ANSM - Mis à jour le : 13/12/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

RIMIFON 150 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Isoniazide.......................................................................................................................... 150,0 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé.

Comprimé rond, plat, sensiblement blanc, de 9 mm de diamètre, gravé « Rimifon 150 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

RIMIFON 150 mg, comprimé est indiqué chez les adultes et chez les enfants dans les situations suivantes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) :

· Traitement curatif de la tuberculose active pulmonaire et extra-pulmonaire.

· Traitement de la primo-infection tuberculeuse.

· Chimioprophylaxie de la tuberculose selon les recommandations en vigueur.

· Traitement des infections à mycobactéries atypiques, en particulier à Mycobacterium kansasii et autres infections à Mycobacterium en fonction de la sensibilité déterminée par la C.M.I.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Il convient de toujours se référer aux recommandations thérapeutiques concernant le choix des schémas posologiques chez les adultes et les enfants (compte tenu de l’âge et du poids corporel des patients), la durée de traitement et la stratégie des associations thérapeutiques.

Posologie

Patients présentant une fonction rénale normale

Adultes

4-5 mg/kg/jour, en une administration quotidienne, sans dépasser la dose maximale de 300 mg par jour.

Population pédiatrique

10 (10-15) mg/kg/jour, en une administration quotidienne, chez l’enfant à partir de l’âge de 6 ans, sans dépasser la dose maximale de 300 mg par jour.

Les doses les plus élevées sont recommandées pour le traitement des formes sévères de la maladie.

Ces posologies peuvent nécessiter d’être ajustées au cas par cas en tenant compte des facteurs pouvant influencer la pharmacocinétique des médicaments (statut nutritionnel, maturité enzymatique,…).

RIMIFON 150 mg comprimé n'est pas une forme adaptée au traitement des enfants âgés de moins de 6 ans. La prise de comprimé est déconseillée chez l'enfant âgé de moins de 6 ans, car elle peut entraîner une fausse route.

Insuffisance hépatique

L’isoniazide doit être administré avec précaution et sous étroite surveillance en cas d'insuffisance de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4).

En cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement par isoniazide est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min), l’isoniazide doit être administré avec précaution.

Chez les patients dialysés, l’isoniazide doit être administré en fin de séance.

Mode d’administration

Voie orale.

Avaler les comprimés avec un verre d’eau, en une prise quotidienne, le matin à jeun, en respectant une durée de 30 minutes avant la prise d’aliments.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à l'isoniazide ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· Insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le patient doit être informé de l'importance de ne pas interrompre le traitement.

Crises convulsives

L’isoniazide seul peut provoquer des crises convulsives en cas de surdosage (acétyleurs lents) ou sur un terrain prédisposé. Une surveillance étroite et l’administration concomitante d’anticonvulsivants sont essentielles, en cas de risque.

Hépatotoxicité

La toxicité hépatique de l'isoniazide peut être observée en particulier au cours des trois premiers mois de traitement, et surtout en cas d’association avec la rifampicine et le pyrazinamide. L’hépatotoxicité peut être accrue en association avec d’autres médicaments (voir rubrique 4.5).

L’hépatotoxicité doit entraîner une surveillance régulière de la fonction hépatique: bilan initial, dosage hebdomadaire le premier mois, puis mensuel les mois suivants des transaminases, ou d'autres tests de cytolyse.

L'utilisation de l'isoniazide doit être étroitement surveillée chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique, une maladie hépatique chronique dont l’alcoolisme.

Une élévation modérée du taux des transaminases (< 3 fois la limite supérieure de la normale) ne constitue pas en soi un motif d'interruption du traitement; la décision doit plutôt être prise après avoir répété les tests de la fonction hépatique, après avoir pris en compte l'évolution des taux et les avoir interprétés par rapport à l'état clinique du patient.

Si l'augmentation du taux des transaminases est plus importante (≥ 3 fois la limite supérieure de la normale), si des signes cliniques d'atteinte hépatique sont détectés (tels la fatigue, des malaises, une anorexie, des nausées ou des vomissements, un ictère), il est nécessaire d'arrêter immédiatement le traitement.

Il est important d’informer les patients de ces signes ou symptômes évocateurs.

Neuropathies périphériques

Il convient de pratiquer un examen clinique neurologique régulier.

Une attention particulière est requise chez les patients éthyliques.

L’apport en pyridoxine (vitamine B6) est à considérer chez les patients à risque de neuropathie ou ayant un déficit en pyridoxine. La pyridoxine doit être administrée selon les recommandations thérapeutiques.

Névrites optiques

Il a été rapporté des cas de névrites optiques chez les patients traités par isoniazide (voir rubrique 4.8). Ce risque est d'autant plus à considérer en cas d'association avec l'éthambutol ou en cas d'association avec un anti-TNF alpha.

Hypersensibilité

Des cas de syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) ont été signalés lors de traitements en association avec la rifampicine (voir rubrique 4.8).

Associations médicamenteuses

L’isoniazide est déconseillé en association avec la carbamazépine et en association avec le disulfirame (voir rubrique 4.5).

Alcool

Les patients traités par isoniazide doivent s’abstenir de consommer de l’alcool.

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations déconseillées

+ Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage par inhibition de son métabolisme hépatique.

+ Disulfirame

Troubles du comportement et de la coordination.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants

Diminution de l'absorption digestive de l'isoniazide.

Prendre les topiques gastro-intestinaux ou les antiacides, adsorbants à distance de l'isoniazide (plus de 2 heures, si possible).

+ Anesthésiques volatils halogénés

Potentialisation de l'effet hépatotoxique de l'isoniazide, avec formation accrue de métabolites toxiques de l'isoniazide.

En cas d'intervention programmée, arrêter par prudence, le traitement par l'isoniazide une semaine avant l'intervention et ne le reprendre que 15 jours après.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)

Décrit pour la prednisolone. Diminution des concentrations plasmatiques de l'isoniazide. Mécanisme invoqué : augmentation du métabolisme hépatique de l'isoniazide et diminution de celui de glucocorticoïdes.

Surveillance clinique et biologique.

+ Kétoconazole

Diminution des concentrations plasmatiques de kétoconazole.

Espacer les prises des deux anti-infectieux d'au moins 12 heures. Surveiller les concentrations plasmatiques du kétoconazole et adapter éventuellement la posologie.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Surdosage en phénytoïne (diminution de son métabolisme).

Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par l'isoniazide et après son arrêt.

+ Pyrazinamide

Addition des effets hépatotoxiques.

Surveillance clinique et biologique.

+ Rifampicine

Augmentation de l'hépatotoxicité de l'isoniazide (augmentation de la formation de métabolites toxiques de l'isoniazide).

Surveillance clinique et biologique de cette association classique. En cas d'hépatite, arrêter l'isoniazide.

+ Stavudine

Risque majoré de survenue de neuropathies périphériques par addition d'effets indésirables.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Lorsque le traitement d'une tuberculose active est efficace, il ne doit pas être modifié par la survenue d'une grossesse. L'utilisation de l’isoniazide peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin. En effet, en clinique, à ce jour, l'utilisation de l'isoniazide au cours d'un nombre limité de grossesses n'a révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique, bien que les données animales aient mis en évidence un effet tératogène de l'isoniazide (voir rubrique 5.3).

Une supplémentation maternelle en pyridoxine (vitamine B₆) est recommandée au cours de la grossesse du fait de la survenue possible d'effets indésirables neurologiques chez le nouveau-né.

Allaitement

L'isoniazide passe dans le lait. L'allaitement est déconseillé du fait de la survenue possible d'effets indésirables neurologiques chez le nouveau-né allaité (voir rubrique 5.2).

Fertilité

Aucune donnée n’est disponible concernant les effets de l’isoniazide sur la fertilité chez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

RIMIFON n’a pas d’effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

De nombreux effets toxiques sont liés à une hypersensibilité et (ou) à des doses élevées (supérieures à 10 mg/kg).

Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d'organes (SOC). Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Dose létale supérieure à 200 mg/kg.

L'absorption de dose massive entraîne des signes dont l'apparition se situe entre 1/2 et 3 h: nausées, vomissements, vertiges, troubles visuels, hallucinations. Possibilité d'installation d'un coma convulsif, responsable d'anoxie pouvant entraîner la mort.

Sur le plan biologique, il existe une acidose métabolique, une cétonurie et une hyperglycémie.

Le traitement se fait en centre spécialisé. Il comprend : lutte contre l'acidose, réanimation cardiorespiratoire, administration d'anticonvulsivants et de fortes doses de pyridoxine. Dans les cas sévères, on peut réaliser une épuration par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTITUBERCULEUX, code ATC : J04AC01.

L’isoniazide est un antibiotique bactéricide, agissant sélectivement sur les mycobactéries.

L’activité de l’isoniazide a été établie vis-à-vis de bactéries impliquées dans les indications thérapeutiques de ce médicament :

· Souches du complexe Mycobacterium tuberculosis,

· Mycobactéries atypiques, en particulier Mycobacterium kansasii et autres Mycobacterium en fonction de la sensibilité déterminée par la C.M.I.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, le pic de concentration maximale est atteint entre 1 heure et 2 heures après ingestion. A la 3ème heure, le taux sérique efficace doit être compris entre 1 et 2 microgramme/ml.

Distribution

Diffusion excellente dans les tissus, les organes, la salive, les crachats, les fèces et dans tous les secteurs interstitiels, cérébro-spinal, péritonéal et pleural.

L'isoniazide est faiblement lié aux protéines plasmatiques et le passage dans le lait maternel, est démontré, avec des concentrations équivalentes aux concentrations plasmatiques maternelles, ce qui correspond à une ingestion quotidienne par le nourrisson d'environ 5 mg d'isoniazide (soit la moitié de la dose thérapeutique de l'enfant).

Biotransformation

L'isoniazide est métabolisé essentiellement par acétylation en acétylisoniazide. Ce métabolisme est stable chez un sujet donné et génétiquement déterminé. La demi-vie de l'isoniazide peut varier chez des sujets différents de 1 h à 6 h; deux pics de fréquence dans une population permettent de distinguer les «acétylateurs lents» et les «acétylateurs rapides». La détermination de la vitesse d'acétylation permettrait d'administrer à chaque sujet la plus petite dose active: cette dose est de l'ordre de 3 mg/kg pour les acétylateurs lents et de l'ordre de 6 mg/kg pour les acétylateurs rapides. L'acétylisoniazide est hydrolysé en acétylhydrazine qui est, en partie, transformé en un métabolite instable qui serait responsable de l'hépatotoxicité de l'isoniazide.

Élimination

· par voie urinaire sous forme active, 10 à 30 % (acétylateurs rapides ou lents),

· par voie biliaire sous forme métabolisée.

5.3. Données de sécurité préclinique  

In vitro, l'isoniazide présente un faible effet génotoxique direct et est promutagène par biotransformation en métabolites toxiques, hydrazine et acétylhydrazine. Il n'a pas été rapporté d'aberrations chromosomiques dans les lymphocytes de patients traités par l’isoniazide, contrairement à ce qui a été observé lorsque l'isoniazide est associé à d'autres traitements.

Des données contradictoires ont été rapportées sur le potentiel tératogène de l'isoniazide chez l'animal. L'isoniazide peut montrer un effet embryolétal. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé. Chez la souris, l'induction de tumeurs pulmonaires par l'isoniazide, par différents modes d'administration, est considérée comme équivoque. Les données disponibles chez l'Homme ne suggèrent pas que l'isoniazide, utilisé aux doses préventives ou thérapeutiques du traitement de la tuberculose, soit cancérogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, amidon de maïs, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Tube en polypropylène de 100 comprimés fermé par un bouchon en polyéthylène.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PHARMHOLDING SA

1 rue Aristide Briand

1263 Luxembourg

luxembourg

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 347 797 8 7 : tube(s) polypropylène de 100 comprimé(s).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

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