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SKELID 200 mg, comprimé - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 25/03/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

SKELID 200 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Tiludronate disodique ................................................................................................................... 240,00 mg

Quantité correspondant à acide tiludronique ................................................................................... 200,00 mg

Pour un comprimé.

Excipient: lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé.

Comprimé blanc, rond, biconvexe avec «SW» gravé d'un côté et «200» gravé de l'autre côté

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

SKELID est indiqué chez l'adulte dans le traitement de la maladie de Paget.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Voie orale.

Réservé à l'adulte.

Posologie journalière: 400 mg (soit 2 comprimés) en une seule prise pendant une durée de trois mois (soit 12 semaines).

Mode d'administration

La plupart des patients répondent au traitement dans les trois premiers mois, qu'ils aient ou non été précédemment traités par un autre bisphosphonate.

L'amélioration du taux de phosphatases alcalines sériques peut se poursuivre 18 mois après l'arrêt du traitement.

La cure peut être répétée si les marqueurs biochimiques (élévation des phosphatases alcalines sériques avec ou sans augmentation de l'hydroxyprolinurie) ou si les douleurs traduisent une reprise de la maladie.

Une deuxième cure ne sera entreprise qu'après un intervalle libre d'au moins 6 mois.

Les comprimés sont à absorber en une prise avec un verre d'eau à distance (au moins deux heures ) des repas.

Les patients doivent éviter, dans les deux heures précédant ou suivant la prise, d'absorber des aliments en particulier des aliments riches en calcium (comme le lait et les produits laitiers) et des protecteurs gastriques antiacides (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Hypersensibilité à l'acide tiludronique ou à l'un des excipients.

· Antécédents d'allergie aux bisphosphonates.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).

· Maladie de Paget juvénile.

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Précautions d'emploi

Le tiludronate n'est pas métabolisé et est excrété inchangé par le rein. Le tiludronate doit être administré avec précaution en cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 60 et 90 ml/min) et insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min) (surveillance régulière de la fonction rénale).

Les patients doivent bénéficier d'un apport suffisant en calcium et en vitamine D. Les troubles du métabolisme calcique (hypocalcémie, déficit en vitamine D) doivent être contrôlés avant de commencer le traitement.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection localisée (y compris une ostéomyélite), a été rapportée chez des patients cancereux recevant un traitement par des bisphosphonates principalement administrés par voie intraveineuse. Un grand nombre de ces patients recevait aussi une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients traités pour ostéoporose recevant des bisphosphonates par voie orale.

Un examen dentaire avec soins dentaires préventifs appropriés doit être envisagé avant un traitement par bisphosphonates chez les patients ayant des facteurs de risque concomitants (par exemple: cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticoïdes ou mauvaise hygiène buccodentaire).

Pendant le traitement, ces patients doivent éviter, si possible les interventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l'état des patients développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement par bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n'y a pas de donnée disponible suggérant qu'une interruption du traitement par bisphosphonates réduise le risque d'ostéonécrose de la mâchoire. Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la conduite à tenir pour chaque patient basée sur l'évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n'importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu'au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l'aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire.

Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L'arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l'évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Le tiludronate doit être absorbé à distance (plus de deux heures):

· des sels de calcium, topiques gastro-intestinaux, antiacides, administrés par voie orale (diminution de l'absorption digestive des bisphosphonates),

· de l'indométacine (augmentation de la biodisponibilité de l'acide tiludronique).

Les paramètres pharmacocinétiques du tiludronate ne sont pas significativement modifiés par la prise concomitante d'aspirine ou de diclofénac.

Les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ne sont pas significativement modifiés par la prise concomitante de tiludronate.

L'association du tiludronate avec des produits susceptibles d'entraîner des troubles de la minéralisation doit être évitée.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

L'administration est contre-indiquée chez la femme enceinte (absence de données).

Bien que le tiludronate n'ait pas montré d'effet néfaste au cours des études de reproduction, un retard de maturation du squelette et d'ossification chez le fœtus a été rapporté au cours d'expérimentations animales avec d'autres bisphosphonates.

Le passage transplacentaire du tiludronate chez la femme n'est pas documenté.

Allaitement

L'administration est contre-indiquée en cas d'allaitement (absence de données).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Aucune précaution particulière n'est à prendre en cas de conduite de véhicule ou d'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les évènements indésirables sont classés selon les catégories suivantes:

Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections gastro-intestinales

· Fréquent: douleurs abdominales, nausées, diarrhées. Ces effets sont d'intensité légère à modérée et leur incidence est liée à la dose.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Peu fréquent: rash.

Affections du système nerveux

· Rare: sensations vertigineuses, céphalées.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

· Rare: asthénie.

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

· Très rare: ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirables de la classe des bisphosphonates).

· Fréquence indéterminée: douleurs osseuses.

Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence rare): fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effet de classe des bisphosphonates).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

En cas de surdosage massif, certains patients pourraient présenter une hypocalcémie et une insuffisance rénale. Du charbon activé devra être administré.

Un traitement symptomatique de l'hypocalcémie (sels de calcium par voie intraveineuse, gluconate de calcium par exemple) et/ou de l'insuffisance rénale devrait être mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: bisphosphonates, Code ATC: M05BA05.

Utilisé dans le traitement des maladies osseuses

Le tiludronate comme les autres bisphosphonates inhibe l'activité de résorption osseuse des ostéoclastes.

Le tiludronate ralentit le remodelage osseux des lésions pagétiques, ainsi qu'en témoigne la diminution des phosphatases alcalines sériques. Dans la maladie de Paget, des études préliminaires sur un faible échantillonnage de biopsies ont montré que le tiludronate réduit le remodelage excessif dû à la maladie.

Des données sur les troubles éventuels de la minéralisation à long terme ne sont pas disponibles sur le plan clinique. Cependant, le traitement journalier à long terme (6 mois à 1 an) à fortes doses chez le rat et le babouin n'a pas induit l'ostéomalacie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La biodisponibilité absolue du tiludronate est faible, en moyenne de 6 % et variable (2 à 11 %).

Après administrations répétées à la posologie de 400 mg par jour, les pics des concentrations plasmatiques sont très variables (le plus souvent compris entre 1 et 5 mg/l et surviennent 1 à 2 heures après la prise). La biodisponibilité est diminuée lors de l'administration pendant ou après un repas et chute très fortement en présence de calcium.

La fixation aux protéines plasmatiques est de 91 % et est constante dans la gamme des concentrations thérapeutiques. L'albumine est la protéine responsable de cette fixation. Moins de 5 % sont fixés aux hématies.

Environ la moitié de la dose absorbée est fixée sur l'os.

Le tiludronate est excrété sous forme inchangée par le rein. Après administration orale d'une dose unique, les quantités excrétées inchangées de tiludronate retrouvé au bout de 48 heures sont 3,5 ± 1,9 %.

Après arrêt du traitement, la décroissance plasmatique du tiludronate est décrite par deux phases dont la seconde beaucoup plus lente est difficile à déterminer avec précision en raison des très faibles concentrations plasmatiques (demi-vie supérieure à une centaine d'heures). Cette dernière phase est due au remodelage osseux et au relargage très lent du tiludronate à partir des os.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Toxicité par administration unique

Après administration orale, on observe une toxicité aiguë modérée chez le rat (DL50 environ de 550 mg/kg) et faible chez la souris (DL50 ≥ 1000 mg/kg). Les principaux organes cibles sont le rein, l'estomac et les poumons.

Toxicité par administration réitérée

Après administration orale réitérée jusqu'à 1 an, des gastrites et des tubulopathies proximales rénales ont été observées principalement chez le rat et le babouin pour des doses ≥ 50 mg/kg/j. Ces doses sont substantiellement supérieures aux doses pharmacologiquement actives de 5 - 10 mg/kg/j qui permettent l'inhibition de la résorption osseuse et l'augmentation de la densité osseuse de l'os trabéculaire.

Génotoxicité et cancérogenèse

Aucune toxicité n'a été démontrée lors d'études in vitro et in vivo de mutation génique, d'aberration chromosomique, de processus de réparation de l'ADN.

Aucune carcinogénicité n'a été détectée chez la souris traitée à des doses jusqu'à 50 mg/kg/j pendant 80 semaines, ni chez le rat traité jusqu'à 25 mg/kg/j pendant 2 ans.

Toxicité sur les fonctions de reproduction

Des doses administrées par voie orale jusqu'à 375 mg/kg/j, n'ont pas montré d'effet tératogène ni d'embryotoxicité directe chez le rat, la souris et le lapin. Jusqu'à 75 mg/kg/j, il n'a pas été observé d'effet sur la fertilité ou le développement péri et post natal chez le rat.

Cependant, du fait du retard de maturation du squelette et d'ossification chez le fœtus rapporté au cours d'expérimentations animales avec d'autres bisphosphonates et compte tenu de l'absence de données sur le passage transplacentaire chez la femme, le tiludronate est contre-indiqué pendant la grossesse.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Laurilsulfate de sodium, hypromellose, crospovidone, stéarate de magnésium, lactose monohydraté.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium - PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

H.A.C. PHARMA

8 AVENUE DE LA COTE DE NACRE

PERICENTRE 4

14000 CAEN

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 338 553-2 ou 34009 338 553 2 1: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium -PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.


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