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CHLORHYDRATE DE METHADONE ASSISTANCE PUBLIQUE-HÔPITAUX DE PARIS 10 mg/7,5 ml, sirop en récipient unidose - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 10/12/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

CHLORHYDRATE DE METHADONE ASSISTANCE PUBLIQUE-HOPITAUX DE PARIS 10 mg/7,5 ml, sirop en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chlorhydrate de méthadone................................................................................................ 10,00 mg

Pour un récipient unidose.

Excipients à effet notoire : Saccharose, éthanol (alcool).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Sirop.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement substitutif des pharmacodépendances majeures aux opioïdes dans le cadre d'une prise en charge médicale, sociale et psychologique.

Le traitement est réservé aux adultes et adolescents de plus de 15 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

· Mise en place du traitement : la première dose quotidienne est habituellement de 20 à 30 mg selon le niveau de dépendance physique et doit être administrée au moins dix heures après la dernière prise d’opioïdes.

· Adaptation posologique : la posologie est adaptée progressivement jusqu'à 40 à 60 mg en une à deux semaines en fonction de la réponse clinique pour prévenir les signes de sevrage ou un possible surdosage.

· Dose d'entretien : elle est obtenue par augmentation de 10 mg par semaine et se situe habituellement entre 60 et 100 mg/jour. Des doses supérieures peuvent être nécessaires. Les modifications de posologies sont alors déterminées après réévaluation clinique et des prises en charge associées.

Mode d’administration

· Le traitement est administré en une prise unique quotidienne (voir rubrique Conditions de prescription et de dispensation).

· Ne pas conserver de flacon unidose ouvert ou à demi consommé.

Le flacon est équipé d’un bouchon sécurité. En raison du risque mortel, en cas d’ingestion accidentelle, notamment par un enfant ou une personne naïve ou peu dépendante, les patients doivent être avertis de mettre les flacons en sûreté, de ne jamais ouvrir les flacons à l’avance, de les tenir hors de portée des enfants et de ne pas prendre ce médicament devant des enfants. Un service d’urgence doit être contacté immédiatement en cas d’ingestion accidentelle ou de suspicion d’ingestion (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Modalités d’arrêt progressif du traitement

· L'arrêt du traitement de substitution doit se faire par diminution progressive de la posologie de 5 à 10 mg, par paliers espacés d’au moins une semaine. Une prudence particulière est indispensable pendant toute cette période. Le suivi du patient sera rapproché afin de détecter, d’une part tout symptôme clinique évoquant un syndrome de sevrage pour lequel un retour immédiat au palier précédent est nécessaire, et d’autre part, toute reprise des conduites addictives qui expose le patient à un risque de surdosage aux opioïdes.

· En cas d’arrêt puis de reprise du traitement, les mêmes précautions que lors de la mise en place initiale du traitement et de l’augmentation progressive des doses doivent être prises en raison de la diminution de la tolérance.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE DE LA METHADONE

Le traitement est réservé aux adultes et adolescents de plus de 15 ans volontaires pour accepter les règles du traitement.

Les conditions de prescription et de délivrance du sirop de méthadone sont les suivantes :

1) Stupéfiant : prescription sur ordonnance sécurisée.

Durée maximale de prescription limitée à 14 jours.

Délivrance fractionnée par périodes de 7 jours maximum. Le prescripteur peut préciser sur l’ordonnance la durée de chaque fraction, ou exclure le fractionnement en portant sur l’ordonnance la mention « délivrance en une seule fois », ou préciser que la dispensation doit se faire quotidiennement.

Dans le cadre d’une prise en charge en ambulatoire, la délivrance est effectuée par une pharmacie de ville ou par un CSAPA. Le nom du pharmacien choisi par le patient doit être mentionné sur l’ordonnance.

Dans le cadre d’une prise en charge en établissement de santé, pour les patients hospitalisés, ou dans le cadre d’une prise en charge en établissement pénitentiaire, le traitement est délivré quotidiennement sous contrôle médical ou infirmier.

2) Médicament soumis à une prescription initiale réservée aux médecins exerçant en centres de soins d’accompagnement et de prévention en addictologie (CSAPA) ou aux médecins hospitaliers à l’occasion d’une hospitalisation, d’une consultation ou en milieu pénitentiaire.

Renouvellement non restreint.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Instauration du traitement :

Les patients sont volontaires et doivent accepter les règles de la prise en charge :

· Etre suivi régulièrement au sein de l’établissement de santé ou au sein du CSAPA,

· Se soumettre à une analyse urinaire à l’instauration du traitement.

Celle-ci vérifiera la réalité d’une consommation récente d’opioïdes et l’absence de prise de méthadone comportant un traceur spécifique et faisant l’objet de la présente autorisation de mise sur le marché. Ce contrôle urinaire permet de s’assurer qu’un même patient ne bénéficie pas de deux suivis avec prescription de méthadone.

Suivi du traitement :

Des analyses urinaires ultérieures peuvent être effectuées au cas par cas pour vérifier le respect du protocole par le sujet et mesurer l’efficacité du traitement sur la prise d’opioïdes illicites ou d’autres stupéfiants. Les analyses portent sur : la méthadone, les opioïdes naturels et/ou de synthèse, la cocaïne, l’amphétamine, les dérivés amphétaminiques, le cannabis, le LSD, ainsi que sur l’alcool. La recherche et le dosage des produits listés ne sont pas systématiques mais sont effectués sur demande du prescripteur.

Relais

Lors d’une prise en charge en CSAPA, le médecin de centre déterminera, en collaboration avec l’équipe de soins, l’opportunité de l’orientation du patient vers un médecin traitant pour la poursuite du traitement.

Lors d’une prise en charge initiale en établissement de santé ou en établissement pénitentiaire, le relais à instaurer à l’issue de l’hospitalisation ou de la détention, soit vers un médecin traitant, soit vers un CSAPA doit être envisagé avec le patient dès le début du traitement.

Ce médecin traitant sera choisi par accord entre le patient et le prescripteur initial.

Au moment du relais, l’ordonnance du prescripteur initial devra mentionner le nom du médecin traitant choisi.

La décision d’une telle orientation s’appuiera sur les critères de stabilisation du traitement en particulier :

· la capacité du patient à gérer de façon autonome son traitement,

· une posologie de méthadone stabilisée,

· des dosages urinaires négatifs aux opioïdes.

Des analyses urinaires ultérieures peuvent être proposées par le médecin traitant.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Enfants et adolescents de moins de 15 ans (voir rubrique 4.2).

· Situation à risque élevé de dépression respiratoire, en particulier : patients avec une insuffisance respiratoire sévère.

· Patients présentant un iléus paralytique constitué.

· En association avec un agoniste-antagoniste morphinique (buprénorphine, nalbuphine), avec un antagoniste morphinique partiel (naltrexone, nalméfène), avec le citalopram, l’escitalopram, la dompéridone, l’hydroxyzine, le millepertuis, l’oxybate de sodium ou la pipéraquine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde spéciales

Ce médicament est un dérivé morphinique dont la prescription est exclusivement réservée au traitement de substitution aux opioïdes.

Le succès du traitement est fortement corrélé à la posologie et aux mesures médico-psychologiques et socio-éducatives associées.

Le traitement peut révéler des troubles psychiatriques nécessitant une prise en charge pluridisciplinaire, adaptée à chaque patient.

Dépression du SNC et respiratoire

Des cas de décès par dépression respiratoire ont été rapportés avec la méthadone. Le risque de dépression respiratoire et de décès est plus important pendant la période d’initiation du traitement et lors de la reprise du traitement après une période de sevrage (perte de tolérance).

La prise de méthadone avec de l’alcool ou des dépresseurs du système nerveux central (tels que tranquillisants, sédatifs, hypnotiques) peut augmenter le risque de dépression du système nerveux central.

La surveillance et l’évaluation des patients pendant la première semaine sont primordiales. En effet lors de l’administration de méthadone, l’état d’équilibre est obtenu tardivement, avec en particulier un risque d’augmentation de la concentration plasmatique entre le 4ème et le 6ème jour, d’où une vigilance clinique accrue pendant cette période.

L'utilisation concomitante de méthadone et de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Par conséquent, les patients recevant des dépresseurs du système nerveux central et de la méthadone doivent être encore plus étroitement surveillés pour détecter les signes de dépression respiratoire, de sédation et d’hypotension.

En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicaments sédatifs devrait être réservée aux patients pour lesquels il n'existe pas d'autres options thérapeutiques.

Dans le cas d’une décision de prescrire la méthadone en même temps que des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement des médicaments sédatifs doit être aussi courte que possible (voir rubrique 4.5).

Le patient devra être étroitement surveillé afin de détecter des signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Par conséquent, il est fortement recommandé d’informer le patient et son entourage d’être attentifs à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

La prise concomitante de méthadone avec des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l’alcool est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Dépendance et syndrome de sevrage

Des dépendances physique et psychique peuvent apparaître au cours d’un traitement par méthadone. L'arrêt brutal du traitement entraîne l'apparition d'un syndrome de sevrage aux opioïdes et une diminution de la tolérance acquise.

Le syndrome de sevrage peut se manifester par les symptômes suivants : agitation, larmoiement, éternuement, rhinorrhée, bâillements, sudation, frissons, tremblements, mydriase, irritabilité, anxiété, douleurs des extrémités, douleur dorsale, arthralgie, myalgie, contracture musculaire, spasme musculaire, faiblesse, crampes abdominales, insomnie, nausées, anorexie, vomissements, diarrhée, hausse de la tension artérielle, de la fréquence respiratoire ou de la fréquence cardiaque, piloérection et fièvre.

L'apparition de ce syndrome de sevrage sera évitée par une diminution progressive des doses.

Abus et mésusage

Le risque d’abus et de mésusage de ce médicament est à surveiller. L'usage détourné peut entraîner des effets indésirables graves pouvant être fatals. Il est recommandé, lors de chaque consultation, de vérifier l’absence de pratique d’injection par le patient.

Ingestion accidentelle

La dose létale de la méthadone est de l’ordre de 1 mg/kg pour les enfants et les personnes naïves ou peu dépendantes aux opioïdes. Afin d’éviter tout risque d’ingestion accidentelle, les patients doivent être avertis de mettre les flacons en sûreté, de ne jamais ouvrir à l’avance les flacons, de les tenir hors de portée et de la vue des enfants et de ne pas prendre ce médicament devant les enfants. Un service d’urgence doit être contacté immédiatement en cas d’ingestion accidentelle ou de suspicion d’ingestion (voir rubrique 4.8).

Allongement de l’intervalle QT et torsades de pointe

Des cas d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointe ont été rapportés au cours de traitements par la méthadone, principalement à des posologies élevées (> 120 mg/j). La méthadone doit être administrée avec précaution, sous surveillance clinique, électrolytique et ECG, aux patients présentant un risque d’allongement de l’intervalle QT, c’est à dire en cas :

· d’antécédent connu d’allongement du QT (congénital ou acquis),

· d’antécédents familiaux de mort subite,

· de posologie élevée, supérieure à 120 mg/j,

· de pathologie cardiaque évoluée,

· de traitements médicamenteux susceptibles de donner des torsades de pointe : antiarythmiques de classe Ia (disopyramide, hydroquinidine, quinidine), antiarythmiques de classe III (amiodarone, dronédarone, sotalol), certains antiparasitaires (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine), arsénieux, cocaïne, certains macrolides (érythromycine IV, spiramycine), certains neuroleptiques (amilsupride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, quétiapine, sulpiride, tiapride, zuclopenthixol), crizotinib, délamanid, hydroxychloroquine, moxifloxacine, méquitazine, prucalopride, sulfaméthoxazole + triméthoprime, torémifène, vandétanib, vincamine IV.

· de traitements médicamenteux connus pour provoquer une hypokaliémie, ou pour entraîner une bradycardie, ou pour inhiber significativement le métabolisme de la méthadone (voir rubrique. 4.5).

Autres mises en garde

Les opioïdes, comme la méthadone, peuvent avoir une action pharmacologique sur l’axe hypothalamo-hypophysaire ou gonadique. Certaines modifications ont été observées telles qu’une augmentation de la prolactinémie et une diminution du cortisol plasmatique et de la testostérone (voir rubrique 4.6). Ces modifications hormonales peuvent se manifester par des symptômes cliniques (voir rubrique 4.8).

L’utilisation concomitante de méthadone avec certains médicaments peut entraîner un syndrome sérotoninergique justifiant l’arrêt immédiat du traitement (voir rubrique 4.5). Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation, voire exceptionnellement entraîner le décès.

Ces symptômes peuvent être d'ordre :

· digestifs (diarrhée),

· neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie),

· moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),

végétatifs (variations de la pression artérielle, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, éventuellement coma).

L’arrêt des substances sérotoninergiques permet habituellement d’obtenir une amélioration rapide. Le traitement dépend du type et de la sévérité des symptômes.

Des cas d’hypoglycémie ont été observés suite à l’ingestion de fortes doses de méthadone et/ou chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Chez ces patients, ainsi que chez les patients diabétiques, une surveillance régulière de la glycémie est recommandée.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient 14 mg d’éthanol (alcool) par ml de sirop.

Ce médicament contient 1,6% de volume d'éthanol (alcool), c’est-à-dire jusqu’à 100 mg par flacon, ce qui équivaut à 2,5 ml de bière ou 1 ml de vin par flacon. L’utilisation de ce médicament est dangereuse chez les sujets alcooliques et doit être prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitant et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.

Ce médicament contient environ 4 g de saccharose par récipient unidose de 10 mg/7,5 ml dont il faut tenir compte dans la ration journalière, en cas de régime pauvre en sucre ou de diabète.

Précautions d'emploi

La constipation est un effet indésirable connu de la méthadone. Il est impératif de rechercher et de prendre en charge une constipation pendant le traitement.

Une perte de poids importante au cours du traitement doit conduire à une surveillance attentive pour déceler tout signe de surdosage qui pourrait être entrainé par un relargage soudain de la méthadone dans la circulation sanguine.

La méthadone est à utiliser avec précaution chez les sujets âgés, les femmes enceintes (voir rubrique 4.6), les patients présentant une pathologie telle que : asthme, insuffisance respiratoire, rénale ou hépatique sévères et diabète.

Les opioïdes peuvent augmenter la pression du liquide céphalorachidien et entraîner des convulsions : ils doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant un traumatisme crânien, des lésions intracrâniennes, d'autres circonstances dans lesquelles la pression du liquide céphalo-rachidien peut être augmentée, ou en cas d’antécédents d’épilepsie.

Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension orthostatique. Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patients souffrant d'hypotension, d’hypovolémie, d'hypertrophie prostatique ou de sténose urétrale.

Le myosis induit par les opioïdes, les changements de niveau de conscience peuvent interférer avec l'évaluation du patient ou modifier le diagnostic ou l'évolution d’une maladie concomitante.

Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de myxœdème, d’hypothyroïdie, ou d'insuffisance cortico-surrénalienne (par exemple maladie d'Addison).

Les opioïdes pouvant augmenter la pression intra-cholédocienne, ils doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une dysfonction des voies biliaires.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Substances susceptibles de donner des torsades de pointe

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L’hypokaliémie est un facteur favorisant, de même que la bradycardie ou un allongement préexistant de l’intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments à l’origine de cet effet indésirable sont notamment les antiarythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques.

D’autres substances n’appartenant pas à ces classes sont également en cause.

Pour l’érythromycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées par cette interaction.

L’utilisation d’un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale. Toutefois, certains d’entre eux, en raison de leur caractère incontournable font exception à la règle en étant seulement déconseillés avec les autres torsadogènes. Il s’agit de la méthadone, de l’hydroxychloroquine, des antiparasitaires (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine), des arsénieux, du crizotinib, du cotrimoxazole et des neuroleptiques.

Cependant le citalopram, l’escitalopram, la dompéridone, l’hydroxyzine et la pipéraquine ne suivent pas cet assouplissement et sont contre-indiqués avec tous les torsadogènes.

Médicaments sédatifs

L’utilisation concomitante de médicaments sédatifs avec la méthadone augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison de l’effet dépresseur additif sur le système nerveux central (SNC).

Parmi ces médicaments sédatifs : les dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), les neuroleptiques, les barbituriques, les benzodiazépines, les anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), les hypnotiques, les antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), les antihistaminiques H1 sédatifs, les antihypertenseurs centraux, le baclofène et le thalidomide.

La posologie et la durée de traitement en cas d’utilisation concomitante doivent être restreintes (voir rubrique 4.4).

Associations contre-indiquées

(voir rubrique 4.3)

+ Morphiniques agonistes-antagonistes : nalbuphine, buprénorphine

Diminution de l'effet de la méthadone par blocage compétitif des récepteurs.

+ Morphiniques antagonistes partiels : naltrexone, nalméfène

Risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Citalopram, escitalopram

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

+ Dompéridone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

+ Hydroxyzine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

+ Millepertuis

Diminution des concentrations de méthadone par le millepertuis, avec risque de syndrome de sevrage.

+ Oxybate de sodium

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Pipéraquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Associations déconseillées

(voir rubrique 4.4)

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l’alcool de l'effet sédatif de la méthadone.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Apalutamide

Risque de diminution très importante des concentrations de la méthadone et perte d’efficacité par augmentation de leur métabolisme hépatique par l’apalutamide.

+ Cotrimoxazole (sulfaméthoxazole + triméthoprime)

Risque de troubles ventriculaires, notamment de torsades de pointe.

Si l’association ne peut être évitée, contrôle clinique et électrocardiographique régulier.

+ Substances susceptibles de donner des torsades de pointe : Antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe III (amiodarone, dronédarone, sotalol), certains antiparasitaires* (halofantrine, luméfantrine, pentamidine, , chloroquine), arsénieux, cocaïne, certains macrolides (érythromycine IV, spiramycine), certains neuroleptiques (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, quétiapine, sulpiride, tiapride, zuclopenthixol), crizotinib**, délamanid**, hydroxychloroquine, moxifloxacine, méquitazine, , prucalopride, torémifène, vandétanib, vincamine IV.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

* Si cela est possible, interrompre l’un des 2 traitements. Si l’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

** Si l’association ne peut être évitée, contrôle clinique et électrocardiographique réguliers.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anagrélide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

+ Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque : bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

+ Bradycardisants : antiarythmiques de classe Ia, certains antiarythmiques de classe III, antagonistes du calcium bradycardisants (diltiazem, vérapamil), anticholinestérasiques, bêta-bloquants, digoxine, pilocarpine, etc…

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

+ Cimétidine

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec surdosage et risque majoré d’allongement de l’intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique renforcée : s’il y a lieu, adaptation de la posologie de la méthadone pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.

+ Ciprofloxacine, lévofloxacine, norfloxacine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

+ Fluvoxamine

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec surdosage et risque majoré d’allongement de l’intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique renforcée : s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la méthadone pendant le traitement par l'antidépresseur et après son arrêt.

+ Hypokaliémiants : amphotéricine B voie IV, glucocorticoïdes, diurétiques hypokaliémiants seuls ou associés, laxatifs stimulants, réglisse, rhubarbe, ricin, tétracosactide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer la méthadone et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Inducteurs enzymatiques : carbamazépine, phénobarbital, oxcarbazépine, primidone, phénytoïne, fosphénytoïne, rifabutine, rifampicine, éfavirenz, névirapine, dabrafénib, enzalutamide, eslicarbamazépine, lumacaftor, pitolisant

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolisme hépatique.

Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d’une fois par jour).

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.

Surveillance clinique régulière et adaptation éventuelle de la posologie de la méthadone.

+ Ondansétron

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

.

+ Voriconazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque de surdosage et risque majoré d’allongement du QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique et adaptation éventuelle de la posologie de la méthadone.

Associations à prendre en compte

+ Antitussifs morphine-like (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine), antitussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire et augmentation du risque de sédation, de coma et de décès en raison de la potentialisation de l’effet dépresseur du système nerveux central. La dose et la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir section 4.4).

+Autre médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale : L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines (voir rubrique 4.7).

+Barbituriques

Risque majoré de sédation et de dépression respiratoire pouvant entraîner coma et décès, notamment chez le sujet âgé. Il convient de limiter autant que possible les doses et la durée de l’association.

+Benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de sédation et de dépression respiratoire pouvant entraîner coma et décès, notamment chez le sujet âgé. Il convient de limiter autant que possible les doses et la durée de l’association

+ Traitements de substitution nicotinique

Risque de surdosage lors du remplacement du tabac par le traitement substitutif.

+ Médicaments atropiniques

Risque important d’akinésie colique, avec constipation sévère.

+ Autres médicaments à l'origine d'un syndrome sérotoninergique (amitriptyline, bleu de méthylène, bupropion, citalopram, clomipramine, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, imipramine, iproniazide, linézolide, lithium, millepertuis, milnacipran, moclobémide, oxitriptan, paroxétine, péthidine, sertraline, tramadol, trimipramine, tryptophane, venlafaxine)

Risque d'apparition ou de majoration d'un syndrome sérotoninergique en cas d'association de ces médicaments.

+ Quétiapine

Possible augmentation des concentrations de méthadone, avec signes de surdosage.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

La méthadone traverse la barrière placentaire. Compte-tenu des données disponibles et du bénéfice maternel et fœtal, l’utilisation de la méthadone est possible au cours de la grossesse quel qu’en soit le terme.

En cours de grossesse, des doses plus importantes de méthadone sont parfois nécessaires pour l'équilibre du traitement.

La prise chronique de méthadone par la mère en fin de grossesse, quelle que soit la dose, peut être à l’origine d’un syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né dont l’apparition peut être retardée de plusieurs heures à quelques jours.

En cas d’utilisation régulière pendant la grossesse, une surveillance néonatale doit être réalisée afin de prévenir le risque de dépression respiratoire ou de syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Allaitement

La méthadone étant excrétée dans le lait maternel, l’allaitement doit être évité pendant le traitement.

Fertilité

L'utilisation chronique d'opioïdes peut entraîner une fertilité réduite chez les femmes et les hommes en âge de procréer.

Des études chez des hommes inclus dans des programmes de substitution avec la méthadone ont montré que la méthadone diminue la testostérone sérique et déprime nettement le volume de l'éjaculat et la motilité des spermatozoïdes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

La méthadone a une influence majeure sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines pendant et après le traitement. En cas de prise avec de l'alcool ou des dépresseurs du système nerveux central, l'effet est susceptible d'être plus prononcé (voir rubriques 4.4 et 4.5) .Le délai après lequel ces activités peuvent être reprises en toute sécurité est extrêmement patient-dépendant et doit être décidé par le médecin.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Chez le sujet pharmacodépendant aux opioïdes lors de la mise en place du traitement par la méthadone, les effets indésirables les plus fréquents sont : euphorie, vertiges, somnolence, nausées, vomissements, constipation, sédation, hypersudation, dysurie, œdèmes.

Chez le sujet pharmacodépendant aux opioïdes traité par la méthadone en phase d’entretien, les effets indésirables les plus fréquents sont : hypersudation, nausées, constipation.

Depuis la commercialisation du sirop de METHADONE AP-HP, des cas fatals d’ingestion accidentelle, en particulier chez des enfants, ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables ci-dessous sont classés par système organe et par fréquence. Les fréquences issues des essais cliniques sont classées en : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminé (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est indéterminée :

Système Organe/Classe

Effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombopénie1

Affections endocriniennes

Hyperprolactinémie2

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Appétit diminué

Affections psychiatriques

Humeur euphorique3

Insomnie

Agitation

Diminution de la libido

Etat confusionnel

Dépendance

Désorientation

Hallucination

Affections du système nerveux

Somnolence3

Sédation3

Céphalée

Sensation vertigineuse3

Syncope

Convulsion

Affections endocriniennes

Hypogonadisme

Insuffisance surrénalienne

Affections oculaires

Défauts visuels

Myosis

Affections cardiaques

Arrêt cardiaque4

Bradycardie

Palpitations

Torsade de pointes

Tachycardie

Arythmie

Affections vasculaires

Hypotension4, 6

Choc4

Bouffée congestive

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dépression respiratoire4

Arrêt respiratoire4

Affections gastro-intestinales

Bouche sèche

Nausées3, 5 Vomissement3

Constipation3, 5

Douleur abdominale

Affections hépatobiliaires

Douleur biliaire

Affections de la peau et du tissu souscutané

Hyperhidrose3, 5

Prurit

Rash

Urticaire

Affections du rein et des voies urinaires

Dysurie3

Rétention urinaire

Affections des organes de reproduction et du sein

Gynécomastie

Aménorrhée

Dysménorrhée

Dysérection

Galactorrhée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Oedème3

Asthénie

Fatigue

Malaise

Œdèmes périphériques

Investigations

Intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme

Poids augmenté

Testostérone sanguine diminuée

1 : Des cas réversibles de thrombopénie ont été rapportés chez des patients dépendants aux opioïdes avec hépatite chronique

2 : Elévation de la prolactine lors de l’administration à long terme

3 : Effets indésirables les plus fréquents chez les sujets pharmacodépendants aux opioïdes lors de la mise en place du traitement par la méthadone

4 : Effets indésirables les plus sévères

5 : Effets indésirables les plus fréquents chez les sujets pharmacodépendants aux opioïdes traités par la méthadone en phase d'entretien

6 : Symptomatique

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

Le principal symptôme nécessitant une intervention médicale en cas de surdosage est la dépression respiratoire consécutive à une dépression du système nerveux central, car elle peut conduire à un arrêt respiratoire et à la mort (voir rubrique 4.4).

Les autres signes d’un surdosage sont notamment des nausées, des vomissements, une hypoglycémie, une sédation, un myosis, une hypotension artérielle, une bradycardie, un œdème pulmonaire, une bradypnée sévère, une somnolence sévère pouvant évoluer en stupeur voire coma.

Ces signes ont été observés lors de cas fatals d’ingestion accidentelle, en particulier chez des enfants (voir rubrique 4.4).

Dans quelques cas, le coma peut être associé à une hypothermie ou à une hypoglycémie.

De rares cas de perte de l’audition, la plupart du temps réversible, ont été rapportés dans un contexte de surdosage à la méthadone.

Comme avec d’autres opioïdes, des cas d’encéphalopathies ont été rapportés.

Traitement

Un surdosage aux opioïdes est traité par l’administration d’un antagoniste des récepteurs opioïdes, tel que la naloxone. La longue durée d'action de la méthadone (jusqu'à 48 heures) peut nécessiter une administration répétée d’antagoniste.

Le traitement symptomatique de la dépression respiratoire et de l'hypotension doit faire appel aux mesures de réanimation habituelles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : MEDICAMENTS UTILISES DANS LA DEPENDANCE AUX OPIACES, code ATC : N07BC02.

La méthadone est un agoniste complet des récepteurs aux opioïdes, comme la morphine, qui agit principalement sur les récepteurs µ. Comme les autres opioïdes, elle possède des propriétés analgésiques et antitussives et entraîne un syndrome de dépendance pharmacologique.. Cependant, ses propriétés euphorisantes sont faibles aux doses thérapeutiques efficaces et au long cours.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Du fait de son caractère liposoluble, la méthadone administrée par voie orale est bien absorbée par le tube digestif, le pic plasmatique est observé 2,5 à 4 heures après l’administration. Elle subit un effet de premier passage hépatique.

Distribution

La méthadone se lie à l'albumine et aux autres protéines plasmatiques et tissulaires, ce qui peut expliquer ses effets cumulatifs et sa lente vitesse d'élimination (son taux de fixation aux protéines plasmatiques est de 60% à 90%). Les concentrations tissulaires en méthadone (poumon, foie, rein) sont supérieures à la concentration plasmatique. Elle diffuse à travers le placenta et est excrétée dans le lait.

Des variations de concentrations plasmatiques inter-individuelles sont observées chez les sujets dépendants aux opioïdes. Pour des patients recevant 100 ou 120 mg/jour de méthadone, la demi-vie plasmatique du produit est très variable allant de 13 à 47 heures (moyenne 25 heures).

Biotransformation

La méthadone est métabolisée principalement au niveau hépatique où elle subit une N-déméthylation et une cyclisation sans conjugaison. Les métabolites sont inactifs.

Des études in vitro et in vivo ont montré que le cytochrome P3A4 a peu d’influence sur la distribution, le métabolisme et la clairance de la méthadone. Par ailleurs, les cytochromes CYP2B6 et CYP2C19 ont des effets stéréosélectifs sur son métabolisme, le CYP2B6 métabolisant préférentiellement la S-méthadone et le CYP2C19 la R-méthadone. Le métabolisme de la méthadone dépend principalement de l’isoenzyme CYP2B6; la pertinence clinique de l’effet des substances inhibant cette isoenzyme est incertaine.

Elimination

La méthadone est excrétée par filtration glomérulaire puis subit une réabsorption rénale. Sa clairance rénale diminue avec l’augmentation du pH urinaire.

L'excrétion urinaire est dose-dépendante et représente la voie principale d'élimination. Après l'administration d'une dose unique de méthadone, 20% sont excrétés dans les urines sous forme inchangée et 13% sous forme métabolisée. 20 à 40% de la dose initiale sont également excrétés dans les fèces sous forme métabolisée via la bile. La méthadone peut être trouvée dans la sueur et la salive.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

La DL50 chez le rat est de 95 mg/kg (voie orale).

La DL50 chez la souris par voie IV est de 20 mg/kg.

Toxicité chronique

Dans une étude de toxicité d’un an chez le chien, la méthadone administrée en gélules, à des doses quotidiennes comprises entre 5 et 20 mg/kg, a entraîné une réduction de la prise de poids, une sédation liée à la dose, une salivation excessive et des vomissements, une hyper irritabilité, une augmentation du rythme cardiaque et du complexe ventriculaire. Ces changements ont disparu dans la période de récupération. À la dose la plus élevée, les changements à l'électrocardiogramme étaient encore perceptibles après 6 semaines de récupération. Aucune modification histopathologique du cœur n’a été observée au moment du sacrifice. Après 6 et 12 mois de traitement, aucune anomalie n’a été observée au niveau du poids des organes, pathologie ou histopathologie quelle que soit la dose.

Carcinogénèse

Une étude de carcinogénèse réalisée chez la souris a montré une augmentation significative des adénomes hypophysaires à 15 mg/kg/jour, mais pas à 60 mg/kg/jour.

Une étude de carcinogénèse réalisée chez le rat n’a pas montré d'augmentation de l'incidence des tumeurs liées au traitement, chez les rats mâles ou femelles.

Mutagénèse

La méthadone a montré une certaine activité génotoxique dans des essais in vitro, mais surtout dans des tests non validés et/ou à un niveau excessif de toxicité. Elle semblait être mutagène dans des essais in vivo chez la souris, mais pas chez le rat. Aucune conclusion finale ne peut être tirée concernant le potentiel génotoxique et l'extrapolation de ces données à l’homme est difficile.

Fertilité

Des études publiées montrent que le traitement par la méthadone de rats mâles peut altérer la fonction de reproduction. La méthadone produit une régression significative des organes sexuels secondaires et des testicules de souris et de rats mâles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Acide sorbique, glycérol, D-xylose, saccharose, concentré pour sirop d’orange amère, eau purifiée.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

7,5 ml en récipient unidose (verre brun), fermé par un bouchon sécurité enfant muni d’un joint d’étanchéité en polyéthylène ; boîtes de 1 ou 70 récipients unidoses.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Le flacon ne doit jamais être ouvert à l’avance. Le sirop doit être entièrement bu, immédiatement après l’ouverture du flacon.

Ne pas conserver de flacon ouvert ou à demi consommé.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ASSISTANCE PUBLIQUE – HOPITAUX DE PARIS

3 AVENUE VICTORIA

75 100 PARIS R.P.

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 338 943 5 1 : 7,5 ml en récipient unidose (verre brun) ; boîte de 1.

· 34009 558 911 5 4 : 7,5 ml en récipient unidose (verre brun) ; boîte de 70

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

Date de première autorisation : Mars 1995.

Date de dernier renouvellement : Mars 2010.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

Octobre 2019.

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM – France.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

1) Stupéfiant

Prescription sur ordonnance sécurisée.

Durée maximale de prescription limitée à 14 jours.

Délivrance fractionnée par périodes de 7 jours maximum. Le prescripteur peut préciser sur l’ordonnance la durée de chaque fraction, ou exclure le fractionnement en portant sur l’ordonnance la mention « délivrance en une seule fois », ou préciser que la dispensation doit se faire quotidiennement.

Dans le cadre d’une prise en charge en ambulatoire, la délivrance est effectuée par une pharmacie de ville ou par un CSAPA. Le nom du pharmacien choisi par le patient doit être mentionné sur l’ordonnance.

Dans le cadre d’une prise en charge en établissement de santé, pour les patients hospitalisés, ou dans le cadre d’une prise en charge en établissement pénitentiaire, le traitement est délivré quotidiennement sous contrôle médical ou infirmier.

2) Médicament soumis à prescription initiale réservée aux médecins exerçant en centres de soins d’accompagnement et de prévention en addictologie (CSAPA) ou aux médecins hospitaliers à l’occasion d’une hospitalisation, d’une consultation ou en milieu pénitentiaire.

Renouvellement non restreint.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.


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