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ORGARAN 750 U.I. anti Xa/0,6 ml, solution injectable en ampoule - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 01/04/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ORGARAN 750 U.I. anti-Xa/0,6 ml, solution injectable en ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Danaparoïde sodique............................................................................................ 750 unités anti-Xa

Pour une ampoule.

Un millilitre de solution contient 1 250 unités amidolytiques anti-facteur Xa de danaparoïde sodique. L'unité anti Xa est définie à partir du standard international d'héparine dans un système tampon contenant de l'antithrombine III.

Excipients à effet notoire : sulfite de sodium anhydre, sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

· Traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique en chirurgie oncologique et orthopédique.

· Traitement prophylactique des manifestations thrombo-emboliques chez les patients ayant des antécédents documentés de thrombopénie induite par héparine (TIH) et nécessitant un traitement préventif antithrombotique par voie parentérale.

· Traitement curatif des manifestations thrombo-emboliques chez les patients ayant des antécédents documentés de TIH et nécessitant un traitement antithrombotique curatif par voie parentérale.

· Traitement curatif de la TIH aigüe (avec ou sans thrombose).

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Surveillance biologique

L'activité anti-Xa plasmatique du danaparoïde est directement proportionnelle à la dose de danaparoïde administrée. S'il s'avère nécessaire de contrôler l'activité du traitement, et pour adapter la posologie individuelle, il convient de mesurer l'activité anti-Xa par une technique chromogénique (amidolytique) et d'utiliser le danaparoïde comme standard pour établir la courbe d'étalonnage. Il faut de plus noter que pour le danaparoïde la corrélation entre unités anti-Xa et efficacité clinique n'est pas la même que pour l'héparine non fractionnée et les héparines de bas poids moléculaire.

Chez les patients âgés : adapter la dose en fonction, le cas échéant, du degré d'insuffisance rénale associée.

Chez certains patients, en particulier ceux atteints d’insuffisance rénale et/ou pesant plus de 90 kg : la surveillance de l’activité anti-Xa plasmatique, une à deux fois par semaine, pendant le traitement sous-cutané ou intraveineux de routine est recommandée pour contrôler, respectivement, l'accumulation ou le sous-dosage du médicament.

Posologie

1) Traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique en chirurgie oncologique et orthopédique

Le danaparoïde est habituellement administré par voie sous-cutanée à la dose de 750 unités anti-Xa, 2 fois par jour pendant 7 à 10 jours ou jusqu'à ce que le risque thrombo-embolique ait diminué.

Le traitement sera institué en pré-opératoire en veillant à ce que la dernière dose soit administrée 1 à 4 heures avant l'intervention chirurgicale.

Surveillance biologique :

En dehors de cas particuliers, la mesure de l’activité anti-Xa n’est pas nécessaire.

2) Traitement prophylactique des manifestations thrombo-emboliques chez les patients ayant des antécédents documentés de TIH et nécessitant un traitement préventif antithrombotique par voie parentérale

o Poids £ 90 kg : 750 unités anti-Xa par voie sous-cutanée 2 fois par jour pendant 7 à 10 jours ou jusqu’à ce que le risque thrombo-embolique ait diminué.

o Poids > 90 kg : 1 250 unités anti-Xa par voie sous-cutanée 2 fois par jour pendant 7 à 10 jours ou jusqu’à ce que le risque thrombo-embolique ait diminué.

Surveillance biologique :

· Surveillance de la numération plaquettaire (voir rubrique 4.4 Précautions d’emploi) ;

· Mesure de l’activité anti-Xa : en dehors de cas particuliers (insuffisants rénaux ou patients pesant plus de 90 kg), un contrôle systématique de l'activité anti-Xa n'est habituellement pas nécessaire. Lorsque celui-ci est néanmoins pratiqué, les taux plasmatiques généralement obtenus atteignent 0,2 unité/ml le 1er jour et 0,2 à 0,4 unité/ml le 5ème jour (prélèvement effectué à mi-temps entre 2 injections soit 6 h après la dose du matin lorsque le produit est administré 2 fois par jour). Les taux plasmatiques ne doivent pas dépasser 0,4 unité/ml. L'état d'équilibre est normalement atteint après 4 à 5 jours de traitement.

Cas particuliers

Dans le cadre de la prévention des complications thrombo-emboliques, il est parfois nécessaire d'obtenir immédiatement des taux plasmatiques efficaces.

Dans ce cas, compte tenu de la demi-vie d'élimination du produit (demi-vie liée à l'activité anti-Xa égale à 25 heures), administrer préalablement au traitement une injection d'un bolus intraveineux de 2 500 unités dans la plupart des cas.

Il en est ainsi dans les indications suivantes :

o Procédures interventionnelles

ü Cathétérisme cardiaque :

· Poids £ 90 kg : 2 500 unités anti-Xa en bolus intraveineux juste avant l’intervention.

· Poids > 90 kg : 3 750 unités anti-Xa en bolus intraveineux juste avant l'intervention.

Surveillance biologique :

Aucune surveillance biologique spécifique n'est nécessaire.

ü Angioplastie coronaire transluminale percutanée, contre-pulsion par ballonnet intra‑aortique :

· Poids £ 90 kg : 2 500 unités anti-Xa en bolus intraveineux juste avant l’intervention, puis immédiatement après l'intervention 150 à 200 unités anti-Xa/heure en perfusion intraveineuse pendant 1 à 2 jours.

· Poids > 90 kg : La dose initiale administrée sera de 3 750 unités anti-Xa en bolus intraveineux, juste avant l'intervention.

Les patients pourront ensuite soit recevoir un traitement anticoagulant par voie orale soit recevoir 750 unités anti-Xa par voie sous-cutanée 2 à 3 fois par jour.

Remarque :

Si une angioplastie est effectuée dans les 6 heures suivant un cathétérisme cardiaque pour lequel ce schéma d'administration a déjà été instauré, ne pas répéter la dose de charge.

Surveillance biologique :

En cas de contrôle de l'activité anti-Xa spécifique, les valeurs habituellement recommandées sont comprises entre 0,5 et 0,7 unité/ml, 5 à 10 minutes après le bolus intraveineux et entre 0,5 et 0,8 unité/ml pendant la perfusion.

o Situations chirurgicales

ü Embolectomie artérielle :

· Poids £ 90 kg : 2 500 unités anti-Xa en bolus intraveineux juste avant clampage vasculaire puis, en respectant un intervalle de 6 heures au moins après celle-ci, administrer 1 250 unités anti-Xa par voie sous-cutanée 2 fois par jour.

· Poids > 90 kg ou si le risque de rethrombose est élevé : 2 500 unités anti-Xa en bolus intraveineux juste avant l’intervention puis, 150 à 200 unités/h en perfusion intraveineuse pendant 5 à 7 jours en respectant un intervalle de 6 heures au moins après l’intervention.

§ Puis les patients pourront soit recevoir un traitement anticoagulant par voie orale, soit être traités à la dose de 750 unités anti-Xa par voie sous-cutanée 2 à 3 fois par jour.

Surveillance biologique :

En cas de contrôle de l'activité anti-Xa spécifique, les valeurs habituellement recommandées sont comprises :

· entre 0,5 et 0,7 unité/ml 5 à 10 minutes après le bolus intraveineux,

· entre 0,25 et 0,35 unité/ml à partir du 2ème ou du 3ème jour du traitement post-opératoire par voie sous-cutanée,

· entre 0,5 et 0,8 unité/ml lorsque le patient reçoit une perfusion.

ü Pontage vasculaire périphérique :

· 2 500 unités anti-Xa en bolus intraveineux juste avant clampage vasculaire, puis en respectant un intervalle de 6 heures au moins après le pontage, administrer 150 à 200 unités/h en perfusion intraveineuse pendant 5 à 7 jours.

· Après plusieurs jours de traitement administré par voie intraveineuse, les patients pourront soit recevoir un traitement anticoagulant par voie orale soit être traités à la dose de 750 unités anti-Xa par voie sous-cutanée 2 à 3 fois par jour.

Surveillance biologique :

En cas de contrôle de l’activité anti-Xa spécifique, les valeurs habituellement recommandées sont comprises :

· entre 0,5 et 0,7 unité/ml 5 à 10 minutes après le bolus intraveineux,

· entre 0,5 et 0,8 unité/ml pendant la perfusion.

ü Chirurgie cardiopulmonaire :

L'utilisation du danaparoïde pour ce type d'intervention n'est conseillée que lorsqu'il existe une contre-indication à l'utilisation d'héparine non fractionnée et après élimination d'une réactivité croisée positive (voir rubrique 4.4 Précautions d’emploi). La dose totale se décompose en :

· 125 unités anti-Xa/kg en bolus intraveineux administrées au patient juste après l'incision thoracique et avant les canulations ;

· et 3 unités anti-Xa/ml dans le liquide d'amorçage (priming fluid).

Au-delà d'une heure d'intervention, une perfusion continue supplémentaire sera initiée en même temps que la CEC, à raison de 7 unités anti-Xa/kg/h. L'administration sera arrêtée avant la fin de la CEC (pour les modalités de dilution, voir la rubrique 6.6).

Surveillance biologique et clinique :

Pendant la CEC, l'activité anti-Xa spécifique plasmatique doit être comprise entre 1,5 et 2,0 unités/ml. Cliniquement, l'apparition de caillots ou de filaments de fibrine dans le circuit doit faire pratiquer l'injection dans le circuit de CEC d'un bolus de 750 unités anti-Xa si le patient pèse moins de 55 kg et de 1 250 unités anti-Xa si son poids est supérieur à 55 kg. Dans la mesure du possible, cette injection ne devra pas être pratiquée moins d'une heure avant la fin prévisible de l'intervention de façon à éviter une majoration du risque hémorragique.

En fin d'intervention, le sang contenu dans le circuit peut être partiellement réinfusé. Toutefois, ce sang contient des concentrations de danaparoïde élevées pouvant être à l'origine de saignements péri-opératoires. Il sera alors préférable soit d'auto-transfuser le patient avec du sang prélevé avant l'intervention soit de laver, par l'intermédiaire d'un récupérateur de cellules, le sang récupéré dans le circuit de CEC avant de le réinjecter au patient.

L'administration de danaparoïde en post-opératoire ne sera nécessaire que lorsqu'il existe une situation à risque thrombotique élevé (ex : valve mécanique) et après obtention d’une hémostase adéquate (6 à 12h après l’intervention). Elle s'effectuera le cas échéant selon le protocole suivant :

· soit 150 à 200 unités/h en perfusion

· soit 1 250 unités par voie sous-cutanée 2 fois par jour (ou 750 unités 3 fois par jour), pouvant être ramenées à 750 unités 2 fois par jour si nécessaire.

o Situations avec insuffisance rénale

ü Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux, une surveillance de l'activité anti-Xa spécifique devra être instaurée. Si les taux augmentent et/ou la créatininémie s'élève au-dessus de 220 µmol/l, la dose journalière de danaparoïde sera diminuée afin de maintenir le taux plasmatique d'activité anti-Xa désiré.

Dans le cas d'une insuffisance rénale plus sévère, cf. § « Hémodialyse » et « Hémofiltration ».

ü Hémodialyse périodique

Les recommandations posologiques suivantes s'appliquent à des séances d'une durée moyenne de 4 à 6 heures. En cas de durée plus longue ou de nécessité d'allonger la séance de dialyse, une mesure de l'activité anti-Xa sera effectuée afin d'adapter éventuellement la posologie.

Séance d'hémodialyse effectuée tous les 2 jours ou moins fréquemment :

· Poids £ 55 kg : 2 500 unités anti-Xa en bolus dans le circuit artériel juste avant chacune des deux premières séances d'hémodialyse puis 2 000 unités anti-Xa avant les séances ultérieures, en veillant à ce qu’il n’y ait pas de dépôts de fibrine dans les filtres et pièges à bulles.

· Poids > 55 kg : 3 750 unités anti-Xa en bolus dans le circuit artériel juste avant chacune des deux premières séances d'hémodialyse puis 3 000 unités anti-Xa avant les séances ultérieures, en veillant à ce qu’il n’y ait pas de dépôts de fibrine dans les filtres et pièges à bulles

Surveillance biologique :

Avant la deuxième séance d'hémodialyse et avant chaque séance ultérieure, un échantillon de plasma devra être prélevé pour le dosage de l'activité anti-Xa spécifique (ce dosage servira à calculer la dose de danaparoïde à administrer lors de la 3ème séance d'hémodialyse et des séances ultérieures).

Si l'activité anti-Xa plasmatique est inférieure à 0,3 unité/ml, la dose de danaparoïde à injecter lors de la 3ème séance d'hémodialyse ou des séances ultérieures devra être de :

· 2 000 unités pour les patients pesant moins de 55 kg,

· 3 000 unités pour les patients pesant plus de 55 kg.

Si l’activité anti-Xa plasmatique est comprise entre 0,3 et 0,35 unité/ml, la dose devra être de :

· 1 500 unités pour les patients pesant moins de 55 kg,

· 2 500 unités pour les patients pesant plus de 55 kg.

Si l’activité anti-Xa plasmatique est comprise entre 0,35 et 0,4 unité/ml, la dose devra être de :

· 1 500 unités pour les patients pesant moins de 55 kg,

· 2 000 unités pour les patients pesant plus de 55 kg.

Si l'activité anti-Xa plasmatique est supérieure à 0,4 unité/ml, il ne faudra pas administrer de danaparoïde avant la dialyse ; cependant, si des dépôts de fibrine se forment dans les filtres et pièges à bulles, 1 500 unités devront être administrées dans le circuit artériel quel que soit le poids du patient.

Pendant la dialyse, l'activité anti-Xa plasmatique doit être comprise entre 0,5 et 0,8 unité/ml.

Cas particulier : dialyse quotidienne :

· Poids £ 55 kg : 2 500 unités anti-Xa en bolus dans le circuit artériel immédiatement avant la première séance d'hémodialyse puis 2 000 unités anti-Xa immédiatement avant la deuxième séance d'hémodialyse.

· Poids > 55 kg : 3 750 unités anti-Xa en bolus dans le circuit artériel immédiatement avant la première séance d'hémodialyse puis 2 500 unités anti-Xa immédiatement avant la deuxième séance d'hémodialyse.

Surveillance biologique :

Avant la deuxième séance d'hémodialyse et avant chaque séance ultérieure, un échantillon de plasma devra être prélevé pour le dosage de l'activité anti-Xa spécifique (ce dosage servira à calculer la dose de danaparoïde à administrer lors de la 3ème séance d'hémodialyse et des séances ultérieures).

Si l'activité anti-Xa plasmatique est supérieure à 0,4 unité/ml, il ne faudra pas administrer de danaparoïde avant la dialyse. Cependant, si des dépôts de fibrine se forment dans les filtres et pièges à bulles, 1 500 unités devront être administrées dans le circuit artériel quel que soit le poids du patient.

Si, pour une dialyse donnée, il ne faut pas administrer de danaparoïde en raison d'une activité anti-Xa plasmatique pré-dialytique trop élevée, la dose choisie pour la dialyse suivante sera la même que celle administrée pour la dialyse précédente.

ü Hémofiltration continue :

· Poids £ 55 kg : 2 000 unités anti-Xa en bolus dans le circuit artériel, suivies d'une perfusion dans le circuit artériel de 400 unités/h pendant 4 h ; instaurer ensuite un traitement d'entretien de 150 à 400 unités/h de manière à ce que l'activité anti-Xa plasmatique se maintienne entre 0,5 et 1,0 unité/ml.

· Poids > 55 kg : 2 500 unités anti-Xa en bolus dans le circuit artériel, suivies d'une perfusion dans le circuit artériel de 600 unités/h pendant 4 h, puis de 400 unités/h pendant les 4 h suivantes ; instaurer ensuite un traitement d'entretien de 200 à 600 unités/h de manière à ce que l'activité anti-Xa plasmatique se maintienne entre 0,5 et 1,0 unité/ml.

o Population pédiatrique (patient âgé de moins de 17 ans et pesant moins de 55 kg)

Bien que l'expérience soit limitée chez ce type de patients, deux protocoles peuvent être proposés :

ü Prévention des complications thrombo-emboliques :

Dans les cas où la voie sous-cutanée est possible, administrer 10 unités anti-Xa par kg de poids corporel, 2 fois par jour.

ü Dialyse rénale :

· Enfants de moins de 10 ans : 30 unités anti-Xa par kg de poids corporel en bolus intraveineux plus 1 000 unités immédiatement avant la première et la deuxième dialyse.

· Pour les enfants entre 10 et 17 ans : 30 unités anti-Xa par kg de poids corporel en bolus intraveineux plus 1 500 unités immédiatement avant la première et la deuxième dialyse.

Surveillance biologique :

Les doses de danaparoïde lors de la troisième séance d'hémodialyse et des séances ultérieures seront calculées en fonction de l'activité anti-Xa spécifique plasmatique mesurée avant la dialyse précédente.

Si elle est supérieure ou égale à 0,5 unité/ml, il ne faudra pas administrer de danaparoïde lors de la dialyse suivante.

Si elle est comprise entre 0,3 et 0,5 unité/ml, la dose totale devra être réduite de 250 unités.

Si elle est inférieure à 0,3 unité/ml, il faudra administrer la dose qui avait été retenue pour la dialyse précédente.

o Relais par les anticoagulants oraux :

Le relais par les anticoagulants oraux est possible après administration sous-cutanée ou après administration intraveineuse de danaparoïde. Toutefois, il est recommandé de n'instituer ce traitement que lorsque le risque thrombo-embolique est bien contrôlé par le danaparoïde : soit 5 à 7 jours après le début du traitement (quand les plaquettes sont remontées au-delà de 100 000/mm3).

· Lorsque le danaparoïde est administré à la dose de 750 unités anti-Xa par voie sous-cutanée 2 ou 3 fois par jour, le traitement anticoagulant oral doit être instauré au minimum 72 heures avant le retrait du danaparoïde, retrait à réaliser lorsque l'INR (International Normalized Ratio) se situe dans les zones thérapeutiques 2 jours de suite. Le contrôle de l'INR doit être réalisé avant l'injection de danaparoïde le matin, le contrôle de l'INR n'étant pas fiable dans les 5 heures suivant l'injection de danaparoïde.

· Lorsque le danaparoïde est administré à la dose de 1 250 unités anti-Xa par voie sous-cutanée 2 fois par jour, il convient de ramener cette dose à 750 unités par voie sous-cutanée 2 fois par jour et de suivre la procédure préconisée ci-dessus avant de commencer l'anticoagulant oral.

· Lorsque le patient est sous perfusion intraveineuse de danaparoïde, un transfert à la voie sous‑cutanée sera d'abord réalisé avant le relais par les anticoagulants oraux (Cf. ci-dessus).

On ne dispose pas d’expérience concernant le passage du danaparoïde sodique aux anticoagulants oraux directs non-AVK.

3) Traitement curatif de la TIH aigüe (avec ou sans thrombose) et traitement curatif des manifestations thrombo-emboliques chez les patients ayant des antécédents documentés de TIH et nécessitant un traitement antithrombotique curatif par voie parentérale

· Poids £ 55 kg : 1 250 unités anti-Xa en bolus intraveineux.

· Poids > 55 kg et £ 90 kg : 2 500 unités anti-Xa en bolus intraveineux.

· Poids > 90 kg : 3 750 unités anti-Xa en bolus intraveineux.

Suivi d'une administration en perfusion intraveineuse (pour les modalités de dilution, voir la rubrique 6.6) ou par voie sous-cutanée :

· Schéma IV : perfusion de 400 unités/h pendant 4 heures, puis 300 unités/h pendant les 4 heures suivantes, puis perfusion d'entretien de 150 à 200 unités/h pendant 5 à 7 jours. Ce schéma thérapeutique est particulièrement recommandé chez les patients qui présentent un risque élevé d'extension de la thrombose, ainsi que chez les sujets pesant plus de 90 kg.

· Schéma SC :

o 1 500 unités anti-Xa 2 fois par jour par voie sous-cutanée pour les patients avec un poids £ 55 kg,

o 2 000 unités anti-Xa 2 fois par jour par voie sous-cutanée pour les patients avec un poids > 55 kg et £ 90 kg,

o 1 750 unités anti-Xa 3 fois par jour par voie sous-cutanée pour les patients avec un poids > 90 kg en cas d'impossibilité à utiliser la voie IV.

A administrer pendant 5 à 7 jours.

La survenue de signes d'intolérance locale par voie sous-cutanée (voir rubrique 4.8) fera diviser le volume total à injecter et préférer 2 sites d'injection.

Voir modalités de relais par les anticoagulants au § ci-dessous. En cas d'impossibilité (situation exceptionnelle), le traitement par ORGARAN sera poursuivi aux doses curatives prescrites initialement.

Surveillance biologique :

Surveillance de la numération plaquettaire : voir rubrique 4.4 Précautions d’emploi.

Mesure de l'activité anti-Xa : en général, la surveillance de l'activité anti-Xa plasmatique chez les patients atteints de TIH ou ayant des antécédents de TIH et recevant de l'ORGARAN pour le traitement des manifestations thrombo-emboliques n'est pas nécessaire. Une surveillance peut être envisagée dans certaines situations cliniques, en particulier en cas de surpoids, de cachexie, d'insuffisance rénale ou de risque hémorragique élevé.

· Schéma IV : L'activité plasmatique anti-Xa doit être comprise entre 0,5 et 0,7 unité/ml lorsqu'elle est mesurée 5 à 10 minutes après le bolus ; elle ne doit pas dépasser 1,0 unité/ml pendant la phase d'ajustement et doit être comprise entre 0,5 et 0,8 unité/ml pendant le traitement d'entretien (soit 3 à 5 jours après le début du traitement).

· Schéma SC : L'activité anti-Xa plasmatique, mesurée au 3ème jour de traitement, doit être comprise entre 0,4 et 0,8 unité/ml ; elle sera effectuée à mi-chemin entre 2 injections.

o Population pédiatrique (patient âgé de moins de 17 ans et pesant moins de 55 kg)

Bien que l'expérience soit limitée chez ce type de patient, le protocole suivant peut être proposé :

30 unités anti-Xa/kg en bolus intraveineux suivies d'une perfusion de 1,2 à 2,0 unités/kg/heure selon la sévérité de la thrombose.

Surveillance biologique :

A l'état d'équilibre, l'activité anti-Xa plasmatique doit être comprise entre 0,4 et 0,6 unité/ml (0,5 à 0,8 unité/ml pour les doses les plus élevées).

Une surveillance de l'activité anti-Xa plasmatique est recommandée immédiatement après le bolus intraveineux ainsi qu'à l'état d'équilibre (à partir du 3ème jour).

o Relais par les anticoagulants oraux :

· Le relais par les anticoagulants oraux est possible après l'administration sous-cutanée ou après administration intraveineuse de danaparoïde. Toutefois, il est recommandé de n'instituer ce traitement que lorsque le risque thrombo-embolique est bien contrôlé par le danaparoïde, soit 5 à 7 jours après le début du traitement (quand les plaquettes sont remontées au-delà de 100 000/mm3).

· Le traitement anticoagulant oral doit être instauré au minimum 72 heures avant le retrait du danaparoïde, retrait à réaliser lorsque l'INR (International Normalized Ratio) se situe dans les zones thérapeutiques 2 jours de suite. Le contrôle de l'INR doit être réalisé avant l'injection de danaparoïde le matin, le contrôle de l'INR n'étant pas fiable dans les 5 heures suivant l'injection de danaparoïde.

· Lorsque le patient est sous perfusion IV de danaparoïde, un transfert à la voie SC sera d'abord effectué avant le relais par AVK.

· Lors de ce relais, les patients recevront une posologie SC plus faible pour limiter le risque hémorragique :

o si poids inférieur à 55 kg : 750 unités SC 2 fois/j,

o si poids compris entre 55 et 90 kg : 1 000 unités SC 2 fois/j,

o si poids supérieur à 90 kg : 1 250 unités SC 2 fois/j.

On ne dispose pas d’expérience concernant le passage du danaparoïde sodique aux anticoagulants oraux directs non-AVK.

Mode d’administration

Injection sous-cutanée ou intraveineuse. Ce produit ne doit pas être administré par voie intramusculaire.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Affection hémorragique grave, par exemple hémophilie et purpura thrombocytopénique idiopathique, sauf si le patient présente une TIH et qu'il n'existe aucune alternative thérapeutique,

· Accident vasculaire cérébral hémorragique à la phase aiguë dans les trois derniers mois,

· Situation hémorragique non contrôlable,

· Insuffisance rénale ou hépatique sévères, sauf si le patient présente une TIH et qu'il n'existe aucune alternative thérapeutique,

· Hypertension artérielle sévère non contrôlée, avec notamment rétinopathie grave,

· Ulcère gastroduodénal évolutif, sauf si cet ulcère est la cause de l'intervention chirurgicale,

· Rétinopathie diabétique,

· Endocardite bactérienne aiguë,

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· Test d'agrégation plaquettaire in vitro positif en présence de danaparoïde chez les patients ayant des antécédents de thrombopénie induite par l'héparine ou par un anticoagulant apparenté,

· Chez les patients recevant du danaparoïde sodique pour un traitement curatif plutôt que prophylactique, l’anesthésie loco-régionale lors des interventions chirurgicales est contre-indiquée,

· Hypersensibilité aux sulfites.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Ce produit ne doit pas être administré par voie intramusculaire.

Ce médicament contient du « sulfite » et peut provoquer des réactions allergiques sévères et un bronchospasme.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par ampoule, c’est à dire « sans sodium ».

Réactivité croisée du danaparoïde sodique

L’incidence d’une réactivité sérologique croisée du danaparoïde avec un anticorps induit par l’héparine avant le début du traitement est d’environ 5%. L’incidence d’une réactivité clinique croisée se développant au cours d’un traitement par danaparoïde est d’environ 3% et beaucoup de ces patients avaient un résultat négatif au test sérologique de réactivité croisée avant traitement.

Afin de limiter ce risque :

· un test d'agrégation plaquettaire avec le danaparoïde devra si possible être pratiqué avant l'instauration du traitement afin de vérifier l'absence de réaction croisée in vitro. Le traitement pourra cependant être entrepris sans attendre le résultat de ce test. Mais il devra être arrêté si le test revient positif,

· bien que le risque de thrombopénie et de thrombose induits par les anticorps au cours d’un traitement par danaparoïde (par exemple réactivité croisée clinique) soit très faible, il est conseillé de vérifier quotidiennement le nombre de plaquettes pendant la première semaine de traitement, tous les deux jours pendant les deuxième et troisième semaines, et de façon hebdomadaire à mensuelle par la suite. Si le test de réactivité croisée avec le danaparoïde est positif avant le traitement mais qu’il est tout de même décidé d’utiliser le danaparoïde, alors le nombre de plaquettes devra être contrôlé quotidiennement jusqu’à l’arrêt du traitement par danaparoïde,

· au vu des éléments cliniques (apparition d'une nouvelle thrombose artérielle ou veineuse ou extension d'une thrombose pré-existante) et/ou biologiques (aggravation de la thrombopénie) faisant suspecter une réactivité croisée, arrêter le traitement et envisager un traitement alternatif,

· au moindre doute, pratiquer un test de réactivité croisée in vitro.

Risque hémorragique

Le danaparoïde sera utilisé avec précaution chez les patients :

· atteints d'insuffisance rénale et/ou,

· atteints d'insuffisance hépatique modérée associée à des troubles de l'hémostase,

· présentant des lésions ulcératives du tube digestif ou toute autre affection qui pourrait conduire à une augmentation du risque hémorragique au niveau d'un organe vital.

Sachant que d’importants saignements post-opératoires peuvent se produire chez les patients présentant une TIH après une chirurgie cardio-pulmonaire, l’utilisation du danaparoïde n’est pas recommandée durant l’intervention à moins qu’aucun autre traitement antithrombotique ne soit disponible.

Il convient de noter que l’activité anti-Xa du danaparoïde a un impact clinique différent de celui de l’héparine et des héparines de bas poids moléculaire.

Risque de saignement avec anesthésie rachidienne / péridurale / ponction lombaire

Chez les patients ayant une anesthésie péridurale ou rachidienne ou une ponction lombaire, l’utilisation prophylactique de danaparoïde sodique est rarement associée à un hématome épidural ou rachidien entraînant une paralysie prolongée ou permanente. Le risque est augmenté en cas d’utilisation d’un cathéter péridural et rachidien par l’utilisation concomitante de médicaments affectant l’hémostase tels que les inhibiteurs non stéroïdiens inflammatoires, les anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires et par la réalisation de ponction traumatique.

Lors de la prise de décision sur l’intervalle entre la dernière administration du danaparoïde sodique à des doses prophylactiques et le placement ou retrait d’un cathéter péridural ou rachidien, les caractéristiques du produit et le profil du patient doivent être pris en compte. Une dose supplémentaire ne doit pas être administrée avant que quatre heures ne se soient écoulées.

La ré-administration doit être différée à la fin de l’intervention chirurgicale.

Si un médecin décide d’administrer un anticoagulant dans le cadre d’une anesthésie péridurale ou rachidienne, une extrême vigilance et une surveillance accrue seront requises pour détecter tout signe ou symptôme d’atteintes neurologiques tel que douleur dorsale, déficits sensoriels et moteurs, engourdissement, faiblesse des membres inférieurs, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie. Les infirmier/ères doivent être formés pour détecter ces signes et symptômes. Les patients devront informer immédiatement un infirmier/ère ou un médecin s’ils ressentent l’un de ces signes ou symptômes.

Si des signes ou des symptômes d’un hématome épidural ou spinal sont suspectés, le diagnostic et le traitement d’urgence, y compris la décompression de la moelle épinière doivent être initiés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Le danaparoïde peut être utilisé en association aux anticoagulants oraux, aux médicaments interférant avec l'activité plaquettaire (tels que l'aspirine et les AINS), les médicaments thrombolytiques ou des médicaments à potentialité ulcérogène (tels que les corticostéroïdes), mais la prudence reste nécessaire du fait de l'augmentation du risque hémorragique.

Il n’existe pas de donnée disponible sur l’effet du danaparoïde sur les tests de la fonction thyroïdienne.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de risque tératogène ni de passage transplacentaire.

Le danaparoïde a été utilisé sur plus de 60 grossesses (la prise de traitement débutant au cours du premier trimestre pour près de 50% des grossesses, au cours du second trimestre pour environ 20% des grossesses et le troisième trimestre dans 25% des grossesses. Pour un petit nombre de patientes le trimestre du début de traitement était inconnu). Globalement, le danaparoïde a pu être utilisé avec succès.

Dans cinq cas où la présence d'une activité anti-Xa a été recherchée en clinique dans le sang du cordon ombilical, aucun taux significatif n'a été retrouvé. Une précaution d’utilisation est requise si le produit est prescrit chez la femme enceinte. Si un traitement antithrombotique de substitution n’est pas envisageable pour des raisons médicales (par exemple chez les patientes présentant une TIH), le danaparoïde pourra être utilisé.

Allaitement

Dans cinq cas où la présence d'une activité anti-Xa a été recherchée dans des échantillons de lait maternel, tous ont montré des taux nuls ou négligeables d’activité anti-Xa (ces taux auraient été hydrolysés dans l’estomac du bébé et rendus inoffensifs).

Bien que les données soient limitées, si un traitement antithrombotique de substitution n’est pas envisageable pour des raisons médicales (par exemple chez les patientes présentant une TIH), le danaparoïde pourra être utilisé pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Le danaparoïde n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

La danaparoïde peut augmenter le risque de saignement.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présents par ordre décroissant de sévérité.

Classe de systèmes d’organes

Fréquent (³1/100, <1/10 patients)

Peu Fréquent (³1/1000, <1/100 patients)

Rare (³1/10000, <1/1000 patients)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie*, thrombocytopénie induite par l’héparine

Thrombocytopénie auto immune

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité, hypersensibilité médicamenteuse

Troubles cutanés et sous-cutanés

Rash

Purpura, éruption maculo-papuleuse, éruption érythémateuse avec prurit, urticaire

Eruption généralisée, éruption maculo-vésiculaire, éruption cutanée au site d’injection, éruption maculaire

Troubles généraux et au point d’administration

Réaction au site d’injection

Site d’injection : hémorragie, gène, hypersensibilité, irritation, froideur, prurit

Site d’injection ou de perfusion : érythème, douleur, gonflement, chaleur

Site de perfusion : ecchymose, réaction

Lésions, intoxication et complications liées aux procédures

Hémorragie post-chirurgicale (traitement)

Hématome post-chirurgical, hémorragie opératoire

Hémorragie au point d’incision hémorragie anastomotique

Note : les termes sont codés selon le dictionnaire MedDRA version 8.1

*La thrombocytopénie induite par des anticorps analogues à celle causée par les héparines (de bas poids moléculaire), a été observée pendant l’utilisation du danaparoïde, mais seulement chez les patients déjà sensibilisés soit à l’héparine non fractionnée, soit aux héparines de bas poids moléculaires (voir rubrique 4.4).

Toutes les hémorragies sont listées comme des effets indésirables pour le danaparoïde. Cela signifie également que les symptômes ou signes qui sont clairement directement liés à une hémorragie (par exemple anémie, diminution du taux d’hémoglobine, de globules rouges, de l’hématocrite, faiblesse, fatigue, tamponnade cardiaque) sont listés comme effets indésirables.

Très rarement, des cas d’hématomes périduraux et rachidiens ont été signalés en association avec l’utilisation prophylactique d’héparine dans le cadre d’une anesthésie péridurale ou rachidienne ou d’une ponction lombaire.

Ces hématomes ont causé différents grades de déficience neurologique, incluant une paralysie prolongée ou permanente (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

En cas d'hémorragie grave (autre que celle liée à un problème chirurgical), le traitement par le danaparoïde devra être interrompu et il faudra déterminer s'il est nécessaire de pratiquer une transfusion sanguine ou de recourir à l'administration de plasma frais congelé ou de plaquettes. Si l'hémorragie est incontrôlable, une plasmaphérèse pourra être envisagée.

Bien que la protamine neutralise partiellement l'activité anticoagulante du danaparoïde, le bien-fondé de son utilisation n'est pas établi ; on ne peut donc pas en recommander l'usage. Les effets du danaparoïde sur l’activité anti-Xa ne peuvent être antagonisés par aucun agent connu à ce jour.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : ANTITHROMBOTIQUE/GROUPE DE L'HEPARINE, code ATC : B01AB09 (B : sang et organes hématopoïétiques).

Le danaparoïde sodique est un mélange de glycosaminoglycanes sulfatés de bas poids moléculaire extraits de la muqueuse intestinale de porc et renfermant du sulfate d'héparane, du sulfate de dermatane et une faible quantité de sulfate de chondroïtine.

L'efficacité antithrombotique du danaparoïde sodique a été démontrée aussi bien chez l'animal que chez l'homme.

Aux doses thérapeutiques, le danaparoïde sodique a un effet minime sinon nul sur la formation du clou hémostatique et sur les fonctions et l'agrégeabilité plaquettaires, et aucun effet significatif sur le temps de saignement. Occasionnellement, après administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée de doses élevées, on a pu observer un allongement du temps de saignement.

L'activité anticoagulante du danaparoïde sodique mesurée à l'aide de tests de coagulation comme le temps de prothrombine, le temps de céphaline plus activateur, le temps de céphaline-kaolin et le temps de thrombine, est faible et caractérisée par une courbe dose-réponse très aplatie même après traitement par des doses relativement élevées. D'une façon générale, le danaparoïde n'entraîne qu'une faible augmentation du risque hémorragique aux doses thérapeutiques.

L'ultime étape de la coagulation sanguine -la transformation du fibrinogène en fibrine- dépend essentiellement de la génération de thrombine, à laquelle participent dans une large mesure le facteur Xa et la thrombine elle-même.

Le profil anticoagulant du danaparoïde sodique est caractérisé par un rapport d'activité anti-Xa/activité anti-IIa élevé (supérieur à 20), d'où une inhibition efficace de la formation de thrombine et par voie de conséquence de la formation du thrombus. L'activité anti-Xa s'exerce par l'intermédiaire de l'antithrombine III et n'est pas inactivée par les facteurs endogènes de neutralisation de l'héparine. La faible activité antithrombine s'exerce par l'intermédiaire du second cofacteur de l'héparine et de l'antithrombine III.

Lors d'expérimentations chez l'animal, il a été montré que la fraction de sulfate d'héparane qui a une faible affinité pour l'antithrombine III et qui est dépourvue in vitro d'effet significatif sur les facteurs de la coagulation Xa et IIa, contribue fortement à l'activité antithrombotique par un mécanisme encore inexpliqué.

Le risque de réactivité croisée du danaparoïde vis-à-vis de l'anticorps héparine-dépendant existe (environ 5 %) ; ceci s'explique par l'absence de molécule d'héparine (ou d'un de ses fragments) dans sa composition et par son faible degré de sulfatation ainsi que par une plus faible densité de charge (voir rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Les études de pharmacocinétique ont été conduites à partir de la cinétique d'action anticoagulante du danaparoïde sodique, aucune méthode de dosage chimique spécifique n'étant disponible. Chez l'animal, l'évolution de l'activité anti-Xa reflète directement l'activité antithrombotique du danaparoïde sodique.

La biodisponibilité absolue du danaparoïde sodique après administration sous-cutanée est voisine de 100 %. Chez l'homme, le temps nécessaire pour atteindre le maximum d'activité anti-Xa au niveau plasmatique est d'environ 4 à 5 heures.

Les demi-vies d'élimination liées à l'activité anti-Xa et à l'effet inhibiteur de la génération de thrombine sont respectivement de 25 h et 7 h environ et sont indépendantes de la dose aussi bien après administration sous-cutanée qu'intraveineuse.

L'état d'équilibre évalué à partir de l'activité anti-Xa au niveau plasmatique est généralement atteint après 4 à 5 jours de traitement. Evalué à partir de l'effet inhibiteur de la génération de thrombine, il est atteint plus rapidement, en 1 à 2 jours.

Le danaparoïde sodique est principalement éliminé par voie rénale et les études effectuées chez l'animal ont montré que le foie n'intervient pas dans son métabolisme. Chez les malades atteints d'insuffisance rénale, la demi-vie d'élimination plasmatique de l'activité anti-Xa peut être prolongée.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Sulfite de sodium anhydre, chlorure de sodium et/ou acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

Après dilution, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. Toutefois, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 12 heures à une température ne dépassant pas 25°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C et conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Ampoule de verre (Type 1) de 1 ml contenant 750 unités anti-Xa de danaparoïde sodique (0,6 ml), soit 1 250 unités anti-Xa par millilitre. Boîte de 10 ou 20 ampoules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Le danaparoïde est compatible et peut être ajouté aux solutions pour perfusion suivantes : chlorure de sodium à 0,9 % ou glucose à 5 %.

Les contenants utilisables pour la dilution sont :

· poches de perfusion en chlorure de polyvinyle

· seringues en polypropylène.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 559 856 8 6: 0,6 ml (750 U anti-Xa) en ampoule (verre). Boîte de 10.

· 34009 559 857 4 7: 0,6 ml (750 U anti-Xa) en ampoule (verre). Boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.


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