ANSM - Mis à jour le : 25/11/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

VIVELLEDOT 100 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Estradiol................................................................................................................................... 1,56 mg

Sous forme d'estradiol hémihydraté

Pour un dispositif transdermique de 10 cm²

Un dispositif transdermique délivre 100 microgrammes d’estradiol par 24 heures.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Dispositif transdermique.

Dispositif transdermique rectangulaire, aux angles arrondis, constitué d’une couche adhésive contenant l’estradiol comprise entre une feuille transparente polymérique de protection d’un côté et une membrane protectrice de l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en œstrogènes chez les femmes ménopausées.

Prévention de l’ostéoporose post-ménopausique chez la femme ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l’ostéoporose.

L’expérience de ce traitement chez les femmes de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Le dispositif transdermique est appliqué deux fois par semaine, c’est-à-dire tous les trois à quatre jours.

Symptômes de carence estrogénique

VIVELLEDOT, dispositif transdermique est disponible sous cinq dosages différents : 25, 37,5, 50, 75 et 100. Pour débuter et poursuivre un traitement des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible (voir rubrique 4.4). En fonction de la réponse clinique, la posologie peut être adaptée aux besoins individuels. En cas de persistance des symptômes de carence estrogénique au bout de trois mois de traitement, la dose peut être augmentée. En cas d’apparition de symptômes de surdosage (tels qu’une sensation de tension des seins par exemple), la dose doit être diminuée.

Prévention de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées

VIVELLEDOT, dispositif transdermique est disponible dans 3 dosages 50, 75 et 100. Le traitement doit débuter avec VIVELLEDOT 50 microgrammes/24 h dispositif transdermique. Les adaptations peuvent être faites en utilisant VIVELLEDOT 50, 75 et 100 microgrammes/24 h dispositif transdermique.

Instructions générales

VIVELLEDOT est administré selon un schéma thérapeutique continu (sans aucune période d’arrêt du traitement appliqué deux fois par semaine).

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif ayant obtenu une indication en association à un œstrogène doit être ajouté selon un schéma thérapeutique continu séquentiel : l’œstrogène est administré de façon continue, le progestatif est ajouté de manière séquentielle pendant au moins 12 à 14 jours par cycle de 28 jours.

Chez les femmes hystérectomisées, il n’est pas recommandé d’utiliser un progestatif sauf en cas d’antécédents d’endométriose.

Chez les femmes ne recevant pas de traitement hormonal substitutif ou chez celles recevant un traitement hormonal substitutif combiné continu, le traitement peut débuter immédiatement.

Chez les patientes recevant un traitement hormonal substitutif séquentiel, le traitement doit débuter le jour suivant la fin du traitement précédent.

Mode d’administration

La face adhésive de VIVELLEDOT doit être appliquée sur une zone propre et sèche de l’abdomen. VIVELLEDOT ne doit en aucun cas être appliqué sur les seins.

VIVELLEDOT doit être remplacé deux fois par semaine. Le site d’application doit changer, avec un intervalle d’au moins une semaine entre deux applications au même endroit. La zone cutanée choisie ne doit pas être huilée, irritée ou lésée. La région de la taille devra être évitée car les vêtements serrés peuvent déplacer le dispositif.

Le dispositif transdermique doit être appliqué immédiatement après avoir ouvert le sachet et détaché la feuille de protection. Le dispositif doit être appliqué en appuyant fermement avec la paume de la main pendant environ 10 secondes, en assurant un contact correct, en particulier au niveau des bords du dispositif.

Dans l’éventualité où le dispositif transdermique se détacherait, le même dispositif transdermique peut être collé à nouveau. Si cela est nécessaire, un autre dispositif transdermique peut être utilisé. Dans tous les cas, le rythme prévu d’administration sera maintenu.

Le dispositif transdermique peut être conservé pendant le bain.

Si la patiente a oublié d’appliquer un patch, elle devra en appliquer un nouveau dès que possible. Le patch suivant sera appliqué selon le schéma thérapeutique initial. L’interruption du traitement peut favoriser la survenue de «spotting» et de saignements irréguliers.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein ;

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l’endomètre) ;

· Hémorragie génitale non diagnostiquée ;

· Hyperplasie endométriale non traitée ;

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

· Troubles thrombophiliques connus (exemple : déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4) ;

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde) ;

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

VIVELLEDOT 25 microgrammes/24 heures et VIVELLEDOT 37,5 microgrammes/24 heures ne sont pas indiqués dans le traitement de l’ostéoporose.

Les preuves de l’existence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice / risque pourrait être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions d’emploi.

Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers sont recommandés, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu’une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours du traitement par VIVELLEDOT, en particulier :

· Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· Facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;

· Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1^er degré d’hérédité pour le cancer du sein ;

· Hypertension artérielle ;

· Troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;

· Diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

· Lithiase biliaire ;

· Migraines ou céphalées sévères ;

· Lupus érythémateux disséminé ;

· Antécédent d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

· Epilepsie ;

· Asthme ;

· Otospongiose.

Raisons à l’arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’une contre-indication ou dans les cas suivants :

· Ictère ou altération de la fonction hépatique ;

· Augmentation significative de la pression artérielle ;

· Céphalée de type migraine inhabituelle ;

· Grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administration prolongée d’œstrogènes seuls. Le risque de cancer de l'endomètre est de 2 à 12 fois supérieur comparé aux femmes ne prenant pas d'œstrogènes, selon la durée du traitement et la dose d'œstrogènes utilisée (voir rubrique 4.8). Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’association d’un progestatif de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou la prise d’un traitement oestroprogestatif combiné continu empêche l’augmentation du risque associé aux œstrogènes seuls comme THS.

La sécurité endométriale de VIVELLEDOT 75 et 100 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique par voie transcutanée associées à un progestatif n’a pas été étudiée.

Des métrorragies et des “spottings” peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l’arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminer une pathologie maligne.

La stimulation par les œstrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d’endométriose. L’association d’un progestatif à l’œstrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d’endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.

Cancer du sein

L'ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement œstroprogestatif ou chez celles prenant un THS à base d’œstrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

Traitement oestroprogestatif combiné

· L’essai randomisée contrôlé versus placebo Women’s Health Initiative Study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS œstroprogestatif combiné, apparaissant au bout d’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par œstrogènes seuls

· L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des œstrogènes seuls comme THS. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les utilisatrices d’association œstrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinés œstrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d’une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par œstrogènes seuls ou par une combinaison d’œstrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l’utilisation du produit et diminue progressivement après l’arrêt du traitement.

D’autres études, y compris l’étude WHI (Women’s Health Initiative), suggèrent qu’un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-emboliques veineux

· Le THS est associé à un risque 1,3 - 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).

· Les facteurs de risque reconnus d’accidents thrombo-emboliques veineux sont : utilisation d’œstrogènes, âge, chirurgie importante, immobilisation prolongée, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), grossesse / postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer.

· Il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thrombo-embolique veineux.

· Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d’accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

· Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d’un THS doit être évalué avec précaution.

· Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d’immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avant l’intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

· Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficit en antithrombine III, en protéine S ou protéine C, ou combinaisons de troubles), le THS est contre-indiqué.

· La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Maladie coronarienne

· Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association d'œstroprogestatifs ou par des œstrogènes seuls.

Traitement oestroprogestatif combiné

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors d'un traitement par une association œstroprogestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne due à l'association œstroprogestative est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmente avec l'âge.

Traitement par des œstrogènes seuls

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant les œstrogènes seuls.

Accidents vasculaires cérébraux

· Une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par une association d'œstroprogestatifs ou des œstrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes sévères

· Des cas de réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes nécessitant une prise en charge médicale d'urgence survenant à n’importe quel moment d’un traitement par estradiol, ont été rapportés après commercialisation.

Angioœdème

· Les œstrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d’angioœdème héréditaire ou acquis.

· Les patientes ayant développé un angioœdème après un traitement par estradiol ne devront plus être traitées par VIVELLEDOT.

Autres précautions d’emploi

· Les œstrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

· Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d’augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· Au cours du traitement par les œstrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

· L’utilisation de THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par œstrogènes seuls après 65 ans.

· Une sensibilisation de contact peut apparaître lors de toute application locale. Bien que cela soit extrêmement rare, les patientes qui développent une sensibilisation de contact à l’un des composants, doivent être averties qu’une réaction sévère d’hypersensibilité peut apparaître lors de l’exposition continue au dispositif transdermique.

Elévations du taux d’ALAT

Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) par l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des contraceptifs hormonaux combinés (CHC). Des élévations du taux d’ALAT ont également été observées chez les patientes traitées par glécaprévir/pibrentasvir utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des œstrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun œstrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres œstrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le traitement par glécaprévir/pibrentasvir (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le métabolisme des œstrogènes (et des progestatifs) peut être augmenté par l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (ex : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (ex : rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des œstrogènes (et des progestatifs).

L’estradiol est principalement métabolisé par le CYP3A4, aussi l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole ou l'érythromycine peut entraîner une augmentation de l'exposition à l'estradiol.

L’administration transcutanée évite l’effet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des œstrogènes (et des progestatifs) administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.

L’augmentation du métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Certains examens biologiques peuvent être influencés par le traitement estrogénique, comme les examens de tolérance glucidique ou de la fonction thyroïdienne.

Interactions pharmacodynamiques

Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le VHC par l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des œstrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun œstrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres œstrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le traitement par glécaprévir/pibrentasvir (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

VIVELLEDOT n'est pas indiqué au cours de la grossesse. La découverte d’une grossesse au cours du traitement par VIVELLEDOT impose l’arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d’œstrogènes.

Allaitement

VIVELLEDOT n'est pas indiqué au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

VIVELLEDOT n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté est un érythème léger au site d’application du dispositif transdermique (16,6 %). L’érythème s’observe après le retrait du dispositif transdermique par desquamation de la peau au niveau du site d’application. Un prurit et un rash, de faible intensité, autour du site d’application ont également été rapportés.

Les effets indésirables (tableau 1) sont classés selon leur fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100) ; rare (³ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables suivants ont également été associés aux traitements par VIVELLEDOT ou par des œstrogènes en général lors des essais cliniques et après la mise sur le marché.

Tableau 1

(*) Rapporté après la mise sur le marché

(**) Réactions au site d'application incluant saignements localisés, ecchymoses, brûlures, inconfort, sécheresse, eczéma, œdème, érythème, inflammation, irritation, douleur, papules, paresthésie, prurit, éruption cutanée, décoloration de la peau, pigmentation de la peau, gonflement, urticaire et vésicules.

Risque de cancer du sein

· Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez les femmes ayant pris une association oestroprogestative pendant plus de 5 ans.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d’œstrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associations œstroprogestatives.

· Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement (voir rubrique 4.4).

· Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus large essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus large méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentées ci-après.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Age au début du THS (ans)	Incidence pour 1000 patientes n’ayant jamais pris de THS sur une période de 5 ans (50-54 ans)*	Risque relatif	Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS après 5 ans
THS par œstrogènes seuls
50	13,3	1,2	2,7
Association oestroprogestative
50	13,3	1,6	8,0

* Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’Union Européenne (UE), le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Age au début du THS (ans)	Incidence pour 1 000 patientes n’ayant jamais pris de THS sur une période de 10 ans (50-59 ans) *	Risque relatif	Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS après 10 ans
THS par œstrogènes seuls
50	26,6	1,3	7,1
Association oestroprogestative
50	26,6	1,8	20,8

* Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’Union Européenne (UE), le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Etude WHI aux Etats Unis - risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement

Tranche d’âge (ans)	Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC 95 %)	Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
Œstrogènes seuls (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*
Association œstroprogestative (CEE + MPA)#
50-79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

# Lorsque l’analyse était limitée aux femmes n’ayant pas utilisé de THS avant l’étude, on n’a pas observé d’augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices.

* Etude WHI chez les femmes hystérectomisées qui n’a pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées ayant un utérus intact

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n’utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l’utilisation d’un THS à base d’œstrogènes seuls n’est pas recommandée en raison de l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée du traitement à base d'œstrogènes seuls et de la dose d’œstrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif au traitement par œstrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir l’augmentation du risque. Dans l’étude MWS, l’utilisation pendant 5 ans d’un THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR = 1,0 (0,8 - 1,2)).

Cancer ovarien

L’utilisation d'un THS par œstrogènes seuls ou par une combinaison d’œstrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n’en ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95% 1,31-1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l’apparition d’un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Risque d’accident thrombo-embolique veineux

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 - 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est à dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés :

Etude WHI – risque additionnel d’accident thrombo-embolique veineux sur 5 ans de traitement

Age (ans)	Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC 95 %)	Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS
Œstrogènes seuls par voie orale*
50 - 59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
Association œstroprogestative
50 - 59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 - 13)

* Etude chez les femmes hystérectomisées.

Risque de maladie coronarienne

· Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS œstroprogestatifs au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’accident vasculaire cérébral ischémique

· L'utilisation d'un THS à base d'œstrogènes seuls ou d'une association œstroprogestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d’AVC ischémique. Le risque d’AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

· Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d’AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – risque additionnel d’AVC* sur 5 ans de traitement

Age (ans)	Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC 95 %)	Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans
50 - 59	8	1,3 (1,1 - 1,6)	3 (1 - 5)

* Il n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l’administration d’un traitement œstroprogestatif (effets de classe) :

· Pathologie de la vésicule biliaire.

· Troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème multiforme, érythème noueux; purpura vasculaire.

· Démence probable au-delà de l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

En raison du mode d’application, un surdosage aigu est peu probable.

Les symptômes les plus fréquents lors d’un surdosage au cours d’une utilisation clinique sont une tension mammaire et/ou saignements vaginaux. Dans de tels cas, il faut envisager de diminuer la dose. Le retrait du dispositif transdermique permet une disparition rapide des effets d’un surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ESTROGENES, code ATC : G03CA03.

Le principe actif de VIVELLEDOT, 17ß-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il remplace l’arrêt de production des œstrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique :

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

Prévention de l’ostéoporose

Les œstrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.

Une carence estrogénique à la ménopause est associée à une augmentation du remodelage osseux et une diminution de la masse osseuse. L’effet des œstrogènes sur la densité minérale osseuse est dose dépendant. La protection apparaît être efficace aussi longtemps que le traitement est utilisé. Après interruption du THS, la perte osseuse revient à un taux similaire à celui d’une patiente non traitée.

L’étude WHI et les méta-analyses ont montré que l’utilisation actuelle des œstrogènes, seuls ou en association avec un progestatif (donné principalement à des femmes en bonne santé) réduit le risque de fracture vertébrale, de hanche et des autres fractures ostéoporotiques. Le THS peut aussi prévenir les fractures chez les femmes ayant une faible densité osseuse et/ou une ostéoporose établie, mais la preuve en est limitée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Une dose plus faible d’estradiol est nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques thérapeutiques par voie transdermique par rapport à la voie orale. Par contre, les taux plasmatiques d’estrone et de ses conjugués sont plus faibles avec la voie transdermique.

Dans des études menées chez des femmes ménopausées, les taux sériques d’estradiol ont été mesurés après l’application de VIVELLEDOT de 25, 37,5, 50 et 100 microgrammes/24 h dispositifs transdermiques. Les pics sériques d’estradiol moyens obtenus (Cmax) ont été approximativement de 25 picogrammes/ml, 35 picogrammes/ml, 50-55 picogrammes/ml et 95-105 picogrammes/ml respectivement. Une proportionnalité des paramètres pharmacocinétiques de l’estradiol en fonction des doses administrées par voie transdermique a été établie.

Après administration répétée du dispositif de VIVELLEDOT 50 microgrammes/24 h les valeurs des Cmax et Cmin à l’état d’équilibre sont de 57 et 28 picogrammes/ml, respectivement pour l’estradiol et de 42 et 31 picogrammes/ml respectivement pour l’estrone.

Distribution

L’estradiol est lié à plus de 50 % aux protéines plasmatiques telles que la protéine de transport des hormones sexuelles et l’albumine. Seuls 2 % sont libres et biologiquement actifs.

Biotransformation

L’estradiol appliqué par voie transdermique est métabolisé de la même façon que l’hormone endogène. L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie et ses principaux métabolites sont l'estrone, puis plus tard l'estriol, l’épiestriol et le catéchol et leurs conjugués (glucuronides, sulfates). Les isoformes du cytochrome P450 CYP1A2 et CYP3A4 catalysent l’hydroxylation de l’estradiol en estriol. L’estriol est glucuroconjugué par l’UGT1A1 et l’UGT2B7 chez l’être humain. Les métabolites de l'estradiol subissent un cycle entérohépatique.

Élimination

Les sulfates et les esters glucuronides ainsi qu’une faible proportion d’estradiol et de plusieurs autres métabolites sont éliminés dans les urines. Seule une petite quantité est éliminée dans les fèces. La demi-vie de l’estradiol étant courte (environ 1 heure), les concentrations sériques d’estradiol et d’estrone reviennent à leurs valeurs initiales dans les 24 heures qui suivent le retrait du dispositif.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le profil toxicologique de l’estradiol est connu. L’administration continue à long terme d’œstrogènes naturels et synthétiques chez certaines espèces animales augmente la fréquence des cancers du sein, de l’utérus, du col utérin, du vagin, des testicules et du foie ainsi que la fréquence des tumeurs lymphoïdes et hypophysaires.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Matrice adhésive : adhésif acrylique, adhésif siliconé, alcool oléique, dipropylène glycol et povidone (E1201).

Support protecteur : copolymère d’éthylène/vinyl acétate et copolymère stratifié de chlorure de vinylidène/méthyl acrylate.

Membrane libératrice : film polyester recouvert d’un fluoropolymère.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

A conserver dans le sachet et la boite d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Dispositif transdermique conditionné individuellement en sachet d’aluminium laminé scellé

Boîtes de 2, 8, 24 et 26.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Les dispositifs transdermiques doivent être pliés en deux avec le côté adhésif vers l'intérieur, et jetés en toute sécurité et hors de la portée et de la vue des enfants. Tous les dispositifs transdermiques utilisés ou non utilisés doivent être éliminés conformément aux exigences locales ou retournés à la pharmacie, de préférence dans l'emballage d'origine.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

Sandoz

49 avenue Georges Pompidou

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 358 589 2 4 : dispositif transdermique en sachet (Aluminium) ; boîte de 2.

· 34009 358 590 0 6 : dispositif transdermique en sachet (Aluminium) ; boîte de 8.

· 34009 358 591 7 4 : dispositif transdermique en sachet (Aluminium) ; boîte de 24.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II

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