes : nourrissons (n = 3), 180 U.I./kg (146 – 181 U.I./kg) ; enfants (n = 7), 125 U.I./kg (101 – 175 U.I./kg) ; et adolescents (n = 8), 100 U.I./kg (91 – 163 U.I./kg).

Une analyse rétrospective a examiné les résultats cliniques et de laboratoire de l’utilisation prophylactique et thérapeutique de la daltéparine chez les enfants (0 – 18 ans) dans une seule institution (Mayo Clinic) pour le traitement de la TEV du 1^er décembre 2000 au 31 décembre 2011.

Les données de traitement de 166 patients au total ont été examinées, dont 116 patients ayant reçu des doses prophylactiques de daltéparine et 50 patients ayant reçu des doses thérapeutiques. Les 50 patients ayant reçu des doses thérapeutiques, soit une ou deux fois par jour, comprenaient 13 patients âgés de moins de 1 an et 21 patients atteints de tumeurs malignes. Les résultats ont révélé que les patients âgés de moins de 1 an nécessitaient une dose basée sur le poids significativement plus élevée pour atteindre des taux d’anti-Xa thérapeutiques par rapport aux enfants (1 – 10 ans) ou aux adolescents (> 10 – 18 ans) (dose moyenne en unités/kg/jour ; 396,6 contre 236,7 et 178,8 respectivement, p < 0,0001).

Sur les 50 enfants traités dans le cadre de cette étude rétrospective, 17 étaient des nourrissons âgés de moins de 2 ans (âge moyen de 6 mois ; 10/17 garçons). La plupart des nourrissons (12/17) ont été traités deux fois par jour avec une dose initiale médiane de daltéparine de 151 U.I./kg (intervalle : 85– 174 U.I./kg) ; 5 nourrissons ont été traités une seule fois par jour, avec des doses similaires. Les 17 nourrissons ont été traités pendant 1 à 3 mois (médiane : 2 mois) et la résolution de la TEV est survenue chez 82 % d'entre eux ; aucun n'a présenté de complications hémorragiques ou d'effets indésirables liés à la daltéparine.

Prophylaxie de la thromboembolie veineuse chez les patients pédiatriques

Une grande étude prospective (Nohe et al, 1999) a étudié l’efficacité, la sécurité et la relation entre la dose et l’activité anti-Xa plasmatique avec la daltéparine dans le traitement prophylactique et curatif des thromboses veineuses et artérielles chez 48 patients pédiatriques pédiatriques (32 hommes, 16 femmes ; 31 semaines avant terme jusqu’à 18 ans).

Huit enfants présentant des facteurs de risque de thrombose (obésité, déficit en protéine C, carcinome) ont reçu de la daltéparine pour la prophylaxie d’immobilisation et 2 pour la prophylaxie « à haut risque » après une chirurgie cardiaque (groupe I). Trente-six enfants ont reçu de la daltéparine à visée thérapeutique après des événements thromboemboliques artériels ou veineux (groupes II – IV). Dans le groupe thérapeutique, 8/36 enfants (22 %) ont été traités par la daltéparine pour la prophylaxie de réocclusion après un traitement thrombolytique réussi (groupe II), 5/36 (14 %) après l’échec d’un traitement thrombolytique inférieur par rtPA ou urokinase (groupe III) et 23/36 (64 %) pour un traitement antithrombotique primaire en raison de contre-indications à la thrombolyse (groupe IV).

Dans cette étude, 10 patients ayant reçu de la daltéparine pour la thromboprophylaxie ont eu besoin d’une dose d’entretien de 95 ± 52 U.I./kg par voie sous-cutanée (SC) une fois par jour afin d’atteindre un taux d’anti-Xa de 0,2 à 0,4 U.I./mL sur une durée de 3 à 6 mois. Aucun événement thromboembolique n’est survenu chez les 10 patients recevant de la daltéparine pour la thromboprophylaxie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l'évolution des activités anti-Xa plasmatiques.

Absorption

Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100% ; l’activité plasmatique maximale est observée entre la 4^ème et la 6^ème heure si la dose 200 U.I/kg de daltéparine est administrée en 1 injection par jour.

Distribution

Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie de l'activité anti-Xa est supérieure pour les héparines de bas poids moléculaire, comparativement aux héparines non fractionnées.

Cette demi-vie est de l'ordre de 3 à 4 heures.

Quant à l'activité anti-IIa, elle disparaît plus rapidement du plasma que l'activité anti-Xa avec les héparines de bas poids moléculaire.

Biotransformation

Elle s’effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation, dépolymérisation).

Élimination

L'élimination s'effectue principalement par voie rénale sous forme peu ou pas métabolisée.

Populations à risque

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, la fonction rénale étant physiologiquement diminuée, l’élimination est ralentie.

Il est indispensable d’évaluer systématiquement la fonction rénale des sujets âgés de plus de 75 ans par la formule de Cockroft, avant l’instauration d’un traitement par HBPM (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale avec clairance de la créatinine > 30 mL/min

Il peut être utile dans certains cas de contrôler l’activité anti-Xa circulante pour éliminer un surdosage dans les indications curatives (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la daltéparine administrée deux fois par jour par voie sous-cutanée (SC), mesurée par l’activité anti-Facteur Xa, a été caractérisée chez 89 sujets pédiatriques atteints ou non de cancer provenant de deux études cliniques et de 1 étude observationnelle. La pharmacocinétique (PK) de la daltéparine a été décrite par un modèle à 1 compartiment avec absorption et élimination linéaires et les paramètres PK sont présentés dans le tableau 4. Après correction pour le poids corporel, la clairance (CL/F) diminue avec l’âge, tandis que le volume de distribution à l’état d’équilibre (V_d/F) reste similaire. La demi-vie d’élimination moyenne a augmenté avec l’âge.

Tableau 4 — Paramètres pharmacocinétiques de la daltéparine dans la population pédiatrique

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme sur la base des études de toxicité après administrations répétées, de génotoxicité, de cancérogénèse et de toxicité de la reproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

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6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium

Acide chlorhydrique

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d’ouverture et de dilution n’exclue le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Seringue préremplie avec système de sécurité Needle-Trap : Boîte de 5.

La solution injectable est fournie dans une seringue préremplie unidose (verre de type I) avec un protège-aiguille (caoutchouc), un joint de piston (caoutchouc chlorobutyle), une tige de piston (polystyrène) et un système de sécurité Needle-Trap. Le protège-aiguille peut contenir du latex (voir rubrique 4.4).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Utilisation du système de sécurité Needle-Trap:

Le système de sécurité Needle-Trap consiste en un dispositif de sécurité en plastique rattaché à l’étiquette collée sur la seringue. Il est destiné à éviter les piqûres accidentelles après injection.

Le système de sécurité nécessite pour être activé, les actions suivantes :

· Saisir le bout du système de sécurité en plastique et l’éloigner du capuchon protecteur de l’aiguille.

· Ôter le capuchon protecteur de l’aiguille.

· Injecter selon le protocole habituel.

· Retirer l’aiguille du patient.

· Placer le système de sécurité Needle-Trap en plastique contre une surface dure et stable.

· Faire pivoter avec une main le corps de la seringue vers le haut de manière à introduire l’aiguille dans le dispositif : un clic audible confirme le verrouillage de l’aiguille.

· Plier l’aiguille jusqu’à ce que la seringue excède un angle de 45 degrés avec la surface plane pour la rendre inutilisable de manière irréversible.

· Eliminer la seringue de manière appropriée.

Lorsqu’une dilution à une concentration de 2 500 U.I./mL est nécessaire, FRAGMINE peut être dilué avec des solutions pour perfusion de chlorure de sodium (9 mg/mL) ou de glucose (50 mg/mL) dans des flacons en verre et des récipients en plastique. Voir le tableau des dilutions à la rubrique 4.2.

Il est recommandé qu’une fois diluée, la solution soit utilisée immédiatement (voir rubrique 6.3).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Des instructions complètes pour l’administration de FRAGMINE sont fournies à la rubrique « Instructions destinées à la personne qui administre ce médicament » de la notice.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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PFIZER HOLDING France

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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· 34009 397 435 2 3 : 0,72 mL de solution en seringue pré-remplie (verre de type I) avec système de sécurité Needle-Trap – Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

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Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

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Sans objet.

Liste I.

ANSM - Mis à jour le : 10/12/2024

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie

Daltéparine sodique

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu'est-ce que FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie ?

3. Comment utiliser FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique : Anti-thrombotiques - code ATC : B01AB04.

Ce médicament est un anticoagulant de la famille des héparines dites de «bas poids moléculaire».

FRAGMINE est indiqué chez l’adulte de plus de 18 ans pour :

Le traitement d’une thrombose veineuse existante (caillot dans une veine) et la prévention de la récidive ; ces éléments peuvent être liés au cancer.

FRAGMINE est indiqué chez l’enfant pour :

Le traitement des caillots sanguins dans les veines (thromboembolie veineuse ou TEV) chez les enfants et les adolescents âgés de 1 mois et plus.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie ? Redirection vers le haut de page

N’utilisez jamais FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie :

· si vous êtes allergique à la daltéparine sodique ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS,

· si vous avez déjà eu dans le passé un épisode grave de baisse des plaquettes due à l’héparine (les plaquettes sont des éléments du sang importants pour la coagulation sanguine),

· si vous avez une maladie connue de la coagulation,

· en cas de lésion (interne ou externe) risquant de saigner,

· en cas d’ulcère de l’estomac ou du duodénum,

· en cas d’hémorragie cérébrale,

· lors de la plupart des endocardites (infections du cœur),

· en cas de lésions ou interventions chirurgicales au niveau du système nerveux central, des yeux ou des oreilles,

· si vous avez une insuffisance rénale sévère ,

· en cas d’anesthésie péridurale ou de rachianesthésie ou de ponction lombaire,

· si vous pesez moins de 40 kg.

L’utilisation de FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie est généralement déconseillée :

· dans les premiers jours qui suivent un accident vasculaire cérébral non hémorragique

· si vous avez une insuffisance rénale légère ou modérée,

· si vous êtes enceinte.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie.

· Ne dépassez pas la dose et la durée de traitement indiquées par votre médecin pour éviter la survenue de saignement.

· Dans certains cas, il peut exister un risque particulier de saignement :

o pour les patients âgés (risque accru de complications hémorragiques),

o en cas de poids inférieur à 40 kg,

o en cas de traitement prolongé,

o en cas d’insuffisance rénale,

o en cas d’association à des médicaments majorant le risque hémorragique (voir rubrique Autres médicaments et FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie).

Ces situations peuvent nécessiter une surveillance particulière (examens médicaux et prises de sang éventuelles).

· L’équipe médicale en charge de vos traitements médicamenteux en cours vous indiquera le meilleur moment d’administration de FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie.

· Ce traitement nécessite des prises de sang répétées pour un contrôle régulier du nombre de vos plaquettes (en général deux fois par semaine). En effet, très rarement, il peut survenir au cours du traitement par héparine une baisse importante du nombre de plaquettes. Ceci impose un arrêt de l’héparine et une surveillance accrue car des complications graves peuvent survenir, notamment des thromboses de manière paradoxale.

· Si vous avez ou si vous avez eu une maladie hépatique ou rénale, une hypertension, une maladie de la rétine due à une hypertension ou à un diabète, un ulcère ou une autre lésion susceptible de saigner, si vous présentez des troubles de la coagulation, si vous devez subir une intervention chirurgicale, prévenez votre médecin.

· Ce médicament nécessite une surveillance particulière chez l’enfant.

· NE PAS INJECTER PAR VOIE INTRAMUSCULAIRE.

Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser FRAGMINE si vous êtes allergique ou soupçonnez une allergie potentielle au latex (caoutchouc naturel) ou si le protège-aiguille des seringues préremplies de FRAGMINE sera manipulé par une personne qui a une allergie connue ou potentielle au latex (caoutchouc naturel). Le protège-aiguille des seringues préremplies de FRAGMINE peut contenir du latex (caoutchouc naturel) ce qui peut provoquer des réactions allergiques graves chez les personnes allergiques au latex (caoutchouc naturel).

Enfants et adolescents

FRAGMINE n’est pas utilisé pour les nouveau-nés âgés de moins de 1 mois.

Autres médicaments et FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie

En raison de la survenue possible de saignement, prévenez systématiquement votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants :

· du défibrotide,

· de l’aspirine,

· des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS),

· du dextran 40 (médicament utilisé en réanimation),

· des anticoagulants oraux (anti-vitamines K),

· du cobimétinib,

· des antiagrégants plaquettaires,

· des médicaments thrombolytiques,

· des médicaments pouvant accroître le taux de potassium dans le sang (hyperkaliémiants),

· des glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone).

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Grossesse

FRAGMINE peut être utilisé au cours de la grossesse si votre médecin le juge nécessaire.

L’anesthésie péridurale à l’accouchement est contre indiquée lors d’un traitement par de fortes doses de FRAGMINE.

Allaitement

Votre médecin vous indiquera si vous pouvez allaiter pendant votre traitement.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

FRAGMINE n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie contient du sodium

FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ». Les patients suivant un régime hyposodé et les parents dont les enfants reçoivent le traitement par FRAGMINE peuvent être informés que ces formulations de médicaments sont essentiellement « sans sodium ».

Ce produit peut être préparé avec une solution qui contient du sodium. Informez votre médecin si vous ou votre enfant suivez un régime pauvre en sel (sodium).

3. COMMENT UTILISER FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie ? Redirection vers le haut de page

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Utilisation chez les adultes

Posologie

La dose habituelle est de 200 U.I./kg de poids corporel en une injection quotidienne pendant le premier mois de traitement, puis de 150 U.I./kg de poids corporel en une injection quotidienne pendant le reste du traitement.

Dans tous les cas, la dose maximale quotidienne ne devra pas dépasser 18 000 U.I.

1 mL de FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie correspond environ à 25 000 U.I. anti-Xa de daltéparine sodique.

Mode d’administration

Voie sous-cutanée.

Ne pas injecter par voie intramusculaire.

Fréquence d’administration

1 injection par jour

Durée du traitement

La durée recommandée de traitement est de 6 mois. Elle pourra être adaptée par votre médecin

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Traitement des caillots sanguins dans les veines (thromboembolie veineuse symptomatique — TEV)

Les doses recommandées dépendent du poids corporel et du groupe d’âge de l’enfant et seront calculées par votre médecin. Votre médecin vous conseillera au sujet de la dose individualisée de FRAGMINE en fonction de ces critères. Ne modifiez pas la posologie et le calendrier de traitement sans consulter votre médecin.

Le tableau suivant indique la dose initiale recommandée pour les enfants et les adolescents en fonction de leur âge :

Enfants âgés de 1 mois à moins de 2 ans : 150 U.I./kg deux fois par jour.

Enfants âgés de 2 ans à moins de 8 ans : 125 U.I./kg deux fois par jour.

Enfants âgés de 8 ans à moins de 18 ans : 100 U.I./kg deux fois par jour.

L’effet de FRAGMINE sera surveillé après la dose initiale et l’adaptation ultérieure de la dose sera effectuée à l’aide d’une analyse de sang.

Si vous avez utilisé plus de FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie que vous n’auriez dû

Consultez immédiatement votre médecin, en raison d’un risque de saignement.

Si vous oubliez d’utiliser FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez d’utiliser FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

· Saignements de gravité variable, extériorisés ou non. Il faut avertir immédiatement votre médecin ou l’infirmière ; ils peuvent être favorisés par une lésion risquant de saigner, par une insuffisance rénale ou par certains médicaments pris pendant la même période.

· Hémorragies dans la partie postérieure de l’abdomen ou hémorragies intracrâniennes, certaines pouvant être graves.

· Baisse du nombre de plaquettes dans le sang, qui peut dans certains cas être grave et qu’il importe de signaler immédiatement au médecin traitant (voir rubrique Avertissements et précautions). C’est pourquoi le nombre de plaquettes sera contrôlé régulièrement.

· Possibilité d’élévation asymptomatique et réversible des plaquettes.

· Rares réactions cutanées sévères au point d’injection.

· Chute des cheveux ou des poils.

· Il est fréquent de voir apparaître des hématomes ou de sentir des nodules (« boules ») sous la peau au point d’injection, ce qui peut être plus ou moins douloureux. Ceux-ci disparaîtront spontanément et ne doivent pas faire interrompre le traitement.

· Allergies locales ou générales.

· Risque d’ostéoporose (déminéralisation du squelette entraînant une fragilité osseuse) lors de traitement prolongé.

· Autres effets : élévation du taux sanguin de certaines enzymes du foie, élévation du potassium dans le sang.

· Dans de rares cas, des lésions neurologiques de gravité variable ont été rapportées lors de l’administration de ce type de médicament au cours de certaines anesthésies.

Effets indésirables supplémentaires chez les enfants

Les effets indésirables attendus chez l’enfant semblent être identiques à ceux observés chez l’adulte, cependant il existe peu d’information quant aux possibles effets secondaires à long terme chez l’enfant.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie ? Redirection vers le haut de page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

D'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées de conservation en cours d'utilisation et les conditions préalables à l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement..

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie

· La substance active est :

Daltéparine sodique........................................................................................ 18 000 U.I. anti-Xa

1 mL de FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, correspond environ à 25 000 U.I. anti-Xa de daltéparine sodique.

· Les autres composants sont :

Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique et eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie et contenu de l’emballage extérieur

Solution en seringue pré-remplie (0,72 mL). Boîte de 5.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

PFIZER HOLDING France

23-25, avenue du Docteur Lannelongue

75014 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

PFIZER

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Fabricant

pfizer manufacturing belgium nv

Rijksweg 12

2870 Puurs-SINT-AMANDS

BELGIQUE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

INSTRUCTIONS DESTINEES A LA PERSONNE QUI ADMINISTRE CE MEDICAMENT

Utiliser la présentation adaptée à la dose prescrite.

1 mL de FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 mL, solution injectable en seringue pré-remplie correspond environ à 25 000 U.I. anti-Xa de daltéparine sodique.

Mode et voie d’administration

VOIE SOUS CUTANEE

Ne pas injecter par voie intramusculaire.

Comment injecter FRAGMINE

FRAGMINE est administré sous la peau (par voie sous-cutanée). Cette rubrique de la notice explique comment vous devez injecter FRAGMINE à vous-même ou à votre enfant. Vous ne devez suivre ces instructions qu’après avoir été formé(e) par votre médecin. Si vous n’êtes pas sûr(e) de ce que vous devez faire, parlez-en immédiatement à votre médecin. Vous devez injecter (ou administrer) la dose de FRAGMINE aux moments recommandés par votre médecin.

Lorsqu’une dilution est nécessaire avant d’administrer FRAGMINE aux enfants, elle doit être effectuée par un professionnel de santé. Vous devez suivre les instructions de votre médecin sur la manière d’injecter et le moment auquel il faut injecter le médicament dilué qui vous est fourni.

Veuillez suivre les étapes expliquées ci-dessous

Etape 1 : la façon de préparer votre seringue pour l’injection dépendra de la présentation spécifique de FRAGMINE que vous allez utiliser.

Si vous utilisez une seringue préremplie avec système de sécurité Needle-Trap :

Le système de sécurité Needle-Trap est spécialement conçu pour aider à prévenir les accidents d’aiguille après la bonne utilisation de FRAGMINE. Il s’agit d’un dispositif de sécurité en plastique fixé sur l’étiquette collée à la seringue. Il est utilisé pour éviter les piqûres accidentelles après la bonne injection de FRAGMINE. Le Needle-Trap se compose d’une languette en plastique (pince) parallèle au long de l’aiguille, fermement attaché à l’étiquette sur le corps de la seringue.

Le système de sécurité nécessite les actions suivantes pour être activé : Prenez la seringue, saisissez la pointe du récupérateur d’aiguille en plastique et pliez-le pour l’éloigner de la protection (voir figure 1).

Figure 1

Retirez le capuchon en caoutchouc gris en le tirant tout droit (voir figure 2)

Figure 2

Vous remarquerez une bulle d’air dans la seringue. Elle est censée être là et vous pouvez simplement l’ignorer. Il est important de ne pas appuyer sur le piston tout de suite car une partie du médicament pourrait être perdue. La bulle d’air dans les seringues jetables ne doit pas être expulsée avant l’injection, car cela peut entrainer une perte de médicament et donc une diminution de la dose.

Le flacon doit être utilisé avec des aiguilles de très fin calibre (au maximum 0,5 mm de diamètre).

Vous êtes maintenant prêt(e) à effectuer l’injection. Passez à l’étape 2.

Etape 2 : choix et préparation de la zone d’injection sous-cutanée

Si vous injectez FRAGMINE à un adulte ou à vous-même, l’injection doit être réalisée, de préférence en position allongée, dans le tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, tantôt à droite, tantôt à gauche.

Si vous injectez FRAGMINE à un enfant, choisissez l’un des sites d’injection recommandés ci-dessous (voir les zones ombragées à la figure 3) :

Zone en forme de « U » autour du nombril.

Côté de la partie médiane des cuisses.

Figure 3

· Utilisez un site d’injection différent à chaque administration d’une dose.

· N’effectuez pas l’injection dans des zones où la peau est sensible, meurtrie, rouge ou dure. Evitez les zones présentant des cicatrices.

· Si vous ou l’enfant souffrez de psoriasis, n’injectez pas directement dans des plaques de peau surélevées, épaisses, rouges ou squameuses (« lésions cutanées de psoriasis »).

· Lavez-vous les mains et séchez-les.

· Nettoyez le site d’injection avec un nouveau tampon imbibé d’alcool, en effectuant un mouvement circulaire. Laissez la peau sécher complètement. Ne touchez plus cette zone avant d’effectuer l’injection.

Etape 3 : adopter la bonne position

Vous ou votre enfant devez être assis(e) ou allongé(e) pour l’administration d’une injection sous-cutanée. Si vous effectuez une auto-injection, mettez-vous dans une position assise confortable où vous pouvez voir votre ventre (voir figure 4).

Figure 4

Etape 4 :

Avec le pouce et l’index, soulevez un pli cutané d’une main. De l’autre main, tenez la seringue comme un crayon. Ce sera le site d’injection.

Etape 5 :

Si vous injectez FRAGMINE à un adulte ou à vous-même, tenez la seringue au-dessus de la peau pliée en la maintenant à angle droit (c’est-à-dire verticalement, comme indiqué sur le schéma, et non en biais). Insérez l’aiguille dans la peau jusqu’à ce que l’aiguille soit complètement insérée (voir figure 5).

Figure 5

Si vous injectez FRAGMINE à un enfant, enfoncez l’aiguille jusqu’au bout dans la peau d’un mouvement bref et rapide, selon un angle compris entre 45° et 90° (voir figure 6).

Figure 6

Etape 6 :

Poussez le piston à fond, à un rythme lent et régulier, pour administrer la dose appropriée. Continuez à pincer le pli cutané pendant l’injection, puis relâchez le pli cutané et retirez l’aiguille.

S’il y a un écoulement de sang au site d’injection, exercez une légère pression. Ne frottez pas le site d’injection, car cela pourrait favoriser la formation d’un hématome.

Pressez un tampon de coton sur le site d’injection pendant 10 secondes. Un léger saignement peut se produire. Ne frottez pas le site d’injection. Vous pouvez placer un pansement sur le site d’injection.

Etape 7 : Si votre seringue a un Needle-Trap, activez le Needle-Trap

Placez le dispositif de protection en plastique contre une surface dure et stable et, d’une main, faites pivoter le corps de la seringue vers le haut de manière à introduire l’aiguille dans le dispositif de protection. Un clic audible confirme le verrouillage de l’aiguille dans le dispositif.

Continuez à plier l’aiguille jusqu’à ce que la seringue excède un angle de 45 degrés avec la surface plane pour la rendre inutilisable de manière irréversible.

Etape 8 :

Jetez la seringue et l’aiguille dans un récipient pour objets pointus ou tranchants. Gardez votre récipient pour objets pointus ou tranchants hors de portée des autres personnes. Lorsque le récipient pour objets pointus ou tranchants est presque plein, jetez-le en suivant les instructions ou parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère.