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HEXASTAT, gélule - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 01/12/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

HEXASTAT, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Altrétamine.......................................................................................................................... 100 mg

Pour une gélule

Excipient(s) à effet notoire : Amidon de blé (gluten), lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Gélule

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

HEXASTAT est indiqué en traitement de 2ème ligne du cancer de l’ovaire et du cancer bronchique à petites cellules.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

La dose totale quotidienne doit être répartie en 2 à 3 prises données après les repas et avant le coucher.

En fonction de l’indication, de l’état du malade et des renseignements fournis par la surveillance hématologique et clinique, les posologies moyennes sont les suivantes :

· En monothérapie, la dose habituelle est de 260 mg/m2 par jour, pendant 14 à 21 jours consécutifs. A répéter tous les 28 jours.

· En cas d’association, la dose indiquée en monothérapie peut être diminuée en fonction de l’association avec un ou plusieurs cytostatiques ou cytolytiques, habituellement 150 mg/m2/j pendant 8 à 14 jours. A répéter tous les 28 jours.

Population pédiatrique

Sans objet.

Mode d’administration

Voie orale

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Ce médicament est contre-indiqué en cas de :

· Grossesse et allaitement.

· Hypersensibilité ou intolérance au gluten, en raison de la présence d’amidon de blé (gluten).

· Association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

· Association avec la phénytoïne à visée prophylactique (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

· Pratiquer systématiquement avant chaque cycle une numération formule sanguine pour rechercher une atteinte éventuelle de la fonction hématopoïétique de la moelle osseuse. Si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3 et/ou si le nombre de plaquettes est compris entre 75000 et 100 000/mm3, il faut retarder le traitement jusqu'à normalisation de ces paramètres et surveiller le malade.

· Les gélules d'HEXASTAT ne doivent pas être ouvertes. En effet, la poudre contenue dans les gélules est irritante et ne peut être manipulée qu'avec précaution ; il faut éviter tout contact avec les muqueuses. L'administration simultanée d'antiémétiques est indiquée afin de réduire les risques de nausées et vomissements.

· En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou d'un déficit en lactase.

Population pédiatrique

Sans objet.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Associations contre-indiquées

+ Phénytoïne à visée prophylactique décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate :

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.

+ Vaccin antiamarile :

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) :

Risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Selon des données cliniques limitées, il n'est pas recommandé d'utiliser conjointement l'altrétamine avec la pyridoxine, en raison d'un risque de diminution de l'efficacité du cytotoxique et ce, malgré une diminution de sa neurotoxicité.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Phénytoïne, en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate :

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique. Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine (et, par extrapolation, tacrolimus) décrit pour doxorubicine, étoposide :

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Communes à tous les cytotoxiques :

Anticoagulants oraux : en raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de HEXASTAT lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Ce médicament est contre-indiqué au cours de la grossesse.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel de l'altrétamine n'est pas connu. En raison de la possible toxicité de ce médicament pour le nouveau-né allaité, l'allaitement est contre-indiqué en cas de traitement de la mère par HEXASTAT.

Fertilité

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

HEXASTAT n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, sauf quand le patient montre des symptômes d’une neurotoxicité (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

· Toxicité hématologique habituellement modérée : thrombopénie, granulopénie, anémie.

· Toxicité neurologique possible (en cas de traitement prolongé), mais réversible : neuropathies périphériques sensitives et motrices, manifestations centrales (confusion, agitation, dépression, hallucination),

· Intolérance digestive à type de nausées, vomissements, perte d'appétit, et occasionnellement diarrhée,

· Réactions cutanées possibles (rash, prurit, lésions eczémateuses),

· Cystites,

· Aménorrhée, azoospermie.

Population pédiatrique

Sans objet.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Jusqu'à présent, aucun cas de surdosage aigu n'a été rapporté. En cas de surdosage, on doit s'attendre à une exagération des effets secondaires. On pratiquera quotidiennement une numération formule sanguine pour guider d'éventuels gestes symptomatiques.

Population pédiatrique

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANTINEOPLASIQUES, code ATC : L01XX03

Mécanisme d’action

Le mécanisme d'action de l'altrétamine n'est pas précisément déterminé. L'activation métabolique préalable de l'altrétamine est nécessaire pour induire une cytotoxicité. Les métabolites de l'altrétamine se lient notamment à l'ADN par des liaisons covalentes.

Effets pharmacodynamiques

Sans objet.

Efficacité et sécurité clinique

Sans objet.

Population pédiatrique

Sans objet.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

La cinétique de l'altrétamine a été déterminée chez des patientes présentant un cancer de l'ovaire avancé. Après administration orale de doses de 120 à 300 mg/m2 les pics plasmatiques sont atteints entre 0.5 et 4 heures.

Distribution

Les concentrations maximales atteintes ne sont pas proportionnelles à la dose administrée et varient de 0.2 à 20.8 mg/l.

L'altrétamine et ses métabolites, pentaméthylmélamine et tétraméthylmélamine, se lient respectivement à 94%, 75% et 50% aux protéines plasmatiques.

L'altrétamine se concentre essentiellement dans les tissus à composante lipidique.

Biotransformation

L'altrétamine est métabolisée par les cytochromes P450 essentiellement en dérivés N-methylé éliminés par le rein.

Élimination

Le temps de demi-vie d'élimination est compris entre 2.3 et 10.2 heures.

Après administration orale de 14C altrétamine (4 mg/kg), chez 2 patients, on a constaté que le pic de radioactivité se situe à 1 heure après l'administration et que la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 13 heures. On retrouve 61% de la radioactivité administrée dans les urines de 24 heures et 89% dans les urines de 72 heures. 48 heures après l'administration on retrouve 0.1 % dans les fèces.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Après administration intrapéritonéale chez la souris de 14C altrétamine, le produit se distribue rapidement dans les différents organes, atteignant un maximum à 30 minutes. Les organes excréteurs (foie et reins) ainsi que l'intestin grêle montrent de fortes concentrations de radioactivité alors que de faibles concentrations sont retrouvées dans les autres organes y compris le cerveau.

Le potentiel carcinogène de HEXASTAT n'a pas été déterminé chez l'animal, mais des produits de mécanisme d'action similaire se sont révélés carcinogènes. L'altrétamine est faiblement mutagène sur la souche TA100 de Salmonella typhimurium.

HEXASTAT administré à des rats femelles pendant les 14 jours précédant la fécondation et durant la gestation n'entraîne pas de modification de la fertilité mais diminue la survie postnatale à la dose de 120 mg/m2/jour et est embryolétal à 240 mg/m2/jour.

L'administration d'altrétamine à la dose de 120 mg/m2/jour chez le rat mâle pendant 60 jours avant l'accouplement, entraîne une atrophie testiculaire, une diminution de la fertilité et un possible effet dominant létal. Les rats mâles traités par l'altrétamine à la dose de 450 mg/m2/jour pendant 10 jours présentent une diminution de la spermatogenèse, une atrophie des testicules, des vésicules séminales et de la prostate.

Le traitement de rats à des doses ≥ 60 mg/m2/jour pendant 60 jours induit une augmentation significative du glucose plasmatique accompagnée de modifications morphologiques des cellules pancréatiques (vacuolisation).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Lactose, amidon de blé, talc, stéarate de magnésium, carboxyméthyl fécule sodique.

Enveloppe de la gélule : gélatine, érythrosine (E127), indigocarmin (E132).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

25, 30, 100 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC/PVDC).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Utilisation dans la population pédiatrique

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

LABORATOIRES DELBERT

3, VILLA POIRIER

75015 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 322 474-0 : 25 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC/PVDC).

· 34009 322 475-7 : 30 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC/PVDC).

· 34009 322 476-3 : 100 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

Date de première autorisation : 26 août 1979

Date de dernier renouvellement : 01 Janvier 2014

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

13 avril 2017

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie, en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.


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