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LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE 500 mg, comprimé pelliculé sécable - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 12/01/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE 500 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de lévofloxacine correspondant à 512,46 mg de lévofloxacine hémihydratée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé rose, en forme de gélule, biconvexe, avec barre de cassure sur les deux faces. Inscriptions « L » et « V » gravées de part et d'autre de la barre de cassure sur l'une des faces.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE est indiqué chez les adultes pour le traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· Sinusites aiguës bactériennes.

· Exacerbations aiguës de bronchite chronique.

· Pneumonies communautaires.

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous.

Pour les infections mentionnées ci-dessus, LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE ne doit être utilisé que lorsque les antibiotiques recommandés dans les traitements initiaux de ces infections, sont jugés inappropriés.

· Pyélonéphrites et infections urinaires compliquées (voir rubrique 4.4).

· Prostatites chroniques bactériennes.

· Cystites non compliquées (voir rubrique 4.4).

· Maladie du charbon : prophylaxie post-exposition et traitement curatif (voir rubrique 4.4).

LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE peut également être utilisé en relais d'un traitement intraveineux initial de lévofloxacine chez les patients ayant montré une amélioration de leur état.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Les comprimés de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE 500 mg, comprimé pelliculé sécable sont administrés une ou deux fois par jour. La posologie dépend du type et de la gravité de l’infection, et de la sensibilité du germe en cause.

Durée du traitement

La durée du traitement varie en fonction du cours de la maladie (voir le tableau ci-dessous).

Comme avec les traitements antibiotiques en général, l’administration de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE doit être poursuivie pendant un minimum de 48 ou 72 heures après que le patient soit devenu afébrile ou après avoir obtenu la preuve de l’éradication bactérienne.

Les recommandations posologiques suivantes peuvent être données pour LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE :

Posologie chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 50 ml/min)

Indication

Posologie quotidienne

(selon la gravité)

Durée du traitement

(selon la gravité)

Sinusites aiguës bactériennes

500 mg une fois par jour

10 - 14 jours

Exacerbations aiguës bactériennes de bronchite chronique

500 mg une fois par jour

7 - 10 jours

Pneumonies communautaires

500 mg une ou deux fois par jour

7 - 14 jours

Pyélonéphrites

500 mg une fois par jour

7 - 10 jours

Infections urinaires compliquées

500 mg une fois par jour

7 - 14 jours

Cystites non compliquées

250 mg une fois par jour

3 jours

Prostatites chroniques bactériennes

500 mg une fois par jour

28 jours

Infections compliquées de la peau et des tissus mous

500 mg une ou deux fois par jour

7 - 14 jours

Maladie du charbon

500 mg une fois par jour

8 semaines

Populations particulières

Insuffisance rénale (clairance de la créatinine £ 50 ml/min)

Clairance de la créatinine

Posologie

250 mg/24 h

500 mg/24 h

500 mg/12 h

Dose initiale : 250 mg

Dose initiale : 500 mg

Dose initiale : 500 mg

50 - 20 ml/min

puis : 125 mg/24 h

puis : 250 mg/24 h

puis : 250 mg/12 h

19 - 10 ml/min

puis : 125 mg/48 h

puis : 125 mg/24 h

puis : 125 mg/12 h

< 10 ml/min (y compris hémodialyse et DPCA) 1

puis : 125 mg/48 h

puis : 125 mg/24 h

puis : 125 mg/24 h

1 Aucune dose supplémentaire n’est nécessaire après hémodialyse ou dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire étant donné que la lévofloxacine n’est pas métabolisée significativement par le foie et est principalement excrétée par les reins.

Population âgée

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez la personne âgée, autre que celle dépendant de la fonction rénale (voir rubrique 4.4 « Tendinites et ruptures de tendons » et « Allongement de l’intervalle QT »).

Population pédiatrique

La lévofloxacine est contre-indiquée chez les enfants et les adolescents qui n’ont pas achevé leur croissance (voir rubrique 4.3).

Mode d’administration

Les comprimés de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE doivent être avalés sans les croquer et avec une quantité suffisante de liquide. Ils peuvent être divisés au niveau de la barre de cassure pour adapter la dose. Les comprimés peuvent être pris pendant ou entre les repas. Les comprimés de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE doivent être pris au moins deux heures avant ou après les sels de fer, les sels de zinc, les antiacides contenant du magnésium ou de l’aluminium, ou la didanosine (seulement les formulations de didanosine avec des substances tampons contenant de l’aluminium ou du magnésium), et l’administration de sucralfate, étant donné la survenue possible d’une diminution de l’absorption (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Les comprimés de lévofloxacine ne doivent pas être utilisés :

· chez les patients hypersensibles à la lévofloxacine ou à toute autre quinolone, ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1,

· chez les patients épileptiques,

· chez les patients ayant des antécédents de tendinopathies liées à l’administration de fluoroquinolones,

· chez les enfants ou les adolescents n’ayant pas achevé leur croissance (âgés de moins de 18 ans),

· pendant la grossesse,

· chez les femmes qui allaitent.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM)

Les Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdent souvent une co-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine. En conséquence, la lévofloxacine est déconseillée dans le traitement des infections à SARM connues ou suspectées à moins que les résultats bactériologiques n’aient confirmé la sensibilité de la bactérie à la lévofloxacine (et que les antibiotiques habituellement recommandés dans le traitement des infections à SARM soient jugés inappropriés).

La lévofloxacine peut être utilisée dans le traitement des sinusites aiguës bactériennes et dans les exacerbations aiguës de bronchite chronique lorsque ces infections ont été correctement diagnostiquées.

La résistance d’Escherichia coli aux fluoroquinolones - pathogène le plus fréquemment responsable des infections urinaires - varie au sein de l’Union Européenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération la prévalence locale de la résistance d’E. coli aux fluoroquinolones.

Maladie du charbon : L’utilisation chez l’Homme se base sur les données de sensibilité in vitro de Bacillus anthracis, sur les données expérimentales animales ainsi que sur des données limitées chez l’Homme. Le médecin en charge du traitement doit se référer aux recommandations nationales et/ou internationales concernant le traitement de la maladie du charbon.

Tendinites et ruptures de tendons

Dans de rares cas, il peut se produire une tendinite. Celle-ci affecte le plus fréquemment le tendon d’Achille et peut entraîner une rupture tendineuse. Une tendinite et une rupture de tendon, parfois bilatérales, peuvent survenir dès les premières 48 heures d’un traitement par lévofloxacine et ont été rapportées jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Le risque de tendinite et de rupture tendineuse est accru chez les patients âgés de plus de 60 ans, chez les patients recevant des doses quotidiennes de 1000 mg et chez les patients sous corticoïdes. La dose quotidienne doit être adaptée chez les patients âgés en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Il est donc nécessaire de placer ces patients sous surveillance étroite si LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE leur est prescrit. Tous les patients doivent consulter leur médecin s’ils présentent des symptômes de tendinite. Si celui-ci soupçonne un cas de tendinite, le traitement par LEVOFLOXACIN ACCORD HEALTHCARE doit être immédiatement interrompu, et un traitement approprié (par ex., l’immobilisation) doit être instauré pour soulager le tendon affecté (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Diarrhée associée à Clostridium difficile

L’apparition de diarrhées, en particulier si elles sont sévères, persistantes et/ou sanguinolentes, pendant ou après le traitement par LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE (même plusieurs semaines après le traitement), peut être le signe d’une diarrhée symptomatique de la maladie associée à Clostridium difficile (DACD). La sévérité de la DACD peut varier d’une forme légère jusqu’à la mise en jeu du pronostic vital, la forme la plus sévère étant la colite pseudomembraneuse (voir la rubrique 4.8). Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients développant une diarrhée grave pendant ou après le traitement par lévofloxacine. Si une DACD est suspectée ou confirmée, le traitement par LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié doit être instauré sans retard. Les médicaments, qui inhibent le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation clinique.

Patients prédisposés aux crises convulsives

Les quinolones peuvent abaisser le seuil épileptogène et peuvent déclencher des crises convulsives. LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d’épilepsie (voir rubrique 4.3) et, comme avec les autres quinolones, doit être utilisé avec une prudence extrême chez les patients prédisposés aux crises convulsives ou sous traitement concomitant par des substances actives abaissant le seuil épileptogèneique, telles que la théophylline (voir rubrique 4.5). En cas de crises convulsives (voir rubrique 4.8), le traitement par la lévofloxacine doit être interrompu.

Patients présentant un déficit en G-6-phosphate déshydrogénase

Les patients ayant un déficit latent ou avéré en glucose-6-phosphate déshydrogénase peuvent être sujets à des réactions hémolytiques lorsqu’ils sont traités par des quinolones. Par conséquent, si la lévofloxacine doit être utilisée chez ces patients, la survenue potentielle d’une hémolyse est à surveiller.

Insuffisants rénaux

Étant donné que la lévofloxacine est excrétée principalement par les reins, la dose de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE doit être adaptée chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).

Réactions d’hypersensibilité

La lévofloxacine peut parfois provoquer des réactions d’hypersensibilité graves et potentiellement mortelles (par ex., allant de l’angiœdème au choc anaphylactique), après l’administration de la dose initiale (voir rubrique 4.8). Les patients affectés doivent arrêter leur traitement immédiatement et contacter leur médecin ou un médecin urgentiste, qui instaurera les mesures d’urgence appropriées.

Réactions bulleuses graves

Des cas de réactions cutanées bulleuses sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson ou la nécrolyse épidermique toxique ont été rapportées avec la lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin avant de continuer le traitement si surviennent des réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses.

Troubles de la glycémie

Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluant à la fois hypoglycémie et hyperglycémie, ont été rapportés, généralement chez des patients diabétiques recevant un traitement concomitant par un hypoglycémiant oral (par exemple glibenclamide) ou par insuline. Des cas de coma hypoglycémique ont été rapportés. Chez les patients diabétiques, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée (voir rubrique 4.8).

Prévention de la photosensibilisation

Des réactions de photosensibilité ont été rapportées avec la lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Il est recommandé aux patients de ne pas s’exposer inutilement à une lumière solaire forte ou à des rayons UV artificiels (par exemple lampe à bronzer, solarium) pendant le traitement et dans les 48 heures suivant l’arrêt du traitement afin d’éviter une photosensibilisation.

Patients traités par antivitamines K

En raison de la possibilité d’augmentation des résultats aux tests de coagulation (PT/INR) et/ou des saignements chez les patients traités par la lévofloxacine en association avec un antagoniste de la vitamine K (par ex., la warfarine), il convient de surveiller les tests de coagulation lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante (voir rubrique 4.5).

Réactions psychotiques

Des cas de réactions psychotiques ont été rapportés chez des patients recevant des quinolones, dont la lévofloxacine. Dans de très rares cas, ces réactions ont évolué vers des pensées suicidaires et un comportement mettant sa propre vie en danger, et ce, parfois, après une seule dose de lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Si le patient développait ces réactions, la lévofloxacine devrait être interrompue et les mesures appropriées instaurées. La prudence est recommandée si la lévofloxacine doit être utilisée chez des patients psychotiques ou chez des patients ayant des antécédents de maladie psychiatrique.

Allongement de l’intervalle QT

Il convient de faire usage de prudence lors de l’utilisation des fluoroquinolones, et notamment de la lévofloxacine, chez des patients ayant des facteurs de risque connus d’allongement de l’intervalle QT tels que, par exemple :

· syndrome du QT long congénital,

· utilisation concomitante de médicaments qui sont connus pour allonger l’intervalle QT (par ex., antiarythmiques de Classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques),

· déséquilibre électrolytique non corrigé (par ex., hypokaliémie, hypomagnésémie),

· maladie cardiaque (par ex., insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, bradycardie).

Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles aux traitements allongeant l’intervalle QTc. Par conséquent, la prudence est recommandée lors d’un traitement par fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, dans ces populations. (Voir rubrique 4.2 Personnes âgées, rubrique 4.5, rubrique 4.8, rubrique 4.9).

Neuropathie périphérique

Des neuropathies périphériques sensitives et sensitivo-motrices ont été rapportées chez des patients recevant des fluoroquinolones, dont la lévofloxacine. Elles peuvent survenir rapidement (voir rubrique 4.8). La lévofloxacine doit être arrêtée si le patient présente des symptômes de neuropathie afin de prévenir l‘évolution vers une atteinte irréversible.

Affections hépatobiliaires

Des cas de nécrose hépatique, pouvant aller jusqu’à une insuffisance hépatique mortelle, ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalement chez des patients souffrant de maladies graves sous-jacentes, par ex., la septicémie (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être avertis d’interrompre leur traitement et de contacter leur médecin en cas d’apparition de signes et symptômes d’une maladie hépatique tels que : anorexie, jaunisse, urine foncée, prurit ou sensibilité abdominale.

Exacerbation d’une myasthénie

Les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, ont une activité de blocage neuromusculaire et peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez les patients atteints de myasthénie. Des effets indésirables graves, notamment des décès et le recours à une assistance respiratoire, rapportés depuis la mise sur le marché des fluoroquinolones ont été associés à leur utilisation chez des patients atteints de myasthénie. La lévofloxacine est déconseillée chez les patients ayant des antécédents connus de myasthénie.

Troubles de la vision

En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestation oculaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement (voir rubriques 4.7 et 4.8).

Infections secondaires

L’utilisation de la lévofloxacine, en particulier si elle est prolongée, peut favoriser la croissance de souches non sensibles. Si une infection secondaire survient pendant le traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Interférence avec les examens biologiques

Chez les patients traités par lévofloxacine, la recherche d’opiacés dans les urines peut donner des résultats faussement positifs. Il peut être nécessaire de confirmer la présence d’opiacés par une méthode de détection plus spécifique.

La lévofloxacine peut inhiber la croissance de Mycobacterium tuberculosis et peut donc donner des résultats faussement négatifs dans le diagnostic bactériologique de la tuberculose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Effets d’autres médicaments sur LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE

Sels de fer, sels de zinc, antiacides contenant du magnésium ou de l’aluminium, didanosine

L’absorption de la lévofloxacine est significativement réduite lorsque des sels de fer, ou des antiacides contenants du magnésium ou de l’aluminium, ou la didanosine (seulement les formulations de didanosine avec des substances tampons contenant de l’aluminium ou du magnésium) sont administrés en même temps que les comprimés de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE. L’administration concomitante de fluoroquinolones avec des multivitamines contenant du zinc semble réduire leur absorption orale. Il est recommandé que les préparations contenant des cations divalents ou trivalents, tels que les sels de fer, les sels de zinc, ou les antiacides contenant du magnésium ou de l’aluminium, ou la didanosine (seulement les formulations de didanosine avec des substances tampons contenant de l’aluminium ou du magnésium) ne soient pas administrés dans les 2 heures avant ou après l’administration des comprimés LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE (voir rubrique 4.2). Les sels de calcium ont un effet minime sur l’absorption orale de la lévofloxacine.

Sucralfate

La biodisponibilité des comprimés de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE est significativement réduite lorsque ceux-ci sont administrés en même temps que le sucralfate. Si le patient doit recevoir en même temps du sucralfate et du LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE, il est préférable d’administrer le sucralfate 2 heures après l’administration du comprimé de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE (voir rubrique 4.2).

Théophylline, fenbufène ou médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens comparables

Aucune interaction pharmacocinétique de la lévofloxacine avec la théophylline n’a été trouvée dans une étude clinique. Cependant, un abaissement notable du seuil épileptogène peut survenir lorsque des quinolones sont administrées en même temps que la théophylline, des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ou d’autres médicaments abaissant le seuil épileptogène.

Les concentrations de lévofloxacine étaient d’environ 13 % supérieures en présence de fenbufène que lorsqu’elle était administrée seule.

Probénécide et cimétidine

Le probénécide et la cimétidine ont eu un effet statistiquement significatif sur l’élimination de la lévofloxacine. La clairance rénale de la lévofloxacine était diminuée en présence de cimétidine (24 %) ou de probénécide (34 %). Ceci s’explique par le fait que ces deux médicaments sont capables de bloquer la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine. Toutefois, aux doses testées dans l’étude, les différences statistiquement significatives des paramètres cinétiques n’ont probablement pas de pertinence clinique.

Il faut être prudent lorsque la lévofloxacine est co-administrée avec des médicaments qui affectent la sécrétion tubulaire rénale, tels que le probénécide et la cimétidine, en particulier chez les patients insuffisants rénaux.

Autres informations pertinentes

Les études de pharmacologie clinique ont montré que la pharmacocinétique de la lévofloxacine n’était pas significativement affectée d’un point de vue clinique lorsqu’elle était administrée en même temps que les médicaments suivants : carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide, ranitidine.

Effets de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE sur d’autres médicaments

Ciclosporine

La demi-vie de la ciclosporine était augmentée de 33 % lorsqu’elle était co-administrée avec la lévofloxacine.

Antivitamines K

Une augmentation des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou des saignements, qui peuvent être sévères, ont été rapportés chez les patients traités par lévofloxacine en association avec un antivitamine K (par exemple, la warfarine). En conséquence, les tests de coagulation doivent être surveillés chez les patients traités par les antivitamines K (voir rubrique 4.4).

Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT

La lévofloxacine, comme d’autres fluoroquinolones, doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques) (voir rubrique 4.4 Allongement de l’intervalle QT).

Autres informations pertinentes

Dans une étude d’interactions pharmacocinétiques, la lévofloxacine n’affectait pas la pharmacocinétique de la théophylline (qui est un substrat test pour le CYP1A2), indiquant que la lévofloxacine n’est pas un inhibiteur du CYP1A2.

Autres formes d’interactions

Alimentation

Il n’existe pas d’interaction cliniquement significative avec les aliments. Les comprimés de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE peuvent donc être administrés sans tenir compte de l’alimentation.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de la lévofloxacine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).

Cependant, en l’absence de donnée chez l’Homme et en raison d’un risque de lésion du cartilage des articulations portantes de l’organisme en croissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, la lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Allaitement

LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de la lévofloxacine dans le lait maternel ; cependant d’autres fluoroquinolones sont excrétées dans le lait maternel. En l’absence de donnée chez l’Homme et en raison d’un risque de lésion du cartilage des articulations portantes de l’organisme en croissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, la lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez les femmes qui allaitent (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Fertilité

La lévofloxacine n’a pas perturbé la fertilité ou les performances de reproduction chez les rats.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Certains effets indésirables (par exemple, les étourdissements/vertiges, la somnolence, les troubles visuels) peuvent altérer la capacité du patient à se concentrer et à réagir, et ainsi peuvent constituer un risque dans les situations où ces capacités sont d’une importance particulière (par exemple, la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines).

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les informations présentées ci-dessous sont basées sur les données d’études cliniques menées sur plus de 8 300 patients et sur une l’expérience étendue acquise depuis la mise sur le marché.

Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Classe de systèmes d’organes

Fréquent

(≥ 1/100

à < 1/10)

Peu fréquent

(≥ 1/1 000

à < 1/100)

Rare

(≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Infections et infestations

Infections fongiques dont infections à Candida

Résistance du pathogène

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucopénie

Éosinophilie

Thrombopénie

Neutropénie

Pancytopénie

Agranulocytose

Anémie hémolytique

Affections du système immunitaire

Angioœdème

Hypersensibilité
(voir rubrique 4.4)

Choc anaphylactique a

Choc anaphylactoïde a
(voir rubrique 4.4)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Hypoglycémie en particulier chez les patients diabétiques
(voir rubrique 4.4)

Hyperglycémie

Coma hypoglycémique
(voir rubrique 4.4)

Affections psychiatriques

Insomnie

Anxiété

État confusionnel

Nervosité

Réactions psychotiques (par exemple hallucinations, paranoïa)

Dépression

Agitation

Rêves anormaux

Cauchemars

Troubles psychotiques avec comportements d’auto-agression, notamment idées suicidaires ou tentatives de suicide (voir rubrique 4.4)

Affections du système nerveux

Céphalées

Sensations vertigineuses

Somnolence

Tremblements

Dysgueusie

Convulsions (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Paresthésies

Neuropathie sensitive périphérique (voir rubrique 4.4)

Neuropathie sensitivomotrice périphérique (voir rubrique 4.4)

Parosmie dont anosmie

Dyskinésie

Trouble extrapyramidal

Agueusie

Syncope

Hypertension intra-crânienne bénigne

Affections oculaires

Troubles de la vision tels que vision floue (voir rubrique 4.4)

Perte de vision transitoire (voir rubrique 4.4)

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Vertiges

Acouphènes

Perte de l’audition

Altération de l’audition

Affections cardiaques

Tachycardie,

Palpitations

Tachycardie ventriculaire qui peut entraîner un arrêt cardiaque

Arythmie ventriculaire et torsade de pointes (rapportées principalement chez les patients ayant des facteurs de risques d’allongement de l’intervalle QT), allongement de l’intervalle QT confirmé à l’électrocardiogramme (voir rubriques 4.4 et 4.9)

Affections vasculaires

Hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

Bronchospasme

Pneumopathie allergique

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

Vomissements

Nausées

Douleurs abdominales

Dyspepsie

Flatulences

Constipation

Diarrhée - hémorragique qui dans de très rares cas peut être évocatrice d’une entérocolite, notamment d’une colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.4)

Pancréatite

Affections hépatobiliaires

Élévation des enzymes hépatiques (ALAT/ASAT, phosphatases alcalines, Gamma GT)

Élévation de la bilirubine sanguine

Ictère et atteinte hépatique sévère, dont des cas fatals d’insuffisance hépatique aiguë, principalement chez les patients atteints de maladies sous-jacentes graves (voir rubrique 4.4)

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané b

Eruption cutanée

Prurit

Urticaire

Hyperhydrose

Nécrolyse épidermique toxique

Syndrome de Stevens-Johnson

Érythème polymorphe

Réactions de photosensibilité (voir rubrique 4.4)

Vascularite leucocytoclasique

Stomatite

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgies

Myalgies

Affections des tendons (voir rubriques 4.3 et 4.4) notamment tendinites (par exemple du tendon d’Achille)

Faiblesse musculaire pouvant être d’une importance particulière chez les patients atteints de myasthénie (voir rubrique 4.4)

Rhabdomyolyse

Ruptures de tendon (par exemple du tendon d’Achille) (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Rupture ligamentaire

Rupture musculaire

Arthrites

Affections du rein et des voies urinaires

Augmentation de la créatininémie

Insuffisance rénale aiguë (par exemple, pour cause de néphrite interstitielle)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie

Fièvre

Douleurs (notamment douleurs dans le dos, la poitrine et les extrémités)

a Les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes peuvent parfois survenir dès la première dose

b Les réactions cutanéo-muqueuses peuvent parfois survenir dès la première dose

Les autres effets indésirables qui ont été associés à l’administration de fluoroquinolones sont notamment :

· des crises de porphyrie chez les patients atteints de porphyrie

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Les études de toxicité réalisées chez l’animal ou les études de pharmacologie clinique menées avec des doses suprathérapeutiques montrent que les signes les plus importants auxquels on peut s’attendre après un surdosage aigu de lévofloxacine sont des symptômes affectant le système nerveux central, tels que confusion mentale, étourdissements, altération du degré de conscience et crises d’épilepsie, des augmentations de l’intervalle QT, ainsi que des réactions gastro-intestinales telles que des nausées et des érosions des muqueuses.

Des effets sur le SNC, dont un état confusionnel, des convulsions, des hallucinations et des tremblements ont été rapportés depuis la commercialisation du médicament.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en œuvre. Une surveillance de l’ECG doit être effectuée en raison d’un possible allongement de l’intervalle QT. Des antiacides peuvent être utilisés pour protéger la muqueuse gastrique. L’hémodialyse, notamment la dialyse péritonéale et la DPCA, ne sont pas efficaces pour éliminer la lévofloxacine de l’organisme. Il n’existe pas d’antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : antibiotiques de la famille des quinolones, fluoroquinolones, code ATC : J01MA12

La lévofloxacine est un médicament antibactérien synthétique appartenant à la classe des fluoroquinolones et qui est l’énantiomère S (-) de l’ofloxacine, qui est un médicament racémique.

Mécanisme d’action

En tant que médicament antibactérien à fluoroquinolone, la lévofloxacine agit sur le complexe formé entre l’ADN et l’ADN gyrase ou entre l’ADN et la topoisomérase IV.

Relations pharmacocinétique /pharmacodynamique

Le degré de l’activité bactéricide de la lévofloxacine dépend du ratio de la concentration plasmatique maximale (Cmax) ou de l’aire sous la courbe (AUC) et la concentration minimale inhibitrice (CMI).

Mécanisme de résistance

La résistance à la lévofloxacine s’acquiert par étapes successives par mutations des sites cibles des deux types de topoisomérases de type II, l’ADN gyrase et la topoisomérase IV. D’autres mécanismes de résistance tels que des mécanismes d’imperméabilité membranaire (fréquents chez Pseudomonas aeruginosa) et des mécanismes d’efflux peuvent également affecter la sensibilité à la lévofloxacine.

Une résistance croisée entre la lévofloxacine et d’autres fluoroquinolones est observée. Du fait du mécanisme d’action, il n’existe généralement pas de résistance croisée entre la lévofloxacine et les autres classes d’antibactériens.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques recommandées par l’EUCAST pour la lévofloxacine, séparant les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et les souches de sensibilité intermédiaire des souches résistantes sont présentées dans le tableau ci-dessous (mg/L).

Concentrations critiques de l’EUCAST pour la lévofloxacine (version 2.0, 01-01-2012) :

Pathogène

Sensible

Résistant

Entérobactéries

≤ 1 mg/L

> 2 mg/L

Pseudomonas spp.

≤ 1 mg/L

> 2 mg/L

Acinetobacter spp.

≤ 1 mg/L

> 2 mg/L

Staphylococcus spp.

≤ 1 mg/L

> 2 mg/L

Streptococcus pneumoniae 1

≤ 2 mg/L

> 2 mg/L

Streptococcus A, B, C, G

≤ 1 mg/L

> 2 mg/L

Haemophilus influenzae 2, 3

≤ 1 mg/L

> 1 mg/L

Moraxella catarrhalis 3

≤ 1 mg/L

> 1 mg/L

Concentrations critiques non liées à l’espèce 4

≤ 1 mg/L

> 2 mg/L

1. Les concentrations critiques définies pour la lévofloxacine correspondent aux fortes doses.

2. Une résistance de faible niveau aux fluoroquinolones (CMI pour la ciprofloxacine de 0,12 à 0,5 mg/L) peut apparaître, mais il n’y a pas de preuve que cette résistance ait une importance clinique dans les infections respiratoires dues à H. influenzae.

3. Les souches ayant des CMI supérieures aux concentrations critiques S sont très rares ou non encore signalées. Les tests d’identification et de sensibilité antimicrobienne de ces isolats doivent être répétés et si le résultat est confirmé, l’isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence. Ils doivent être considérés comme résistants jusqu’à la confirmation de la réponse clinique pour les isolats identifiés avec une CMI supérieure à l’actuelle concentration critique R.

4. Les concentrations critiques correspondent à des doses orale ou intraveineuse de 500 mg x 1 à 500 mg x 2.

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES

Bactéries aérobies à Gram positif

Bacillus anthracis

Staphylococcus aureus sensible à la méticilline

Staphylococcus saprophyticus

Streptocoques, groupes C et G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Bactéries aérobies à Gram négatif

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae

Haemophilus para-influenzae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Bactéries anaérobies

Peptostreptococcus

Autres

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES

(RESISTANCE ACQUISE ≥ 10%)

Bactéries aérobies à Gram positif

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus résistant à la méticilline#

Staphylococcus spp à coagulase négative

Bactéries aérobies à Gram négatif

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Bactéries anaérobies

Bacteroides fragilis

ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES

Bactéries aérobies à Gram positif

Enterococcus faecium

# Les S. aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdent souvent une co-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

La lévofloxacine administrée par voie orale est rapidement et presque entièrement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales obtenues en 1 - 2 h. La biodisponibilité absolue est de 99 à 100 %.

L’alimentation a peu d’effets sur l’absorption de la lévofloxacine.

Les conditions de l’état d’équilibre sont atteintes en 48 heures après administration de 500 mg une ou deux fois par jour.

Distribution

Environ 30 à 40 % de la lévofloxacine sont liés aux protéines plasmatiques.

Le volume moyen de distribution de la lévofloxacine est d’environ 100 L après des doses uniques et répétées de 500 mg, indiquant une large distribution dans les tissus de l’organisme.

Pénétration dans les tissus et les liquides de l’organisme

Il a été montré que la lévofloxacine pénètre dans la muqueuse bronchique, dans le liquide épithélial, les macrophages alvéolaires, le tissu pulmonaire, la peau (liquide des vésicules), le tissu prostatique et les urines. En revanche, le passage de la lévofloxacine dans le liquide céphalo-rachidien est faible.

Biotransformation

La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant la déméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolites représentent moins de 5 % de la dose et sont excrétés dans les urines. La lévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d’inversion chirale.

Élimination

Après administration orale ou intraveineuse, la lévofloxacine est éliminée du plasma relativement lentement (t½ : 6 - 8 h). L’excrétion est essentiellement rénale (> 85 % de la dose administrée).

La clairance corporelle totale apparente moyenne de la lévofloxacine après une prise unique de 500 mg était de 175 +/-29,2 ml/min.

Il n’y a pas de différence majeure entre la pharmacocinétique de la lévofloxacine après administration intraveineuse ou orale, suggérant que les voies orale et intraveineuse sont interchangeables.

Linéarité

La lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire pour les doses allant de 50 à 1 000 mg.

Populations particulières

Sujets insuffisants rénaux

L'insuffisance rénale modifie la pharmacocinétique de la lévofloxacine. Lorsque la fonction rénale diminue, l'élimination et la clairance rénale (Clr) de la lévofloxacine diminuent et les demi-vies apparentes d'élimination augmentent.

Pharmacocinétique chez l’insuffisant rénal après une prise orale unique de 500 mg

Clcr [ml/min]

< 20

20 - 49

50 - 80

ClR [ml/min]

13

26

57

t1/2 [h]

35

27

9

Personnes âgées

Il n’existe pas de différences significatives entre la pharmacocinétique de la lévofloxacine chez le sujet jeune et chez le sujet âgé, à l’exception des différences liées à la clairance de la créatinine.

Différences liées au sexe

Une analyse distincte chez des patients du sexe masculin et du sexe féminin a mis en évidence des différences faibles à marginales entre les sexes pour ce qui est de la pharmacocinétique de la lévofloxacine. Rien ne prouve que ces différences entre les sexes aient une importance sur le plan clinique.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en dose unique, en administrations répétées, de cancérogénèse et de toxicité des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

La lévofloxacine n’a pas provoqué d’altération de la fécondité ou de la performance de reproduction chez les rats, et son seul effet sur les fœtus était un retard de maturation résultant de la toxicité pour la mère.

La lévofloxacine n’a pas induit de mutations génétiques sur les cellules bactériennes ou de mammifère mais a induit des aberrations chromosomiques dans des cellules pulmonaires de hamster chinois in vitro. Ces effets peuvent être imputés à l’inhibition de la topoisomérase II.

Les essais in vivo (micronucleus, échange de chromatides sœurs, synthèse non programmée d’ADN, dominant létal) n’ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique.

Des études sur la souris ont montré une activité phototoxique de la lévofloxacine seulement avec des doses très élevées. La lévofloxacine n’a montré aucun potentiel génotoxique dans un essai de photomutagénicité, et elle réduisait le développement tumoral dans une étude de photocarcinogénèse.

Comme les autres fluoroquinolones, la lévofloxacine présentait des effets sur le cartilage (formation de vésicules et de cavités) chez les rats et les chiens. Ces résultats étaient plus marqués chez les jeunes animaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau du comprimé:

Povidone, crospovidone (Type-B), cellulose microcrystalline, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage du comprimé:

Hypromellose E5, talc, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Boîte de 1, 2, 5, 7, 10, 30, 50, 200 et 500 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45, RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 419 641-9 ou 34009 419 641 9 0: 1 comprimé sous plaquette thermoformée (PVC/aluminium).

· 419 642-5 ou 34009 419 642 5 1: 2 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

· 419 643-1 ou 34009 419 643 1 2: 5 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

· 419 644-8 ou 34009 419 644 8 0: 7 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

· 419 645-4 ou 34009 419 645 4 1: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

· 580 443-0 ou 34009 580 443 0 4: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

· 580 444-7 ou 34009 580 444 7 2: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

· 580 445-3 ou 34009 580 445 3 3: 200 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

· 580 447-6 ou 34009 580 447 6 2: 500 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale. Liste I


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